KR102034305B1

KR102034305B1 - 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR102034305B1
Application number: KR1020180156158A
Authority: KR
Inventors: 맹철영; 장용구; 차수봉; 신혜원; 정찬미; 이은정
Original assignee: 에스케이바이오팜 주식회사
Priority date: 2011-01-28
Filing date: 2018-12-06
Publication date: 2019-10-18
Also published as: US20210085658A1; BR112013018781B1; CN103339131B; US9271976B2; MX351180B; US20150111901A1; AU2012209596B2; KR20120087853A; RU2585287C2; PL2668185T3; KR101928505B1; CN103339131A; US20130296340A1; MX2013008269A; EP2668185A4; US20200000782A1; ES2613728T3; US8952165B2; JP2014503600A; US20180263965A1

Abstract

피리돈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다. 일 구체예에 따른 약학적 조성물에 의하면, 인지 장애와 관련된 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising pyridone derivatives}

알파 7-니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 작용제 또는 부분 작용제로서 아자바이시클로 알칸-치환된 피리돈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.

니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)는 리간드-게이트 이온 채널 패밀리(ligand-gated ion channel family)에 속한다. 이는 중추신경계(CNS) 및 말초신경계(PNS)에서 광범위하게 발현되며, 다양한 생리학적 기능을 담당한다. 즉, 이들 수용체는 아세틸콜린, 노르에피네프린, 도파민, 세로토닌 및 가바(GABA) 등을 포함하는 광범위한 신경전달물질의 방출을 조절함으로써 CNS의 생리적 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 결과적으로 nAChR은 신경전달물질의 조절 및 이를 통한 세포 신호 전달계의 조절을 통해 인식기능, 학습 및 기억, 신경퇴행, 통증 및 염증, 신경정신질환 및 기분장애(mood disorder), 강박 및 중독성 행동(addictive behavior) 등과 관련된 질환의 치료, 염증의 제어 및 염증성 질환의 치료, 통증 완화를 제공하기 위해 이용될 수 있다.

CNS 및 PNS에는 다양한 nAChR의 아형이 존재한다. 전형적으로 nAChR은 중심 이온 전도 포어(central ion conducting pore)를 중심으로 5개의 단량체가 모여 다양한 양이온에 선택적 투과성을 보이는 이온 채널이다. 인간에서는 적어도 12개의 단량체, α2~α10 및 β2~β4가 발현하고 있는 것으로 확인되었으며, 이들 단량체는 각각의 조합에 의해 매우 다양한 동형(homermeric) 및 이형(heteromeric) 복합체를 형성한다. CNS에서는 니코틴과 높은 결합 친화도를 나타내는 이형 α4β2 nAChR 및 니코틴에 낮은 친화도를 보유한 동형 α7 nAChR이 주로 발현하는 것으로 알려져 있다 [Gotti C, Zoli M, Clementi F (2006) Trends in Pharmacol. Sci. 27:482-491].

니코틴성 α7 수용체는 뇌의 인지 및 감각 기능에 중요한 역할을 하는 피질(cortex) 및 해마(hippocampus)에서 발현하며, 시냅스 전 및 시냅스 후 말단에 모두 위치하고 있어 시냅스 전달의 조절 작용에 중요한 역할을 할 것으로 제안되어 왔다 [Burghaus L, Schutz U, Krempel U, de Vos RAI, Jansen Steur ENH, Wevers A, Lindstrom J, Schroder H (2000) Mol. Brain Res. 76:385-388; Banerjee C, Nyengaard RJ, Wevers A, de Vos RAI, Jansen Steur ENH, Lindstrom J, Pilz K, Nowacki S, Bloch W, Schroder H (2000) Neurobiol. Disease, 7:666-672]. 또한 α7 수용체는 특징적으로 칼슘 이온에 높은 투과성을 보유하고 있으며, 이러한 특성은 α7 수용체가 다양한 칼슘 의존적 신호 전달계의 조절에 중요한 역할을 할 것으로 제안되고 있다 [Oshikawa J, Toya Y, Fujita T, Egawa M, Kawabe J, Umemura S, Ishikawa Y (2003) Am. J. Physiol. Cell Physiol. 285:567-574; Marrero MB, Bencherif M (2009) Brain Res. 1256:1-7; Ospina JA, Broide RS, Acevedo D, Robertson RT, Leslie FM (1998) J. Neurochem. 70:1061-1068].

니코틴 아세틸콜린 수용체는 인지력, 주의력 등을 포함하는 다양한 대뇌 기능의 조절에 관여할 수 있기 때문에, 직간접적으로 니코틴 아세틸콜린 수용체를 활성화시키는 물질은 궁극적으로 알츠하이머형 치매, 정신분열증과 관련된 인지장애, 주의력결핍과잉행동장애(ADHD, attention deficit hyperactivity disorder)와 같은 주의력결핍 등의 인지장애를 완화하는 이로운 효과를 제공할 수 있을 것으로 예상되고 있다 [Levin ED, McClernon FJ, Rezvani AH (2006) Psychopharmacology 184:523-539].

알파 7-니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 작용제 또는 부분 작용제로서 아자비시클로알칸-치환된 피리돈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 것이다.

일 양상은 하기 화학식 I로 표시되는 것으로서:

화학식 I

상기 화학식에서 A는 할로, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C12 아르알킬, C1-C6 알콕시 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환가능한 C1-C10 헤테로아릴이고, B는 O 또는 NH인 것인 피리돈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.

일 구체예에 따르면, 상기 B는 NH일 수 있다.

본 명세서에서, 헤테로아릴기는 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리로 이루어진 시스템을 의미하며, 축합된 고리(비시클릭 헤테로아릴)를 포함하는 것으로 해석된다. 일 구체예에 따르면, 상기 C1-C10 헤테로아릴은 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 피리딜, 이소옥사졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아디아졸, 티아디아졸릴, 피라졸릴 및 피라지닐로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

일 구체예에 따르면, 상기 아르알킬 및 아릴은 다른 할로, 알킬로 치환될 수 있다.

일 구체예에 따른 화학식 I의 피리돈 유도체 화합물의 제조는 당업계에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들, 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서 상기 피리돈 유도체 화합물의 제조 방법과 관련된 하기의 설명은 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.

스킴 1

상기 그림에서 R은 헤테로 아릴기일 수 있다. 일반적인 합성 방법은 출발물질인 쿠마릴릭산 (1)로부터 중간체(2)을 만든 후 얻어진 화합물을 아미노 헤테로 아릴 화합물(R-NH₂)과 DMF 150 ^oC조건에서 반응을 하여 6-피리돈 화합물 (3)를 얻고, 이 화합물로부터 가수분해를 진행하여 6-피리돈-3-카르복실 산 (4)을 얻은후 퀴누클리딘을 도입하여 최종 화합물인 (5) 를 얻을 수 있다.

스킴 2

R은 헤테로 아릴기일 수 있다. 6-피리돈-3-카르복실 산(4)으로부터 6-옥소-3-카르보닐클로라이드(6)를 얻은후 퀴누클리딘올을 도입하여 최종 화합물 (7) 를 얻을 수 있다.

또한, 상기 피리딘 유도체는 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 즉, 산 또는 염기의 부가염, 및 그의 입체화학적 이성체 형태가 모두 포함되며, 상기 염에는 투여 대상인 객체에서 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하고 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 어느 것이든 포함되는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 그러한 염에는 무기염과 유기염이 포함되며, 예를 들어, 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 에실산, 락산, 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트산, 캄실리산, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 에디실린산, 에실린산, 퓨말산, 글루셉트산, 파모익산, 글루코닉산, 글리콜릴라르사닐산, 메틸니트릭산, 폴리갈라트록닉산, 헥실리소르시논산, 말론산, 히드라밤산, 히드로클로린산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 에스톨린산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄설포닉산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산, 테오클릭산일 수 있다. 또한, 상기 염기성 염의 형태로는 예를 들어, 암모늄 염, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘 염과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염과 같은 유기 염기를 갖는 염 및 예를 들어, 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 또한, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다. 용어, "부가염(additional salt)"은 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매 화합물을 포함한다. 그러한 용매 화합물은 예를 들어, 수화물, 알콜화물이다.

또한, 일 구체예에 따른 상기 피리돈 유도체 화합물의 입체화학적 이성질체 형태는 화학식 I의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 정의한다. 달리 언급하거나 지적하지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 지칭하며, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있으며 2가 시클릭(부분적으로) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스-또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 상기 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

일 구체예에 따르면, 상기 피리돈 유도체 화합물은 N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-6-옥소-1-(2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드, N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-6-옥소-1-(2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-피리디닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(3-피리디닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-클로로-2-피리디닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(5-페닐-2-피리딘-1-일)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-이소옥사졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(3-페닐-5-이소옥사졸릴)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-메틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-메틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-메틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-에틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-에틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-에틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(5-프로필-2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(5-프로판-2-일-2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-6-옥소-1-(5-프로판-2-일-2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드, N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-6-옥소-1-(5-프로판-2-일-2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-터트-부틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)]-1-(5-터트-부틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)]-1-(5-터트-부틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-시클로펜틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-시클로헥실-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-페닐-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-클로로-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-클로로-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-클로로-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[5-(페닐메틸)-2-티아졸릴]-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-2-티아졸릴]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5,6-디메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(1,3-벤조티아졸-6-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-메틸-2-페닐-3-피라졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(1-이소퀴놀리닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-이소퀴놀리닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(5-퀴놀리닐)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-피리딘카르복사미드, N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-피라지닐)-3-피리딘카르복사미드, (1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복실레이트 및 (1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(5-프로판-2-일-1,3-티아졸-2-일)-3-피리딘카르복실레이트로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.

일 구체예에 따르면, 상기 화합물은 α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체에 대한 작용제 또는 부분 작용제일 수 있다.

용어 "작용제"는 본 명세서에서 가장 광범위한 의미로 사용되며, 표적물 (예를 들어, α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체)의 생물학적 활성 중 하나 이상을 부분적으로나 완전히 활성화시키는 모든 분자를 포함하는 개념으로 해석된다. 예를 들어, "작용제" 화합물은 화합물이 결합할 수 있는 단백질(예를 들어, α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체)의 생물학적 활성을 증가시키거나 유도시키는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 상기 피리딘 유도체 화합물은 α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체의 세포외 부위에 특이적으로 결합하여 세포 내 신호 전달을 유도함으로써 인지 장애의 예방 또는 치료, 신경 회복의 효능을 발휘할 수 있다.

니코틴성 α7 수용체는 학습, 기억 및 주의력을 포함한 인지 기능의 향상에 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, α7 수용체는 경증 인지 장애(mild cognition impairment), 알츠하이머병, 연령 관련 및 기타 인지기능 장애, 신경 정신 질환으로 인한 인지 기능 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 감염원 및 대사 장애에 의한 치매, 루이체 관련 치매, 간질을 포함한 경련 및 다발성 대뇌 경색증(multiple cerebral infarcts), 기분 장애(mood disorder), 강박 및 중독성 행동, 염증성 질환 및 이로 인한 통증의 제어 등의 질환 및 상태와 연관되어 있다. α7 수용체의 활성은 α7 수용체 리간드의 투여에 의해 변경 또는 조절할 수 있으며, 상기 리간드는 길항제, 작용제, 부분적 작용제, 역작용제 등을 포함할 수 있다. 따라서, α7 수용체 리간드는 상기한 각종 인지 기능 장애 및 기타 상태 및 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있으며, 여러 문헌에서 니코틴성 α7 수용체의 작용제 및 부분적 작용제가 설치류, 비-인간 영장류 및 인간의 인지 기능 및 주의를 증가시킬 수 있다고 보고되어 있다 [Gotti C and Clementi F (2004) Prog. Neurobiol. 74:363-396;Jones HE, Garrett BE, Griffiths, RR (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 288:188-197; Castner SA, Smagin GN, Piser TM, Wang Y, Smith JS, Christian EP, Mrzljak L, Williams GV (2011) Biol. Psychiatry 69:12-18; Wallace TL, Callahan PM, Tehim A, Bertrand D, Tombaugh G, Wang S, Xie W, Rowe WB, Ong V, Graham E, Terry AV Jr, Rodefer JS, Herbert B, Murray M, Porter R, Santarelli L, Lowe DA.(2011) J. Pharmacol. Exp. Ther. 336:242-253; Bitner RS, Bunnelle WH, Decker MW, Drescher KU, Kohlhaas KL, Markosyan S, Marsh KC, Nikkel AL, Browman K, Radek R, Anderson DJ, Buccafusco J, Gopalakrishnan M..(2010) J. Pharmacol. Exp. Ther. 334:875-886; Woodruff-Pak, DS, Santos IS (2000) Behav. Brain Res. 113:11-19; Spinelli S, Ballard T, Feldon J, Higgins GA, Pryce CR (2006) Neuropharmacology 51:238-250].

다른 양상은 치료학적 유효량의 상기 피리돈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 수화물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 인지 장애 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.

일 구체예에 따르면, 상기 인지 장애 질환은 초로성 치매, 초기 발병 알츠하이머병, 노인성 치매, 알츠하이머 유형의 치매, 루이소체 치매, 미세 경색 치매(micro-infarct dementia), AIDS-관련 치매, HIV-치매, 루이체 관련된 치매(dementia associated with Lewy bodies), 다운 증후군 관련된 치매, 피크병(Pick' disease), 경도 인지 장애, 나이-관련 기억 손상, 조기 기억 상실 장애, 나이-관련 인지 장애, 약물-관련 인지 장애, 면역 결핍 증후군과 관련된 인지 장애, 혈관질환과 관련된 인지 장애, 정신 분열증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 학습 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으며, 신경 보호는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 또는 헌팅톤병의 예방 또는 치료일 수 있다.

용어 "인지 장애(cognitive disorder)"는 동물의 인지 기능 또는 인지적 영역, 예를 들어, 작업 기억, 주의 및 각성, 언어 학습 및 기억, 시각적 학습 및 기억, 추론 및 문제 해결, 예를 들어 실행 기능, 과제 처리 속도 및/또는 사회적 인지에서의 위축을 나타내는 장애를 의미한다. 특히, 인지 장애는 주의력 결핍, 조직화되지 않은 사고, 느린 사고, 이해의 어려움, 낮은 집중도, 문제 해결의 기능 상실, 엉성한 기억, 생각 표현의 어려움 및/또는 사고, 감각 및 행동 통합의 어려움, 또는 부적합한 사고 소거의 어려움을 나타낼 수 있는 것으로 알려져 있으며, 용어 “인지 결핍”과 호환되어 사용될 수 있다.

용어 "치료(treatment)"는 인지 장애에 의해 발생하는 질병, 장애 또는 상태를 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질병, 장애, 또는 상태에 걸리기 쉬운 경향이 있는 동물에서 질병, 장애 또는 상태가 발생되는 것의 예방, 상기 질병, 장애 또는 상태의 억제, 즉 발전의 억제 및 상기 질병, 장애 또는 상태의 경감, 즉 질병, 장애 또는 상태의 퇴행 야기를 포함하는 것으로 해석된다. 따라서, 용어 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기한 치료를 요하는 병의 증상을 경감 또는 줄이거나 예방을 요하는 병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 줄이거나 지연시키는데 유효한 활성 성분의 양을 의미하며, 상기 유효량은 치료를 요하는 병에 대한 공지된 생체내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 해당 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.

일 구체예에 따른 약학적 조성물은 경구, 직장, 코, 폐, 국소, 경피, 저장기(intracisternal), 복강내, 질 및 비경구(피하, 근육 내, 관부내(intrathecal), 정맥내 및 피부내를 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로로 투여되기 위해 구체적으로 제형화될 수 있으며, 바람직하게는 경구 경로로 투여될 수 있다. 상기 경구용 제제를 제조하는 경우에는 통상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 현탁액, 시럽제, 엘릭시르 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 담체로 사용할 수 있고, 산제, 환제, 캅셀제 및 정제와 같은 고체 제제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 바람직한 경로는 치료되는 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료되는 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 의존할 것이며, 투여의 용이성 및 용량의 균일성 측면에서 바람직하게는 단일 투여형(unit dosage form)으로 제조될 수 있다.

상기 발명에 따라 제조되는 약학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예를 들어 정제(tablet), 캡슐, 파우더, 과립, 펠렛, 구내정, 당의정, 환약 또는 정제(lozenge), 수성 또는 비-수성 액체 내에 있는 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 경구 또는 주사액의 형태인 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여용 다른 약학적 조성물은 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용하기 전의 멸균 주사용액 또는 분산액 내에 구성되는 멸균 파우더를 포함할 수 있다. 데폿(depot) 주사 제형물은 또한 본 발명의 영역 내에 포함될 수 있다. 다른 적합한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부패치 등을 포함할 수 있다. 상기 조성물을 제조하기 위해서는 당해 기술분야에 공지된 방법이 이용될 수 있고, 당해 기술 분야에서 일반적으로 이용되는 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체 희석제, 부형제 또는 다른 첨가제가 이용될 수 있다.

일 구체예 따른 약학적 조성물을 임상적인 목적으로 투여 시, 통상 약 0.001~100 mg/kg의 양으로 함유하는 단위 투여량 또는 분리 용량의 형태로 투여된다. 총 일일 투여량은 보통 본 발명의 활성 화합물들의 체중 1kg 당 약 0.001 내지 100 mg, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg이며 다만 환자의 상황을 종합적으로 검토하여, 또한 투여되는 약의 활성을 고려하여 상기 범위에 해당하지 않는 특정한 양을 투여할 수도 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 약학적 조성물의 1일 투여량은 1일 1 내지 3회로 투여될 수 있다. 경우에 따라서는, 화학식 I의 피리돈 유도체는 그것의 프로드럭(prodrug) 등의 형태로 유효한 제약 조성물을 제형화하는데 사용될 수도 있다.

또한, 일 구체예 따른 약학적 조성물에는 활성 성분의 작용을 저해하지 않거나 활성 성분의 작용을 보조하는 기타 성분들이 더 포함될 수 있으며, 기타 당 업계에 공지된 다양한 형태로 제형화될 수 있다.

다른 양상은 상기 약학적 조성물을 대상에 접촉시키는 단계를 포함하는 인지 장애 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 접촉은 인 비트로 또는 인 비보로 수행될 수 있으며, 인 비보로 접촉하는 경우, 상기 약학적 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 대상은 세포, 조직, 기관 또는 개체일 수 있다. 또한, 상기 투여는 상기 약학적 조성물을 적절한 완충액에 용해하여 세포, 조직 또는 기관에 직접 접촉시키거나, 개체에 비경구 투여를 할 수 있다. 상기 치료 방법에 사용되는 약학적 조성물 및 투여 방법은 상기에서 설명하였으므로, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다. 한편, 상기 약학적 조성물을 투여할 수 있는 개체는 모든 동물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 인간 또는 개, 고양이, 마우스와 같은 인간을 제외한 동물일 수 있다.

일 구체예에 따른 약학적 조성물에 의하면, 인지 장애와 관련된 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.

이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(2- 티아졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

실시예 1-1: 디메틸 4-( 메톡시메틸렌 )-2- 펜텐디오에이트의 합성

아세틸클로라이드(52 ml, 0.73 mmol)를 메탄올(500 ml), 쿠마릭산(50 g, 0.36 mol) 혼합액에 교반하면서 0℃에서 10분 동안 천천히 적가하였다. 이후, 반응 용액을 10시간 동안 환류 교반하였다. 액체 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 다음, 메탄올을 감압 증류하여 화합물을 얻었다. 이 화합물을 물과 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기용매 층을 감압하여 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트= 1:5)를 통해 정제하여 목표 화합물을 수득하였다 (수득량: 38 g, 수득율: 53 %).

(Major/minor 비율 = 5.8:1)

¹H-NMR(CDCl₃,200MHz,major)δ7.64(s,1H),7.58(d,1H),6.62(d,1H),4.02(s,3H),3.73(m,6H)

¹H-NMR(CDCl₃,200MHz,minor)δ8.87(s,1H),8.31(d,1H),6.34(d,1H),3.89(s,3H),3.73(m,6H)

실시예 1-2: 메틸 6-옥소-1-(2- 티아졸릴 )-1,6- 디히드로 -3- 피리딘카르복실레이트의 합성

실시예 1-1에서 얻은 디메틸 4-(메톡시메틸렌)-2-펜텐디오에이트(2 g, 9.9 mmol)를 DMF(10 ml)에 녹인 후, 2-아미노티아졸(1 g, 9.9 mmol)을 첨가하였다. 이후 상기 반응 용액을 150℃에서 6시간 동안 환류 교반하였다. 액체 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후, 에틸 아세테이트로 상기 반응 용액을 희석시키고, 염수로 세척하였다. 이후, 상기 용액을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 이를 감압한 다음, 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=1:3)를 통해 정제하여 목표 화합물을 수득하였다(수득량: 1 g, 수득율: 43 %).

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.65(s,1H),7.99(d,1H),7.75(s,1H),7.34(s,1H),6.79(d,1H),3.95(s,3H)

실시예 1- 3: 6 -옥소-1-(2- 티아졸릴 )-1,6- 디히드로 -3- 피리딘카르복실산의 합성

메틸 6-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실레이트(680 mg, 2.88 mmol)를 메탄올(12 ml), 물(4 ml)에 녹인 후 수산화리튬(207 mg, 8.64 mmol)를 첨가하였다. 이후, 상기 반응 용액을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 액체 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후, 메탄올을 감압 증류하고, 상기 반응 용액에 HCl을 첨가하여 pH 2의 산성으로 적정하였다. 상기 얻어진 고체 화합물을 여과하여 목표 화합물을 수득하였다(수득량: 466 mg, 수득율: 73 %).

¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ13.29(s,br,1H),9.40(s,1H),7.92(d,1H),7.81(s,1H),7.69(s,1H),6.76(d,2H)

실시예 1-4: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-(2- 티아졸릴 )-3-피리딘카르복사미드의 합성

N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드의 합성은 아래의 방법 중 선택하여 합성할 수 있다.

방법 1: 6-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산(720 mg, 3.15 mmol)을 테트라히드로퓨란(20 ml)과 DMF(2 ml)에 녹인 후, 퀴누클린딘 디히드로클로라이드(450 mg, 3.78 mmol)와 디에틸이소프로필아미드(1.28 g, 9.43 mmol)를 첨가하였다. 이후, 상기 반응 용액을 상온에서 30분 동안 교반한 후, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 1.4 g, 3.78 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 24시간 동안 상온에서 교반하였다. 액체 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후, 테트라히드로퓨란을 감압 증류한 반응 혼합물을 클로로포름과 NaOH 수용액(pH 12)으로 3회 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수=10:1:0.1)를 통해 정제하여 목표 화합물을 수득하였다(수득량: 676 mg, 수득율: 67 %).

방법 2: 6-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산(200 mg, 0.90 mmol)을 디클로메탄 (10 ml)에 녹인 후, 옥살릴클로라이드(363 mg, 2.86 mmol)를 첨가하고, DMF를 촉매량만큼 첨가하였다. 2시간 동안 상온에서 교반한 후 반응 용액을 감압 증류하였다. 퀴누클린딘 디히드로클로라이드(220 mg, 1.36 mmol)를 아세트니트릴(10 ml)에 첨가한 후, 디에틸이소프로필아미드(445 mg, 3.45 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 감압 증류한 반응 혼합물을 아세트니트릴에 첨가한 후 퀴누클린딘 디히드로클로라이드 반응 용액을 천천히 첨가하였다. 24 시간 상온에서 교반한 후에 감압 증류하였다. 이 화합물을 클로로포름과 NaOH 수용액(pH=12)으로 3회 추출하고 컬럼크로마토 그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수=10:1:0.1)를 통해 정제하여 목표 화합물을 수득하였다(수득량: 95 mg, 수득율: 32 %).

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.26(s,1H),7.86(d,1H),7.55(d,1H),7.24(d,1H),7.19(br,1H),6.65(d,1H),4.13(m,1H),3.39(m,1H),3.01(m,1H),2.80(m,4H),2.05(m,1H),1.86(m,1H),1.71(m,2H),1.50(m,1H)

실시예 2: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일]-6-옥소-1-(2- 티아졸릴 )-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노티아졸을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산을 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3R-퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

실시예 3: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일]-6-옥소-1-(2- 티아졸릴 )-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노티아졸을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산을 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3S-퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

실시예 4: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-(2- 피리디닐 )-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노피리딘을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ8.61(s,1H),8.51(s,1H),7.89(m,2H),7.78(d,1H),7.40(m,1H),6.67(d,1H),6.18(br,d,1H),4.12(m,1H),3.44(m,1H),2,86(m,4H),2.60(m,1H),2.04(m,1H),1.72(m,3H),1.54(m,1H)

실시예 5: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-(3- 피리디닐 )-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 3-아미노피리딘을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ8.75(s,1H),8.69(m,1H),8.11(m,1H),7.85(m,1H),7.52(m,1H),7.49(m,1H),6.72(m,1H),6.03(br,1H),4.14(m,1H),3.49(m,1H),2.89(m,4H),2.61(m,1H),2.05(m,1H),1.75(m,3H),1.58(m,1H)

실시예 6: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(5- 클로로 -2- 피리디닐 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-클로로피리딘을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ8.47(s,1H),8.08(m,1H),7.81(d,1H),7.74(d,1H),7.52(d,1H),6.70(d,1H),6.05(br,1H),4.13(m,1H),3.48(m,1H),2.84(m,4H),2.57(m,1H),2.03(m,1H),1.73(m,3H),1.57(m,1H)

실시예 7: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-(5-페닐-2-피리딘-1-일)-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-페닐피리딘을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ8.80(s,1H),8.59(m,1H),8.01(m,2H),7.84(m,1H),7.57(m,2H),7.47(m,3H),6.68(d,1H),6.43(br,1H),4.19(m,1H),3.42(m,1H),3.08(m,1H),2.84(m,4H),2.10(m,1H),1.77(m,3H),1.58(m,1H)

실시예 8: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(3- 이소옥사졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 3-아미노-이소옥사졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ8.58(s,1H),8.48(s,1H),7.90(m,1H),7.17(s,1H),6.95(br,1H),6.63(d,1H),4.25(m,1H),3.48(m,1H),3.25(m,1H),2.91(m,4H),2.14(m,1H),1.78(m,3H),1.58(m,1H)

실시예 9: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-(3-페닐-5- 이소옥사졸릴 )-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 5-아미노-3-페닐이소옥사졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ8.66(s,1H),8.33(m,1H),8.02(d,1H),7.95(m,2H),7.57(m,3H),7.50(s,1H),6.70(d,1H),3.96(m,1H),3.19(m,1H),2,89(m,1H),2.70(m,4H),1.81(m,2H),1.61(m,2H),1.34(m,1H)

실시예 10: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(5- 메틸 -2- 티아졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.23(s,1H),7.85(d,1H),7.33(s,1H),6.73(d,1H),6.56(br,1H),4.14(m,1H),3.42(m,1H),2.82(m,4H),2.65(m,1H),2.48(s,3H),2.04(m,1H),1.74(m,3H),1.56(m,1H)

실시예 11: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일]-1-(5- 메틸 -2- 티아졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(5-메틸-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산을 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(5-메틸-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3R-퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

실시예 12: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일]-1-(5- 메틸 -2- 티아졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(5-메틸-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산을 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(5-메틸-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3S-퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

실시예 13: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(5-에틸-2- 티아졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-에틸티아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.30(s,1H),7.96(d,1H),7.30(s,1H),7.18(br,d, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.88 (m, 5H), 2.16 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)

실시예 14: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일]-1-(5-에틸-2- 티아졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-에틸티아졸을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(5-에틸-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산을 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(5-에틸-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3R-퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

실시예 15: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일]-1-(5-에틸-2- 티아졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-에틸티아졸을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(5-에틸-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산을 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(5-에틸-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3S-퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

실시예 16: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-(5-프로필-2- 티아졸릴 )-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-프로필티아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.27(s,1H),7.90(d,1H),7.31(s,1H),6.84(br,1H),6.72(d,1H),4.18(m,1H),3.43(m,1H),3.09(m,1H),2.88(m,4H),2.80(t,2H),2.11(m,1H),1.86(m,1H),1.73(m,4H),1.56(m,1H),1.00(t,3H)

실시예 17: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-(5-프로판-2-일-2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-이소프로필티아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.28(s,1H),7.96(d,1H),7.29(br,d,1H),6.71(d,1H),4.23(m,1H),3.42(m,1H),3.22(m,2H),2.93(m,4H),2.16(m,1H),1.94(m,1H),1.80(m,2H),1.53(m,1H),1.35(d,6H)

실시예 18: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일]-6-옥소-1-(5-프로판-2-일-2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-이소프로필티아졸을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(5-프로판-2-일-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산을 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(5-프로판-2-일-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3R-퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

실시예 19: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일]-6-옥소-1-(5-프로판-2-일-2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-이소프로필티아졸을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(5-프로판-2-일-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산을 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(5-프로판-2-일-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3S-퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

실시예 20: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(5- 터트 -부틸-2- 티아졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-터트-부틸티아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.25(s,1H),7.86(d,1H),7.27(s,1H),6.87(br,1H),6.70(d,1H),4.19(m,1H),3.45(m,1H),3.08(m,1H),2.89(m,4H),2.11(m,1H),1.90(m,1H),1.76(m,2H),1.57(m,1H),1.42(s,9H)

실시예 21: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)]-1-(5- 터트 -부틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-터트-부틸티아졸을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(5-터트-부틸-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산을 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(5-터트-부틸-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3R-퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

실시예 22: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)]-1-(5- 터트 -부틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-터트-부틸티아졸을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(5-터트-부틸-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산을 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(5-터트-부틸-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3S-퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

실시예 23: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(5- 시클로펜틸 -2- 티아졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-시클로펜틸티아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.17(s,1H),7.80(d,1H),7.21(s,1H),6.95(br,1H),6.64(d,1H),4.10(m,1H),3.37(m,1H),3.19(m,1H),2.99(m,1H),2.81(m,4H),2.12(m,2H),2.04(m,1H),1.78(m,3H),1.66(m,6H),1.50(m,1H)

실시예 24: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(5- 시클로헥실 -2- 티아졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-시클로헥실티아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.33(s,1H),8.01(d,1H),7.52(br,1H),7.26(s,1H),6.68(d,1H),4.32(m,1H),3.47(m,1H),3.39(m,1H),3.32(m,1H), 3.05 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.04 (m, 3H), 1.87 (m, 4H), 1.74 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.49 (m, 4H), 1.23 (m, 1H)

실시예 25: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(5-페닐-2- 티아졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-페닐티아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.53(s,1H),7.93(d,2H),7.85(d,1H),7.45(m,4H),6.79(d,1H),6.63(br,1H),4.21(m,1H),3.46(m,1H),3.06(m,1H),2.92(m,4H),2.06(m,1H),1.84(m,3H),1.68(m,1H)

실시예 26: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(5- 클로로 -2- 티아졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.13(s,1H),7.85(d,1H),7.44(s,1H),6.92(br,1H),6.69(d,1H),4.13(m,1H),3.41(m,1H),3.00(m,1H),2.28(m,4H),2.06(m,1H),1.84(m,1H),1.71(m,2H),1.52(m,1H)

실시예 27: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일]-1-(5- 클로로 -2- 티아졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(5-클로로-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산을 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(5-클로로-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3R-퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

실시예 28: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일]-1-(5- 클로로 -2- 티아졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-클로로티아졸을 사용하여 실시예 1-2 및 실시예 1-3과 동일한 방법에 의해 6-옥소-1-(5-클로로-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산을 합성하였다. 얻어진 6-옥소-1-(5-클로로-2-티아졸릴)-1,6-디히드로-3-피리딘카르복실산과 3S-퀴누클린딘 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-4의 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

실시예 29: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-[5-( 페닐메틸 )-2-티아졸릴]-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 5-벤질-1,3-티아졸-2-아민을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.23(s,1H),7.82(d,1H),7.32(m,6H),6.72(d,1H),6.36(br,1H),4.16(s,2H),4.12(m,1H),3.44(m,1H),2.89(m,4H),2.62(m,1H),2.04(m,1H),1.72(m,3H),1.52(m,1H)

실시예 30: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(4- 메틸 -2- 티아졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-4-메틸티아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.34(s,1H),7.83(d,1H),6.87(s,1H),6.78(d,1H),6.40(br,1H), 4.18 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.58 (m, 1H)

실시예 31: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-[4-(4- 클로로페닐 )-2- 티아졸릴 ]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-4-클로로페닐티아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.52(s,1H),7f.87(m,2H),7.81(m,1H),7.45(s,1H),7.41(m,2H),6.80(m,1H),6.38(br,1H),4.13(m,1H),3.47(m,1H),3.03(m,1H),2.83(m,3H),2.77(m,1H),2.11(m,1H),1.86(m,3H),1.69(m,1H)

실시예 32: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(4,5-디메틸-2- 티아졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-4,5-디메틸티아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.18(s,1H),7.80(d,1H),7.19(br,d,1H),6.60(d,1H),4.12(m,1H),3.35(m,1H),3.02(m,1H),2.84(m,4H),2.29(s,3H),2.08(s,3H),2.06(m,1H),1.87(m,1H),1.72(m,2H),1.50(m,1H)

실시예 33: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-1,3-벤조티아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.45(s,1H),7.98(m,3H),7.56(m,1H),7.52(m,1H),6.84(m,1H),6.32(br,1H),4.17(m,1H),3.44(m,1H),3.04(m,1H),2.94(m,3H),2.65(m,1H),2.01(m,1H),1.84(m,3H),1.60(m,1H)

실시예 34: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(4- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-4-메톡시-1,3-벤조티아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.50(s,1H),7.97(d,1H),7.54(d,1H),7.38(m,1H),6.84(d,1H),6.69(d,1H),6.53(br,1H),4.14(m,1H),4.08(m,3H),3.43(m,1H),2.71(m,4H),2.68(m,1H),2.08(m,1H),1.73(m,3H),1.58(m,1H)

실시예 35: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(5,6-디메틸-1,3- 벤조티아졸 -2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5,6-디메틸-1,3-벤조티아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.46(s,1H),8.65(d,1H),8.09(d,1H),7.84(d,2H),6.80(d,1H),4.14(m,1H),3.46(m,1H),2.89(m,4H),2.49(m,6H),2.38(m,1H),2.07(m,1H),1.79(m,3H),1.62(m,1H)

실시예 36: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(2,1,3- 벤조티아디아졸 -4-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 4-아미노-2,1,3-벤조티아디아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ8.18(s,1H),8.16(d,1H),7.80(m,1H),7.78(m,1H),7.68(m,1H),6.66(d,1H),6.42(br,d,1H),4.05(m,1H),3.33(m,1H),2,84(m,4H),2.54(m,1H),1.95(m,1H),1.67(m,3H),1.46(m,1H)

실시예 37: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(1,3- 벤조티아졸 -6-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 6-아미노-1,3-벤조티아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ8.93(s,1H),8.23(m,1H),8.20(s,1H),8.02(s,1H),7.79(d,1H),7.57(d,1H),6.65(d,1H),6.56(br,d,1H),4.15(m,1H),3.39(m,1H),2,88(m,4H),2.72(m,1H),2.01(m,1H),1.76(m,3H),1.53(m,1H)

실시예 38: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(5- 메틸 -2-페닐-3- 피라졸릴 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 3-아미노-5-메틸-2-페닐피라졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ8.97(s,1H),8.51(s,1H),8.23(d,2H),7.52(m,3H),7.33(m,2H),6.44(br,1H),4.23(m,1H),3.48(m,1H),2.91(m,3H),2.86(m,2H),2.67(m,3H),1.98(m,1H),1.75(m,3H),1.59(m,1H)

실시예 39: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(1- 이소퀴놀리닐 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 1-아미노이소퀴놀린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.10(d,1H),8.92(d,1H),8.50(s,1H),7.80(m,3H),7.61(d,1H),7.43(m,2H),5.98(br,1H),4.13(m,1H),3.63(m,1H),2.87(m,4H),2.58(d,1H),2.07(m,1H),1.93(m,2H),1.52(1H),1.43(s,1H)

실시예 40: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(5- 이소퀴놀리닐 )-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 5-아미노이소퀴놀린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.38(m,1H),8.59(m,1H),8.18(m,1H),8.05(m,1H),7.82(m,1H),7.78(m,2H),7.23(m,1H),6.77(d,1H),6.30(br,1H),4.11(m,1H),3.41(m,1H),2.85(m,4H),2.61(m,1H),2.05(m,1H),1.78(m,3H),1.49(m,1H)

실시예 41: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-(5- 퀴놀리닐 )-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 5-아미노퀴놀린을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ8.90(d,1H),8.23(s,1H),8.12(s,1H),7.80(t,3H),7.51(m,2H),6.78(d,1H),6.23(br,1H),4.04(m,1H),3.48(m,1H),2.81(m,4H),2.59(m,1H),1.93(m,1H),1.87(m,2H),1.64(m,1H),1.45(m,1H)

실시예 42: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(5- 메틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-메틸-1,3,4-티아디아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 2와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.31(s,1H),8.03(d,1H),7.24(br,s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.91 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.57 (m, 1H)

실시예 43: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-페닐-1,3,4-티아디아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ8.14(s,1H),7.97(m,2H),7.59(m,3H),7.47(m,1H),7.41(m,1H),5.99(br,1H),4.11(m,1H),3.42(m,1H),2.82(m,4H),2.54(m,1H),2.01(m,1H),1.83(m,3H),1.66(m,1H)

실시예 44: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-(2- 피라지닐 )-3-피리딘카르복사미드의 합성

출발 물질로 2-아미노피라진을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1 및 방법 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.31(s,1H),8.62(m,3H),7.78(m,1H),6.68(d,1H),6.31(br,1H),4.09(m,1H),3.41(m,1H),2.87(m,4H),2.65(m,1H),2.17(m,1H),1.75(m,3H),1.58(m,1H)

실시예 45: (1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(5- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복실레이트의 합성

실시예 45-1: 메틸 1-(5- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)-1,6- 디히드로 -6-옥소-3- 피리딘카르복실레이트의 합성

2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하여 실시예 1-2와 동일한 방법으로 합성하였다.

실시예 45- 2: 1 -(5- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)-1,6- 디히드로 -6-옥소-3- 피리딘카르복실산의 합성

메틸 1-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리딘카르복실레이트와 LiOH를 사용하여 실시예 1-3과 동일한 방법으로 합성하였다.

실시예 45- 3: 6 -옥소-1-페닐-1,6- 디히드로피리딘 -3-카르보닐 클로라이드의 합성

실시예 45-2에서 얻은 1-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리딘카르복실산 (510 mg, 2.15 mmol)를 톨루엔(10 ml)에 녹인 후, 티오닐클로라이드(522 mg, 4.30 mmol)를 첨가하였다. 이후, 상기 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 환류 교반하였다. 액체 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후, 톨루엔을 감압 증류하였다. 얻어진 화합물은 별도의 정제 과정을 거치지 않고 실시예 45-4에 사용하였다.

실시예 45-4: (1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-1-(5- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복실레이트의 합성

6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐 클로라이드 혼합 용액을 피리딘 5 ml에 녹인 후 3-히드록시퀴누클리딘(547 mg, 4.30 mmol)을 첨가하였다. 이후, 상기 반응 용액을 상온에서 3일 동안 교반하였다. 액체 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후 피리딘을 감압 증류하였다. 이 화합물을 물과 클로로포름으로 3회 추출하고 유기 용매 층을 감압한 다음, 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수=10:1:0.1)를 통해 정제하여 목표 화합물을 수득하였다(수득량: 357 mg, 수득율: 48 %).

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.52(s,1H),7.92(d,1H),7.35(s,1H),6.72(d,1H),5.01(m,1H),3.33(m,1H),2.89(m,5H),2.46(s,3H),2.14(m,1H),1.94(m,1H),1.72(m,1H),1.60(m,1H),1.48(m,1H)

실시예 46: (1- 아자비시클로[2.2.2]옥탄 -3-일)-6-옥소-1-(5-프로판-2-일-1,3-티아졸-2-일)-3-피리딘카르복실레이트의 합성

출발 물질로 2-아미노-5-이소프로필티아졸을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 45와 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ9.58(s,1H),7.95(d,1H),7.42(s,1H),6.77(d,1H),5.07(m,1H),3.38(m,1H),3.26(m,1H),2.87(m,5H),2.21(m,1H),2.02(m,1H),1.79(m,1H),1.67(m,1H),1.54(m,1H),1.40(d,6H)

실시예 47: 인간 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 ( nAChR )의 활성도 측정

이종 발현된 α7 nAChR의 기능을 FlexStation-Ca² ⁺influx분석에 의해 평가하였다. α7 nAChR이 Ca² ⁺에 대해 높은 투과능을 갖는 비-선택적 양이온 채널이기 때문에, 본 실시예에서는 Ca² ⁺-킬레이트 형광 염료 Calcium-3 (Molecular Device) 및 FlexStation Ⅱ 기기(Molecular Device)를 사용하여 세포 내 Ca² ⁺농도의 변화를 측정함으로써 수행하였다.

Human CHRNA7 (NM_000746) cDNA ORF clone (C/N RC221382; Origene)과 Human RIC (NM_024557) cDNA ORF clone (C/N RC205179; Origene)을 pcDNA2.1/Zeo(+) 벡터(Invitrogen)에 서브클로닝하여, 인간 α7 nAChR이 형질 도입된 HEK293T/17 세포(ATCC, CRL-11268)를 제작하였다. 이후, 상기 세포를 성장 배지 (DMEM(Invitrogen), 열 불활성화된 10% 소태아 혈청(Invitrogen), 300 μg/ml 제네티신(Invitrogen), 250 μg/ml 제오신 (Invitrogen), 1x 페니실린/스트렙토마이신(Invitrogen))에 현탁시키고 Ф150 mm 플레이트에 플레이팅하였다. 실험 24시간 전에 현탁액에서 성장시킨 세포를 수거하고, 원심분리한 다음, 5 x 10⁵세포/ml의 밀도로 성장 배지에 재현탁 시키고, 폴리-D-라이신이 코팅된 투명 바닥 96-웰 흑색 플레이트 (Biocoat, BD)에 웰당 5 x 10⁴개의 세포를 플레이팅하였다. 이어서 세포를 37℃ 및 5% CO₂의 조건 하에서 24시간 동안 유지시켰다.

실험 당일에 성장 배지를 제거하고, 분석 완충액(7 mM Tris-Cl, 20 mM HEPES, 20 mM NaCl, 5 mM KCl, 0.8 mM MgSO₄,4mMCaCl₂,120mMNMDG,5mMD-글루코스, pH 7.4)으로 세포를 1회 세척 후, 분석 완충액에 희석한 Calcium-3 염료를 웰당 100 ul씩 첨가하여 실온에서 1시간 동안 보관하였다. 시험 화합물(100% DMSO 내의 10 mM stock)은 분석 완충액을 사용하여 최고 농도 40 μM 부터 1/3씩 동일한 완충액으로 희석하였으며, Ca² ⁺투과 신호의 증폭을 위한 PNU-120596(Santa cruz biotechnology, Inc.)은 분석 완충액을 사용하여 30 μM로 희석하였다. 양성 대조군은 최종 농도 1 μM의 에피바티딘(Sigma)을 사용하였다.

세포 내 Ca² ⁺농도의 변화 측정을 위하여 1시간 동안 실온에서 보관한 플레이트 및 시험 화합물 희석 플레이트를 FlexStation Ⅱ에 넣고, 약물을 첨가하기 전 30초 동안 세포의 형광을 측정한 다음, PNU-120596를 첨가하고 120초 동안 형광의 변화를 측정하였으며, 시험 화합물에 노출시킨 후 90초 동안 형광 변화를 측정하였다(여기 485 nm /방출 525 nm). 각 농도에서의 최대 형광값을 기록하고, 양성 대조군 대비 상대 형광값을 바탕으로 비선형 회귀 분석법을 이용 시험 화합물의 EC₅₀를 산출하였다.

결과는 EC₅₀값으로 표시하였으며, 농도 의존성이 나타나지 않은 화합물의 경우 최고 형광값을 나타내는 농도에서의 상대 형광값으로 표시하였다. 상기 실험은 1회 이상 수행하였다. 하기 표 1 및 표 2에는 상술한 방법과 동일한 방법으로 실시예의 화합물에 대하여 각각의 효능을 나타내었다. 하기 표 1 에서 수행값은 각각 + 는 EC50 가 1000 nM 이상, ++ 는 EC50 가 500~1000 nM, +++ 는 EC50 가 100~500 nM, ++++ 는 EC50 가 100 nM 이하를 나타낸다.

실시예	인간 α7 nAChR의 EC50 ( nM )
1	+++
2	+++
3	+++
6	+
7	+++
9	+
10	+++
11	++++
12	++
13	+++
14	++++
15	+++
16	+++
17	+++
18	++++
19	+++
20	+++
21	+++
22	++
23	+++
24	+++
25	++
26	++++
27	+++
28	+
29	+++
30	+
33	+++
42	+
45	+
46	+

+ 1000 nM 이상, ++ 500~1000 nM, +++ 100~500 nM, ++++ 100 nM 이하

실시예 48: 본 발명의 피리돈 유도체 화합물을 포함하는 조성물을 투여한 마우스에서의 Novel Object Recognition ( NORT ) 실험

Novel object recognition 실험은 새로운 물체에 관심을 가지는 쥐의 특성을 이용해서 이전에 보았던 물체를 기억하는지 여부를 측정하는 인지기억 검사법으로 Ennaceur와 Delacour에 의해 처음 소개 되었다 [Ennaceur A and Delacour J (1988) A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behavioral Brain Res. 31:47-59]. 상기 실험법은 설치류에서 일반적인 약물 및 건망증 유발 약물에 의한 사물 기억의 변화를 측정하는 대중적인 실험법이 되었으며, 건망증 유발시킨 설치류에서 시험 약물의 사물 기억 능력의 회복을 탐색하는 실험법으로 사용되고 있다. 본 발명에서는 Bevins 와 Besheer의 기재 [Bevins, R.A. & Besheer, J. Object recognition in rats and mice: a one-trial non-matching-to-sample learning task to study 'recognition memory'. Nat Protoc. 2006;1(3):1306-11. (2006)]에 따라 실험을 수행하였다. 체중 20~32g의 수컷 ICR 마우스(㈜오리엔트 바이오)에 30% PEG에 녹인 시험 물질을 0.03~3 mg/kg, 10 ml/kg의 용량으로 경구 투여하고, 30분이 지난 후 식염수에 녹인 MK-801(Sigma)을 0.1 mg/kg, 10 ml/kg의 용량으로 피하 투여하여 건망증을 유발시켰다. MK-801을 투여한 지 30분 후, 스테인레스 스틸 사각기둥 또는 플라스틱 원기둥의 동일한 물체가 있는 상자에서 5분 동안 물체를 탐색하도록 한 다음, 24시간이 지난 후 이전 시행에서 제시했던 물체 1개와 새롭게 대치된 물체 1개를 놓고 (스테인레스 스틸 사각기둥 하나와 플라스틱 원기둥 하나) 마우스가 탐색하는 시간을 5분 동안 측정하였다. 인식지수는 [(시험약물의 새로운 물체 탐색시간/시험약물의 전체 사물 탐색시간)/(MK801 그룹의 새로운 물체 탐색시간/MK801 그룹의 전체 탐색시간) x 100]으로 표시하였다.

하기 표 2는 EC₅₀을 정량한 화합물에 대하여 최소 용량에서의 상대 인식 지수를 나타낸 것이다.

실시예	NORT 상대인식지수( % ) @ MED
1	114.8% @0.03po
2	116.4% @0.01po
10	114.8% @0.3po
11	111.8% @0.03po
13	116.7% @0.3po
14	109.6% @0.03po
17	112.0% @0.3po
20	117.0% @0.3po
24	121.6% @0.03po
26	110.4% @0.3po
33	118.3% @0.01po

Claims

치료학적 유효량의 하기 화학식 I로 표시되는 피리돈 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체화학적 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 염증성 질환의 치료용 약학적 조성물:

화학식 I
상기 식에서,
A는 할로, 클로로페닐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C12 아르알킬, C1-C6 알콕시 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환가능한 C1-C10 헤테로아릴이고; 및
B는 O 또는 NH이다.
제1항에 있어서, B가 NH인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, A가 할로, 클로로페닐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C12 아르알킬, C1-C6 알콕시 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환가능한 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 피리딜, 이소옥사졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴 및 피라지닐인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, A가 할로, 클로로페닐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C12 아르알킬, C1-C6 알콕시 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환가능한 티아졸릴 또는 벤조티아졸릴인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, A가 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 터트-부틸, 시클로펜틸, 페닐, 클로로페닐, 벤질, 시클로헥실 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환된 C1-C10 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, A가 티아졸릴, 메틸티아졸릴, 에틸티아졸릴, 프로필티아졸릴, 이소-프로필티아졸릴, 터트-부틸티아졸릴, 시클로펜틸티아졸릴, 시클로헥실티아졸릴, 페닐티아졸릴, 클로로페닐티아졸릴, 벤질티아졸릴, 클로로티아졸릴 및 디메틸티아졸릴 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제6항에 있어서, B가 NH인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물:
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-6-옥소-1-(2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-6-옥소-1-(2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-피리디닐)-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(3-피리디닐)-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-클로로-2-피리디닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(5-페닐-2-피리딘-1-일)-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(3-이소옥사졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(3-페닐-5-이소옥사졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-메틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-메틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-메틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-에틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-에틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-에틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(5-프로필-2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(5-프로판-2-일-2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-6-옥소-1-(5-프로판-2-일-2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-6-옥소-1-(5-프로판-2-일-2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-터트-부틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)]-1-(5-터트-부틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)]-1-(5-터트-부틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-시클로펜틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-시클로헥실-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-페닐-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-클로로-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-클로로-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-클로로-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[5-(페닐메틸)-2-티아졸릴]-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-2-티아졸릴]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5,6-디메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(1,3-벤조티아졸-6-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-메틸-2-페닐-3-피라졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(1-이소퀴놀리닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-이소퀴놀리닐)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(5-퀴놀리닐)-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-피라지닐)-3-피리딘카르복사미드,
(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복실레이트, 및
(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(5-프로판-2-일-1,3-티아졸-2-일)-3-피리딘카르복실레이트.
제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물:
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-메틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-에틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(5-프로필-2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(5-프로판-2-일-2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-터트-부틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-시클로펜틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-시클로헥실-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-페닐-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-클로로-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-[5-(페닐메틸)-2-티아졸릴]-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-[4-(4-클로로페닐)-2-티아졸릴]-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(4-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, 및
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5,6-디메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드.
제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물:
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-6-옥소-1-(2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-메틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, 및
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1-(5-에틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드.
제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물:
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-6-옥소-1-(2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-6-옥소-1-(2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-메틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-메틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-에틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-에틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-6-옥소-1-(5-프로판-2-일-2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-6-옥소-1-(5-프로판-2-일-2-티아졸릴)-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)]-1-(5-터트-부틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일)]-1-(5-터트-부틸-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-클로로-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드, 및
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일]-1-(5-클로로-2-티아졸릴)-6-옥소-3-피리딘카르복사미드.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제12항에 있어서, 경구 제형인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.