JP5840582B2 - 細胞接着のモジュレーター - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮特許出願第60/560,517号(2004年4月8日出願)および米国仮特許出願第60/517,535号(2003年11月5日)への優先権を主張する。これら仮特許出願の内容全体は、本明細書中に参考として援用される。
最近10年間に行われた研究は、体内の細胞−細胞相互作用に伴う分子事象、特に免疫システムにおける細胞の動きおよび活性化に関連する事象を解明する手助けをしてきた。一般的な例として、非特許文献1を参照。したがって、細胞表面タンパク質、特にLFA−1、MAC−1およびgp150.95(以下、それぞれ、CD18/CD11a、CD18/CD11bおよびCD18/CD11cと言う)を始めとする細胞接着分子(「CAM」)および「白血球インテグリン」は、創傷部位への白血球溢出および白血球の異なる標的への動きの過程における関与を目標として持つ、医薬的研究および開発の主題である。たとえば、炎症応答の必須構成要件である白血球溢出の前に、恒常的に白血球上に発現するインテグリンの活性化が起こり、続いて、ICAM−1、ICAM−2、ICAM−3またはICAM−4と表され、血管内皮細胞表面および他の白血球上に発現する、インテグリン(たとえばLFA−1)と1個または数個の異なる細胞間接着分子(ICAM)との間の密接なリガンド/受容体相互作用が起こることが現在信じられている。CAMの白血球インテグリンとの相互作用は、免疫システムの正常な機能化の重要なステップである。抗原提供、T細胞介在細胞毒性および白血球溢出などの免疫過程では全て、白血球インテグリンと相互作用するICAMが介在する細胞接着を必要とすると信じられている。たとえば、非特許文献2および非特許文献3参照。
必要性は依然として残っている。特に、免疫および/または炎症障害に対する治療剤とし
て有用な、LFA−1およびICAM−1の間の相互作用を選択的に標的とする(好まし
くは阻害する)ことができる治療法を開発することが望まれている。
先に検討したように、CAMおよび白血球インテグリンの間の相互作用を調整すること
ができる新規の治療法の開発に関する必要性が残っている。本発明は、本明細書中に一般
的におよびその変形を記載するように、一般式(I):
で表される新規の化合物、およびその薬学的組成物を提供する。これらの化合物は、CD
11/CD18ファミリーまたは細胞接着分子の調整剤として有用である。したがって、
これらの化合物は、たとえば、免疫および/または炎症障害を含む種々のLFA−1関連
障害の治療のために有用である。
て介在する任意の障害を治療する方法であって、本発明の化合物を、これを必要とする被
験体に治療的有効量投与する工程を包含する、方法を提供する。
本明細書で使用される用語「脂肪族」は、飽和および不飽和の両方を含み、直鎖(すな
わち非分岐状)または分岐状脂肪族炭化水素であり、必要に応じて、1個以上の官能基で
置換されている。当業者に理解されるように、本明細書では「脂肪族」としてアルキル、
アルケニル、アルキニル部分が挙げられるが、これらに限定されない。したがって本明細
書で使用されるように、用語「アルキル」は直鎖および分岐状アルキル基が含まれる。同
じ約束事が他の一般的用語、たとえば、「アルケニル」、「アルキニル」などにも適用さ
れる。さらに、本明細書で使用されるように、用語「アルキル」、「アルケニル」、「ア
ルキニル」などは、置換された基および非置換基の両方を包含する。ある実施形態では、
本明細書で使用されるように、「低級アルキル」は、約1〜6個の炭素原子を有するアル
キル基(置換された、非置換の、分岐状または非分岐状)を示して使用される。
約1〜20個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル
、アルケニルおよびアルキニル基は、約1〜10個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の
実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、約1〜
8個の脂肪族炭素原子を含む。さらにまた別の実施形態では、本発明で使用されるアルキ
ル、アルケニルおよびアルキニル基は、約1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の
実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、約1〜
4個の炭素原子を含む。このような脂肪族基の具体例として、たとえば、メチル、エチル
、n−プロピル、イソプロピル、アリル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、t
ert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル
、n−ヘキシル、sec−ヘキシル部分などが挙げられ、これらは1個以上の置換基を持
っていてもよいが、これらに限定されない。アルケニル基として、たとえば、エテニル、
プロペニル、ブテニル、1−メチル−2−ブテン−1−イルなどが挙げられるが、これら
に限定されない。代表的なアルキニル基として、エチニル、2−プロピニル(プロパルギ
ル)、1−プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
合物を言い、単環式または多環式脂肪族炭化水素および架橋されたシクロアルキル化合物
が挙げられ、これらは必要に応じて、1個以上の官能基で置換されるものが挙げられるが
、これらに限定されない。当業者によって理解されるように、「脂環式」として、本明細
書では、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分を含むもので、
これらは、必要に応じて、1個以上の官能基で置換されるものが挙げられるが、これらに
限定されない。このような脂環式基の具体例として、たとえば、シクロプロピル、−CH
2−シクロプロピル、シクロブチル、−CH2−シクロブチル、シクロペンチル、−CH
2−シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2−シクロヘキシル、シクロヘキセニルエ
チル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルニル部分などが挙げられ、これらは1個以上の
置換基を持っていてもよいが、これらに限定されない。
して親分子部分に結合する、飽和(すなわち、O−アルキル)または不飽和(すなわち、
O−アルケニルおよびO−アルキニル)基を言う。ある実施形態では、アルキル基は、約
1〜20個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は、約1〜10個の
脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は、約
1〜8個の脂肪族炭素原子を含む。さらにまた別の実施形態では、アルキル基は、約1〜
6個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルキル基は、約1〜4個の脂
肪族炭素原子を含む。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ネオ
ペントキシ、n−ヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
する、飽和(すなわち、S−アルキル)または不飽和(すなわち、S−アルケニルおよび
S−アルキニル)基を言う。ある実施形態では、アルキル基は約1〜20個の脂肪族炭素
原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は約1〜10個の脂肪族炭素原子を含む。さ
らに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は約1〜8個の脂肪族炭素原子を
含む。さらにまた別の実施形態では、アルキル基は約1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。
さらに他の実施形態では、アルキル基は約1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。チオアルキ
ルの例として、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチル
チオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
’はアルキルである)を含む基を言う。用語「アミノアルキル」は、本明細書で規定され
るように、構造NH2R’−(式中、R’はアルキルである)を含む基を言う。ある実施
形態では、アルキル基は約1〜20個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、アル
キル基は約1〜10個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本発明で使用
されるアルキル基は約1〜8個の脂肪族炭素原子を含む。さらにまた別の実施形態では、
アルキル基は約1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルキル基
は約1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。アルキルアミノの例として、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
肪族;脂環式;ヘテロ脂肪族;複素環式;芳香族;ヘテロ芳香族;アリール;ヘテロアリ
ール;アルキルアリール;ヘテロアルキルアリール;アルキルヘテロアリール;ヘテロア
ルキルヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリー
ルオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F
;Cl;Br;I;−OH;−NO2;−CN;−CF3;−CH2CF3;−CHCl
2;−CH2OH;CH2CH2OH;−CH2NH2;−CH2SO2CH3;−C(
O)Rx;−CO2(Rx);−CON(Rx)2;−OC(O)Rx;−OCO2Rx
;−OCON(Rx)2;−N(Rx)2;−S(O)2Rx;−NRx(CO)Rx(
式中、Rxはそれぞれ独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、
ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール
またはヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない)が挙げら
れ、前記の、および本明細書に記載される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、ア
ルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のどれも、置換されまたは非置換で
あり、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和であってもよく、前記の、および本明
細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基のどれも、置換されまたは非置換
であってもよいが、これらに限定されない。一般的に適用可能な置換基のさらなる例示と
して、本明細書の実施例に示す特定の実施形態が記載されている。
個の炭素原子を含む、安定な単環式または多環式の不飽和部分を言い、これらはそれぞれ
置換されまたは非置換であってもよい。ある実施形態では、用語「芳香族部分」は、各還
原子で環の平面に垂直なp軌道を持ち、環中のπ電子の数が(4n+2)(式中nは整数
)というヒュッケル規則を満足する平面環を言う。芳香族性に関するこれらの基準の1つ
または全てを満たさない単環式または多環式の不飽和部分は、本明細書では、「非芳香族
」と規定し、用語「脂環式」に包含される。
〜14個の炭素原子を持つ、安定な単環式または多環式不飽和部分であって、これらはそ
れぞれ置換されあるいは非置換であってもよく、環内(すなわち、環を形成する炭素原子
の代わり)にO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を少なくとも1個含むものを言う
。ある実施形態では、用語「ヘテロ芳香族部分」は、少なくとも1個のヘテロ原子を含み
、各還原子で環の平面に垂直なp軌道を持ち、環中のπ電子の数が(4n+2)(式中n
は整数)というヒュッケル規則を満足する平面環を言う。
キル部分を介して結合してもよく、従って、−(アルキル)芳香族、−(ヘテロアルキル
)芳香族、−(ヘテロアルキル)ヘテロ芳香族および−(ヘテロアルキル)ヘテロ芳香族
部分も含むことは理解されるであろう。したがって、本明細書で使用されるように、語句
「芳香族またはヘテロ芳香族部分」および「芳香族、ヘテロ芳香族、−(アルキル)芳香
族、−(ヘテロアルキル)芳香族、−(ヘテロアルキル)ヘテロ芳香族および(ヘテロア
ルキル)ヘテロ芳香族」は、置き換え可能である。置換基は、先に記載した置換基、すな
わち、脂肪族部分あるいは本明細書の他の記載で挙げた置換基であって、安定な化合物を
造るものであればいかなるものでもよく、またこれらに限定されない。
味と大きく変わるところはなく、少なくとも1個の芳香族環を含む不飽和環状部分を言う
。ある実施形態では、「アリール」は、1個または2個の芳香族環を持つ単環式または二
環式炭素環システムを言い、たとえば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イ
ンダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
的な意味と大きく変わるところはなく、5〜10個の原子で環が構成され、該環を構成す
る原子の中の1つはS、OおよびNから選択され、0、1個または2個の原子は、独立し
てS、OおよびNから選択される付加的なヘテロ原子で、残りの原子は炭素であり、該ラ
ジカルは環を形成する任意の原子を解して分子の残りと結合する環状芳香族ラジカルを言
い、たとえば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル
、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどが挙げられる。
換されていてもよく、置換は、独立して、該基の1以上の水素原子が以下に記載する1以
上の任意の部分(しかしこれらに限定されない)によって交換されることは理解されるで
あろう。置換基として、脂肪族;脂環式;ヘテロ脂肪族;複素環式;芳香族;ヘテロ芳香
族;アリール;ヘテロアリール;アルキルアリール;ヘテロアルキルアリール;アルキル
ヘテロアリール;ヘテロアルキルヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロ
アルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ
;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;−OH;−NO2;−CN;−CF3;−
CH2CF3;−CHCl2;−CH2OH;−CH2CH2OH;−CH2NH2;−
CH2SO2CH3;−C(O)Rx;−CO2(Rx);−CON(Rx)2;−OC
(O)Rx;−OCO2Rx;−OCON(Rx)2;−N(Rx)2;−S(O)Rx
;−S(O)2Rx;−NRx(CO)Rx(式中、Rxは、それぞれ独立して、脂肪族
、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール
、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロア
ルキルヘテロアリールが挙げられ、前記のおよび本明細書で記載される脂肪族、脂環式、
ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいか
なるものも、置換もしくは非置換の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和であっ
てよく、および前記のおよび本明細書で記載される芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘ
テロアリール、−(アルキル)アリールまたは−(アルキル)ヘテロアリール置換基のい
かなるものも、置換されまたは非置換であってもよい)が挙げられるが、これらに限定さ
れない。さらに、任意の隣り合う2つの基が一緒になって、4、5、6または7員環の置
換または非置換脂環または複素環部分を形成してもよいことは理解されるであろう。一般
的に適用しうる置換基のさらなる例示として、本明細書で記載される実施例中に示される
特定の実施形態が例示される。
くは3〜10個の炭素原子を持つ基を言う。好適なシクロアルキルとして、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられるが、
これらに限定されない。この中で、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族または複素環式部分は
、必要に応じて、置換基で置換されていてもよく、該置換基として、脂肪族;脂環式;ヘ
テロ脂肪族;複素環式;芳香族;ヘテロ芳香族;アリール;ヘテロアリール;アルキルア
リール;ヘテロアルキルアリール;アルキルヘテロアリール;ヘテロアルキルヘテロアリ
ール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキ
ルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I
;−OH;−NO2;−CN;−CF3;−CH2CF3;−CHCl2;−CH2OH
;−CH2CH2OH;−CH2NH2;−CH2SO2CH3;−C(O)Rx;−C
O2(Rx);−CON(Rx)2;−OC(O)Rx;−OCO2Rx;−OCON(
Rx)2;−N(Rx)2;−S(O)2Rx;−NRx(CO)Rx(式中、Rxは、
それぞれ独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、
アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキ
ルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられ、前記のおよび本明細書で記
載される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘ
テロアリール置換基のいかなるものも、置換もしくは非置換の、分岐状または非分岐状の
、飽和または不飽和であってよく、および前記のおよび本明細書で記載される芳香族、ヘ
テロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基のいかなるものも、置換されまたは非
置換であってもよいが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない
。一般的に適用しうる置換基のさらなる例示として、本明細書で記載される実施例中に示
される特定の実施形態が例示される
用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書で使用されるように、主鎖中の1個以上の炭素原子
がヘテロ原子で置換されている脂肪族部分を言う。このように、ヘテロ脂肪族基は、たと
えば、炭素原子の代わりに1個以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素原子を含む
脂肪族鎖を言う。ヘテロ脂肪族部分は、直鎖または分岐状で、飽和または不飽和であって
もよい。ある実施形態では、ヘテロ脂肪族部分は、1個以上の水素原子が、以下に示す部
分の1個以上による独立した置換えによって置換されてもよい。前記部分として、脂肪族
;脂環式;ヘテロ脂肪族;複素環式;芳香族;ヘテロ芳香族;アリール;ヘテロアリール
;アルキルアリール;アルキルヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロア
ルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;
ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;−OH;−NO2;−CN;−CF3;−C
H2CF3;−CHCl2;CH2OH;−CH2CH2OH;−CH2NH2;−CH
2SO2CH3;−C(O)Rx;−CO2(Rx);−CON(Rx)2;−OC(O
)Rx;−OCO2Rx;−OCON(Rx)2;N(Rx)2;−S(O)2Rx;−
NRx(CO)Rx(式中、Rxは、それぞれ独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族
、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ア
ルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールが
挙げられ、前記のおよび本明細書で記載される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式
、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいかなるものも、置換もしく
は非置換の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和であってよく、および前記のお
よび本明細書で記載される芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基
のいかなるものも、置換されまたは非置換であってもよいが、これらに限定されない)が
挙げられるが、これらに限定されない。一般的に適用しうる置換基のさらなる例示として
、本明細書で記載される実施例中に示される特定の実施形態が例示される。
用されるように、ヘテロ脂肪族および環状化合物の特性が組み合わされた化合物を言い、
飽和および不飽和の単環式または多環式の環状システムであって、5〜16個の原子を持
ち、環を構成する原子の少なくとも1個が、O、SおよびN(これらの窒素およびイオウ
ヘテロ原子は必要に応じて酸化されていてもよい)から選択されるヘテロ原子であって、
必要に応じて、本明細書で規定される1個以上の官能基で置換される環状システムが挙げ
られるが、これらに限定されない。ある実施形態では、用語「ヘテロシクロアルキル」、
「ヘテロ環」または「複素環」は、環を構成する原子の少なくとも1個はO、SおよびN
(これらの窒素およびイオウヘテロ原子は必要に応じて酸化されていてもよい)から選択
されるヘテロ原子である、非芳香族の5、6または7員環または多環式基を言い、独立し
て、酸素、イオウおよび窒素から選択される1個と3個の間のヘテロ原子持つ縮合6員環
を含む二または三環式基であって、(i)各5員環は0〜2個の二重結合を持ち、各6員
環は0〜2個の二重結合を持ち、7員環は0〜3個の二重結合を持つ、(ii)窒素およ
びイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化されていてもよい、(iii)窒素ヘテロ原
子は、必要に応じて、四級化されていてもよい、および(iv)前記複素環式はどれも縮
合してアリールまたはヘテロアリール環を形成してもよい二または三環式基が挙げられる
が、これらに限定されない。代表的なヘテロ環として、フラニル、チオフラニル、ピラニ
ル、ピロリル、チエニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニ
ル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル
、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジア
ゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジ
アゾリル、オキサジアゾリル、モルフォリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチア
ゾリル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリル、ジチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、
およびベンゾ縮合誘導体のようなヘテロ環などが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態では、「置換されたヘテロ環、またはヘテロシクロアルキルまたは複素環式
」が利用され、これらは、本明細書で使用されるように、先に規定した、ヘテロ環、また
はヘテロシクロアルキルまたは複素環式基であって、環上の1個、2個または3個の水素
原子の以下の部分による置き換えによって置換された基を言う。該部分として、脂肪族;
脂環式;ヘテロ脂肪族;複素環式;芳香族;ヘテロ芳香族;アリール;ヘテロアリール;
アルキルアリール;ヘテロアルキルアリール;アルキルヘテロアリール;ヘテロアルキル
ヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキ
シ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl
;Br;I;−OH;−NO2;−CN;−CF3;−CH2CF3;−CHCl2;−
CH2OH;−CH2CH2OH;−CH2NH2;−CH2SO2CH3;−C(O)
Rx;−CO2(Rx);−CON(Rx)2;−OC(O)Rx;−OCO2Rx;−
OCON(Rx)2;−N(Rx)2;−S(O)2Rx;−NRx(CO)Rx(式中
、Rxは、それぞれ独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテ
ロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘ
テロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられ、前記のおよび本
明細書で記載される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたは
アルキルヘテロアリール置換基のいかなるものも、置換もしくは非置換の、分岐状または
非分岐状の、飽和または不飽和であってよく、および前記のおよび本明細書で記載される
芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基のいかなるものも、置換さ
れまたは非置換であってもよいが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限
定されない。一般的に適用しうる置換基のさらなる例示として、本明細書で記載される実
施例中に示される特定の実施形態が例示される。
れらと縮合するアリールまたはヘテロアリール部分を含んでもよいことは理解されるであ
ろう。一般的に適用しうる置換基のさらなる例示として、本明細書で記載される実施例中
に示される特定の実施形態が例示される。
素およびヨウ素から選択される原子を言う。
個のハロゲン原子を持つアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロ
メチルなどの基が例示される。
HRx)、第3級(−NRxRy)または第4級(−N+RxRyRz)アミン(式中、
Rx、RyおよびRzは、本明細書で規定するように、独立して、脂肪族、脂環式、ヘテ
ロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分である)を言う。アミノ基の例示と
して、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノ
カルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ
およびプロピルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
は、本明細書で規定するように、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族また
はヘテロ芳香族部分である)を持つ基を言う。
y(式中、RxおよびRyは、本明細書で規定するように、独立して、水素または脂肪族
、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシル部分である)の
基を言う。
、Rxは、本明細書で規定するように、水素、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複
素環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシル部分である)の基を言う。
の、直鎖または分岐状の飽和の2価ラジカルであって、1個から6個の炭素原子を持つ炭
素原子と水素原子とからのみなり、その両端は遊離の結合手「−」を持つラジカルを言う
。
換の、直鎖または分岐状の、不飽和2価ラジカルであって、2個から6個の炭素原子を持
つ炭素原子と水素原子とからのみなり、その両端は遊離の結合手「−」を持ち、不飽和は
、二重結合としてだけ存在し、二重結合は、鎖の第1炭素と該分子の残りとの間に存在し
うるラジカルを言う。
ル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニ
ル」などは、置換されたおよび非置換の、飽和および不飽和の、直鎖および分岐状の基を
包含する。同様に、用語「脂環式」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテ
ロ環」などは、置換されたおよび非置換の、飽和および不飽和基を包含する。さらに、用
語「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロ
アルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「芳香族」、
「ヘテロ芳香族」、「アリール」、「ヘテロアリール」などは、置換された基も非置換の
基も包含する。
定の官能的な部分、たとえばO、SまたはNが一時的にブロックされ、反応が他の反応性
部位で選択的に行われることが意味される。好ましい実施形態では、保護基は、高収率で
選択的に反応し、予定されている反応に対して安定な、保護された置換体を得る。該保護
基は、容易に入手しうる、好ましくは他の官能基を攻撃しない非毒性の試薬によって、高
収率で選択的に取り外せなければならず、該保護基は、容易に分離しうる誘導体(さらに
好ましくは、新しい立体形成中心を造ることなく)形成し、および該保護基は、さらに反
応部位を形成することを避けるため、最小限の追加の官能性を持つ。本明細書で詳細に記
載するように、酸素、イオウ、窒素および炭素保護基が使用されてもよい。たとえば、あ
る実施形態では、本明細書で詳細に記載するように、ある例示的な酸素保護基が利用され
る。これらの酸素保護基として、メチルエーテル類、置換されたメチルエーテル類(2、
3例を挙げると、たとえば、MOM(メトキシメチルエーテル)、MTM(メチルチオメ
チルエーテル)、BOM(ベンジルオキシメチルエーテル)、PMBMまたはMPM(p
−メトキシベンジルオキシメチルエーテル)が挙げられる)、置換されたエチルエーテル
類、置換されたベンジルエーテル類、シリルエーテル類(2、3例を挙げると、たとえば
、TMS(トリメチルシリルエーテル)、TES(トリエチルシリルエーテル)、TIP
S(トリイソプロピルシリルエーテル)、TBDMS(t−ブチルジメチルシリルエーテ
ル)、トリベンジルシリルエーテル、TBDPS(t−ブチルジフェニルシリルエーテル
)が挙げられる)、エステル類(2、3例を挙げると、たとえば、ギ酸エステル、酢酸エステル、安息香酸エステル(Bz)、トリフルオロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル
が挙げられる)、カルボネート類、環状アセタール類およびケタール類が挙げられるが、これらに限定されない。ある別の例示的な実施形態では、窒素保護基が利用される。これ
らの窒素保護基として、2、3例を挙げると、カルバメート類(2、3例を挙げると、メチル、エチルおよび置換エチルカルバメート(たとえば、Troc)が挙げられる)、ア
ミド類、環状イミド誘導体、N−アルキルおよびN−アリールアミン類、イミン誘導体およびエナミン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書には他の例示的な
保護基が詳述されているが、本発明では、保護基は限定されるものではなく、むしろ、前記および本発明で利用される基準を使用して、様々な付加的な等価の保護基が容易に扱わ
れることが理解されるであろう。さらに、様々な保護基が「Protective Groups in Organic Synthesis」Third Ed. Gree
ne,T.W.およびWuts,P.G.,Eds.,John Wiley&Sons
,New York:1999に記載され、ここに本明細書の一部を構成するものとして
その内容を援用する。
に見られる一般的な、自然に発生するL−アミノ酸のいかなるものも言い、グリシン(G
ly)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(
Ile)、レシン(Lys)、アルギニン(Arg)、ヒスチジン(His)、プロリン
(Pro)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、フェニルアラニン(Phe)、
チロシン(Tyr)、トリプトファン(Trp)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミ
ン酸(Glu)、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、システイン(Cys
)およびメチオニン(Met)が挙げられる。
酸全てをいう。たとえば、α−、β−、D−、L−アミノ酸残基および一般式:
(式中、側鎖Rは、自然に発生するアミノ酸側鎖以外のものである)の化合物が含まれる
。
および非天然のアミノ酸を包含する。
形状および/または体積を持つ2個以上の化合物または部分を言う。ある実施形態では、
バイオアイソスターは、ほぼ同じ電子分布を持つ。他の実施形態では、バイオアイソスタ
ーは、類似の生物学的特性を発揮する。好ましい実施形態では、バイオアイソスターは、
類似の分子形状および分子体積を持ち、ほぼ同じ電子分布を持ち、類似の生物学的特性を
発揮する。
、またはヒトの手によって造られ、および/または(ii)生成され、生産されまたは製
造された場合、それらに関連する少なくともいくつかの成分から(i)分離された化合物
を言う。
能な塩、エステル、またはそのようなエステル、化合物、または他の任意の付加体または
誘導体の塩であって、患者に投与する際、本明細書の他で記載するように、(直接的にあ
るいは間接的に)化合物を提供しうる塩、または代謝物またはその残基を示す。このよう
な薬学的に受容可能な誘導体は、他のプロドラグも含む。プロドラグは、化合物の誘導体
で、通常、非常に減少させられた医薬的活性を持ち、付加的な部分を含み、医薬的活性種
として、感受性が高くインビボで除去され親分子を生成するものである。プロドラグの例
としてエステルがあり、これは、インビボで分割され、所望の化合物となる。種々の化合
物および材料のプロドラグ、および親化合物を誘導してプロドラグを造る方法は公知であ
り、本発明に適用可能である。ある例示的な薬学的組成物および薬学的に受容可能な誘導
体を、以下、本明細書でより詳しく検討する。
、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触する
用途に適し、妥当な利益/リスク比率が釣り合った塩を言う。アミン類、カルボン酸およ
び他のタイプの化合物の薬学的に受容可能な塩は、当技術分野でよく知られている。たと
えば、S.M.Berge,et al.は、薬学的に受容可能な塩を、J.Pharm
aceutical Sciences,66:1−19(1977)に記載しており、
この内容を本明細書の一部を構成するものとして援用する。塩は、以下に一般的に記載す
るように、本発明の化合物の最終的な単離または精製をインサイツでしている間に、ある
いは分離して、遊離の塩基または遊離の酸の官能基を適切な試薬と反応させることによっ
て、製造することができる。たとえば、遊離の塩基官能基は、適切な酸と反応させること
ができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を持つときは、その適切な薬学的に受容可
能な塩として、たとえば、ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩;および
たとえばカルシウムまたはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩のような金属塩を
含んでもよい。薬学的に受容可能な、無毒性酸性付加塩の例示として、塩酸、臭化水素酸
、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸のような有機酸と形成されたアミノ基の塩、また
はイオン交換のように、当技術分野で使用されるほかの方法を使用して形成された塩が挙
げられる。他の薬学的に受容可能な塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビ
ン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルフォネート、安息香酸塩、ビスルフェート、ホ
ウ酸塩、酪酸塩、カンホレート、カンホスルフォネート、クエン酸塩、シクロペンタンプ
ロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル
酸塩、グルコヘプトン酸塩、ギリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘルニ硫酸塩、ヘプタン
酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ素酸塩、2−ヒドロキシ−エタン硫酸、ラクトビオン酸塩、ラ
クトン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、
メタン硫酸塩、2−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シ
ュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオ
ン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、スク
シン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、p−トルエン硫酸塩、ウンデカン酸塩、
吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリ
ウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、薬学
的に受容可能な塩として、適切な場合は、ハライド、水酸化物、カルボキシレート、硫酸
塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキル硫酸塩およびアリール硫酸塩のような対イオンを用
いて形成される、無毒性アンモニウム、第4級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げ
られる。
るエステル類を言い、ヒトの体内で容易に分解し、親化合物やその塩を形成するものが挙
げられる。適切なエステル基として、たとえば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸、
特に各アルキルまたはアルケニル部分が、有利には、6個以下の炭素原子を有する、アル
カン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカンジオン酸から誘導されるものが
挙げられる。特定のエステル類の例示として、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン
酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびスクシン酸エチルが挙げられる。
ロドラグであり、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など
がなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触する用途に適し、妥当な利益/リスク比率が釣
り合い、それらが意図される用途において効果的であるものであると同時に、可能なら、
本発明の化合物の両性イオンの形のものを言う。用語「プロドラグ」は、たとえば血液中
で加水分解することによって、インビボで素早く変換して、前記式で表される親化合物を
生成する化合物を言う。充分な検討が、T.HiguchiおよびV.Stella,P
ro−drugs asNovel Delivery Systems,Vol.14
,of the A.C.S.Symposium Series,およびEdward
B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in D
rug Design,American Pharmaceutical Assoc
iation and Pergamon Press,1987に記載され、これらは
両方とも本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する。
のLFA−1受容体が関与する細胞接着相互作用によって起こされる病理学的状態を言う
。これらの障害として、乾癬を始めとする炎症性皮膚疾患のようなT細胞炎症応答;炎症
性内臓疾患(たとえば、クローン病および潰瘍性大腸炎)と関連する応答;成人呼吸促進
症候群、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、湿疹および喘息のようなアレルギー性疾患
、およびT細胞と慢性の炎症応答との浸潤が関与するその他の症状、皮膚過敏性反応(ツ
タやウルシなどの種と接触することにより起こる皮膚の発疹)、アテローム性硬化症、白
血球接着欠損症、リウマチ関節炎のような自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス(SL
E)、真性糖尿病、多発性硬化症、レイノー症候群、自己免疫甲状腺炎、実験的自己免疫
脳脊髄炎、シューグレン症候群、I型糖尿病、若年I型糖尿病、および結核症中に典型的
に見られる、サイトカインおよびT−リンパ球が介在する遅延型過敏症に関連する免疫応
答、サルコイド症、多発性筋炎、肉芽腫症および脈管炎、悪性貧血、白血球漏出が関与す
る疾患、CNS炎症障害、敗血症または外傷による多器官創傷症候群、自己免疫溶血性貧
血、重症筋無力症、抗原−抗体複合体介在疾患、および移植片対宿主反応疾患または宿主
対移植片反応疾患に関与する全てのタイプの移植が挙げられるが、これらに限定されない
。
載される本発明の化合物であって、CD11aおよび/またはCD18とICAM−1、
ICAM−2またはICAM−3との相互作用の拮抗阻害剤として作用する化合物を言う
。
、ヒトまたは動物に対して、少なくとも疾患の暫定的な診断で使用できること意味する。
本発明の化合物は、疾患の進行を遅らせまたは遅くし、それによって個人の寿命を延ばす
。
能性があるとは診断されず、疾患が普通に発現することが予想され、または疾患になるリ
スクが増している患者に投与した時、本発明の化合物が有益である場合のことを一般的に
意味する。ある実施形態では、本発明の化合物は、疾患の症状の進展をゆっくりにしたり
、疾患発現の時を遅らせたり、または疾患の発現から完全に個体を防いだりする。
げられ、動物(たとえば哺乳類)から得られる生検材料またはその抽出物;および血液、
唾液、尿、糞便、精液、涙または他の体液またはそれらの抽出物が挙げられるがこれらに
限定されない。たとえば、用語「生物学的なサンプル」は、単細胞微生物(たとえば、バ
クテリアおよび酵母)および多細胞生物(たとえば、植物および脊椎動物や哺乳類などの
動物、特に健康なあるいは明らかに健康なヒト被験体または診断するまたは研究すべき状
態または疾患にかかっているヒト患者)を含む任意の生存生物から得られる、抽出される
または分泌される任意の固体または液体サンプルを言う。該生物学的なサンプルは、生物
組織、細胞、細胞ペレット、細胞抽出物、細胞ホモジネートまたは細胞分画などの固体状
材料;または切除生体または生体液体などの任意の形で存在しうる。生体体液は、任意の
部位(たとえば、血液、唾液(または口腔細胞を含む口洗浄液)、涙、血漿、血清、尿、
肝汁、髄液、羊水、腹腔液および胸液、またはこれらから得られる細胞、水性またはガラ
ス状のヒトまたは任意の分泌液)、漏出液、浸出液(たとえば、化膿巣または他の任意の
感染または炎症部位から得られる液体)、または関節(たとえば、正常な関節またはリウ
マチ関節炎、骨関節炎、痛風または化膿性関節炎のような疾患にかかっている関節)から
得られる液体から得てもよい。生物学的なサンプルは、任意の器官または生物組織(切除
生体または部検試料を含む)から得ることができ、細胞(一次細胞あるいは培養細胞を問
わず)または任意の細胞、生物組織または器官によってコンディショニングされた培地を
含んでもよい。また、生物学的なサンプルは、組織学的目的のために採取された冷凍切片
のような生物組織の切片を含んでもよい。また、生物学的なサンプルは、細胞または生物
組織ホモジネートの部分的または完全分画によって生成される、タンパク質、脂質、炭水
化物および核酸を含む生物学的分子の混合物も含む。サンプルは、ヒト被験体から採取さ
れるのが好ましいが、生物学的なサンプルは、任意の動物、植物、バクテリア、ウィルス
、酵母その他から採取してもよい。用語動物は、本明細書で使用されるに、ヒトおよび、
たとえば、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、虫類、および単細胞を含むヒトではな
い動物の任意の発育段階のものを言う。培養細胞および生物組織サンプルは、複数個の動
物であると考えられる。ある例示的な実施形態では、ヒトでない動物は、哺乳類(たとえ
ば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、ま
たはブタ)である。動物は、トランスジェニック動物やヒトクローンであってもよい。望
ましい場合、生物学的サンプルは、予備分離技術などの予備処理を行ってもい。
本発明は、細胞間接着分子(たとえば、ICAM−1、ICAM−2およびICAM−
3)と、受容体の白血球インテグリンファミリーとの間の相互作用を調整する化合物を提
供する。ある実施形態では、本発明の化合物は拮抗物であり、CD11/CD18介在障
害の治療に有用である。特定の関心事のある実施形態では、本発明の化合物は、Mac−
1およびLFA−1介在障害の治療に有用である。さらにまた別の実施形態では、該化合
物は、2、3例を挙げると、たとえば、炎症性障害および自己免疫障害のようなLFA−
1介在障害の治療に有用である。
本発明の化合物は、以下に規定する一般式(I):
で表される化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体を含み;
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、アミノ酸側鎖、脂肪族、脂環式、ヘ
テロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、R1およびR2は一緒に
なって脂環式または複素環式部分を、または一緒になって
(式中、R1Aは水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ
芳香族部分である)であり;
R3は、−C(=O)OR3A、−C(=O)H、−CH2OR3A、−CH2O−C(
=O)−アルキル、−C(=O)NH(R3A)または−CH2X0;(式中、各R3A
は独立して、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘ
テロ芳香族部分であり、またはR3AはR1またはR2と一緒になって複素環式部分を形
成する);(式中、X0はF、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲン)であり;
R4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテ
ロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、または−GRG1(式中、
Gは−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O
−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO
2NRG2−、およびRG1およびRG2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂
肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分)であり;
nは0〜3の整数であり;
AR1は、芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式または複素環式部分であり;
A、B、DおよびEは、原子価が合うように単結合または二重結合によって結合され、A
、B、DおよびEはそれぞれ独立して、C=O、CRiRii、NRi、CRi、N、O
、S、S(=O)またはSO2(式中、各Riは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、
−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分、
または−GRG1(式中、Gは−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−
SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2
C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、
脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、Ri
の任意の2個の隣り合う基は一緒になって脂環式、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族
部分を示す)である)であり;
pは0〜4の整数であり;および
Lは存在しない、またはV−W−X−Y−Z(式中、各V、W、X、YおよびZは独立し
て、存在しないか、C=O、NRL1、−O−、−C(RL1)=、=C(RL1)−、
−C(RL1)(RL2)、C(=N−O−RL1)、C(=N−RL1)、−N=、S
(O)0−2;置換もしくは非置換のC1−6アルキリデンまたはC2−6アルケニリデ
ン鎖であり、2個までの隣り合わないメチレン単位は、独立して、必要に応じて、−C(
=O)−、−CO2−、−C(=O)C(=O)−、−C(=O)NRL3−、−OC(
=O)−、−OC(=O)NRL3−、−NRL3NRL4−、−NRL3NRL4C(
=O)−、−NRL3C(=O)−、−NRL3CO2−、−NRL3C(=O)NRL
4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、−SO2NRL3−、−NR
L3SO2NRL4−、−O−、−S−または−NRL3−で置き換えられており;各R
L3およびRL4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、芳香族、ヘテロ芳香族
またはアシルであり;または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘ
テロ芳香族部分であり;および各RL1およびRL2は独立して、水素、ヒドロキシル、
保護されたヒドロキシル、アミノ、保護されたアミノ、チオ、保護されたチオ、ハロゲン
、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、フォルミル、フォルミル
オキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアネート、アルコキシ、アリ
ールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環
式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、1以上のRL1お
よびRL2が一緒になって、あるいはV、W、X、YまたはZの1つと一緒になって、脂
環式または複素環式部分または芳香族またはヘテロ芳香族部分を形成する。
の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供し、式中、ARは以下の構造:
の1つを有すし、ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、D、E、n、pは、先に一
般的に記載し、明細書中にその変形を示し、
Y1、Y2およびY3はそれぞれ独立して、CR4またはNであり;
ただし、ARが構造:
(式中、Y1はCHまたはNであり、pは0〜2である)の場合は、R4は炭素環、アリ
ール、ヘテロアリールまたはヘテロ環ではなく、A、B、DおよびEは炭素環、アリール
、ヘテロアリールまたは複素環式部分を含まない。
示される。
(式中、各nは0〜6の整数であり;各R4は、水素、ハロゲン、CN、イソシアネート
、NO2、−P(=O)(YRP5)2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、
複素環式部分、または−GRG1(式中、Gは−O−、−S−、−NRG2−、−CO−
、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)
−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独
立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式部分である)であ
り;各Yは独立して、結合またはOであり;各RP5は独立して、アルキル、ヘテロアル
キル、アリールまたはヘテロアリールで、YがOのときRP5は水素でもよく;各R4A
は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式部分または窒
素保護基であり;任意の2個の隣り合うR4およびR4Aは一緒になってシクロアルキル
、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよい。)ある例示的な実施
形態では、ARは以下の構造を持つ。
さらに別の例示的な実施形態では、ARは以下の構造を持つ。
(式中、各X0は独立して、F、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲンである。)
ある実施形態では、各X0はClである。
ループに入る以下の変形が含まれる。
、−(CH2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール(式中、mは0〜6)、−C
H(R1A)(OR1B)、−CH(R1A)(NHR1B)、U−T−Qまたはアルキ
ル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたは複素環式部分、必要に応じて、U−T−Q(
式中、Uは存在しない、または−O−、−S(O)0−2−、−SO2N(R1A)、−
N(R1A)−、−N(R1A)C(=O)−、−N(R1A)C(=O)−O−、−N
(R1A)C(=O)−N(R1B)−、−N(R1A)−SO2−、−C(=O)−、
−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリー
ル、アルキルヘテロアリール、−C(=O)−N(R1A)−、−O−C(=O)−N(
R1A)−、−C(=N−R1E)−、−C(=N−R1E)−O−、−C(=N−R1
E)−N(R1A)−、−O−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−N(R1A)C
(=N−R1E)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−O−、N(R1A)C(=N
−R1E)−N(R1B)−、−P(=O)(OR1A)−O−または−P(=O)(R
1A)−O−であり、Tは存在しない、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール
、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分であり、Qは水素、
ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−N
HC(=O)OR1B、−NHC(=O)N(R1B)2、−NHC(=O)R1B、−
NHSO2R1B、−NHSO2N(R1B)2、−NHSO2NHC(=O)OR1B
、−NHC(=O)NHSO2R1B、C(=O)NHC(=O)OR1B、C(=O)
NHC(=O)R1B、−C(=O)NHC(=O)N(R1B)2、−C(=O)NH
SO2R1B、−C(=O)NHSO2N(R1B)2、−C(=S)N(R1B)2、
−SO2R1B、−SO2−O−R1B、−SO2−N(R1B)2、−SO2−NHC
(=O)OR1B、−SO2−NHC(=O)−N(R1B)2、−SO2−NHC(=
O)R1B、−O−C(=O)N(R1B)2、−O−C(=O)R1B、−O−C(=
O)NHC(=O)R1B、−O−C(=O)NH−SO2R1B、−O−SO2R1B
またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロア
リール部分である)で置換され、;または、R1およびR2は一緒になって、シクロアル
キルまたは複素環式部分、または一緒になって
であり;各R1AおよびR1Bは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロア
ルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分、−COR1Cまたは−CONR
1CR1Dであり;各R1cおよびR1Dは独立して、水素、ヒドロキシルまたはアルキ
ル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分;
およびR1Eは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロア
リール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−CN、−OR1C、−
NR1CR1Dまたは−SO2R1cである。
り、R3は、C(=O)R3A(式中、R3Aはヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコ
キシ、アルアルコキシ、アルシクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオ
キシアルキルオキシ、アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、アルコキシカルボニ
ルアルキルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、シクロアルコキシ
カルボニルオキシアルキルオキシ、シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、アリー
ルカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、
アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキ
ルオキシ、または以下の構造の1つである)である。
iii)R3は、−C(=O)OR3A、−C(=O)H、−CH2OR3A、−CH
2O−C(=O)−アルキル、−C(=O)NH(R3A)、または−CH2X0であり
;各R3Aは独立して、水素、保護基、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複
素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部
分、またはR3Aは、R1またはR2と一緒になって複素環式部分を形成し;X0はF、
Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンである。
ロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール
またはアルキルヘテロアリール部分であり、またはR3AはR1またはR2と一緒になっ
て複素環式部分を形成する)である。
。
。
定した任意のものであり、−C(=O)NHC(R1)(R2)R3は、以下の構造を持
つ部分である。
(式中、Ar2は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であ
り;Rsは水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−G0R
G1(式中、−G0は−O−、−S−または−NRG2−であり、RG1およびRG2は
独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族
部分である。)
xi)前記サブセットx)の式中のC(=O)NHCH(CO2R3A)CH(Rs)
Ar2が以下の立体化学を持つ化合物。
xii)R3が−C(=O)OR3A(式中、R3Aは前記サブセットii)〜ix)
の任意の1つに規定のされた通りであり、−C(=O)NHC(R1)(R2)R3は、
以下の構造を持つ部分である)である。
(式中、R1Aは、Ar2、−OR1B、−SR1Bまたは−NR1BR1C;またはア
ルキルまたはヘテロアルキル部分であり;Ar2はシクロアルキル、複素環式、アリール
またはヘテロアリール部分;R1BおよびR1Cは独立して、水素、アルキル、ヘテロア
ルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、またはR1BおよびR
1Cはそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環状またはヘテロアリールを形成
する。)
xiii)−C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2NHC(=O)R1Aが以下
の立体化学を持つ前記サブセットxii)の化合物。
xiv)R3が−C(=O)OR3A(式中、R3Aは、前記サブセットii)〜ix
)の任意の1つに規定された通りであり、−C(=O)NHC(R1)(R2)R3は、
以下の構造を持つ部分である)である。
(式中、Ar2は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であ
り;R2Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、−C(=O)R2Bまた
は−SO2R2B(式中、R2Bはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ
環式、アリールまたはヘテロアリールである);またはR2AはAr2上の置換基と一緒
になって置換もしくは非置換の複素環式またはヘテロアリール部分を形成する。)
xv)−C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)Ar2が以下の立体
化学を持つ前記サブセットxiv)の化合物
xvi)R3が−C(=O)OR3A,(式中、R3Aは前記サブセットii)〜ix
)の任意の1つに規定された通りであり、−C(=O)NHC(R1)(R2)R3は以
下の構造を持つ部分である)である。
(式中、R2Aは水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、ヘテロアリ
ール、−C(=O)R2BまたはSO2R2B(式中、R2Bは、アルキル、シクロアル
キル、ヘテロアルキル、ヘテロ環状、アリールまたはヘテロアリールである)であり;R
2Aは、R2CまたはR2Dと一緒になって置換もしくは非置換の複素環式またはヘテロ
アリール部分を形成し;R2Cは、水素、CN、−C=NMe、=NO2、=NC(=O
)NH2、=NS(O)2R、=NS(O)2NRR’、−SO2R2G、または脂肪族
、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール
またはアルキルヘテロアリール部分(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素また
はメチルであり、R2Gは低級アルキルである)であり;R2DはAr2、水素、ハロゲ
ン、CN、NO2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリ
ール部分、または−GRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、
−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−
、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立
して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール
、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である)である。
R2Dが以下の立体化学を持つ前記サブセットxvi)の化合物。
xviii)C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(=NR2C
)R2Dが以下の構造を持つ前記サブセットxvii)の化合物。
(式中、R2EおよびR2Fはそれぞれ独立して、水素、または脂肪族、脂環式、ヘテロ
脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘ
テロアリール部分であり、またはR2EおよびR2Fが一緒になって置換もしくは非置換
の複素環式またはヘテロアリール部分を形成する。)
xix)C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(=NR2C)R
2Dが以下の構造を持つ前記サブセットxvii)の化合物。
(式中、R2Cは、水素、CN、−C=NMe、=NO2、=NC(=O)NH2、=N
S(O)2Rまたは=NS(O)2NRR’(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して水
素またはメチルである)である。)
xx)C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(=NR2C)R2
Dが以下の構造を持つ前記サブセットxvii)の化合物。
(式中、R2Cは、水素、CN、−C=NMe、=NO2、=NC(=O)NH2、=N
S(O)2Rまたは=NS(O)2NRR’(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して水
素またはメチルである)である。)
xxi)C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(=NR2C)R
2Dが以下の構造を持つ前記サブセットxvii)の化合物。
xxii)C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(=NR2C)
R2Dが以下の構造を持つ前記サブセットxvii)の化合物。
xxiii)C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(=NR2C
)R2Dが以下の構造を持つ前記サブセットxvii)およびxviii)の化合物、
またはそのバイオアイソスター(式中、R2A、R2D、R2EおよびR2Fは前記xv
i)およびxviii)に規定の通り)。
)の化合物。
(式中、R2Cは低級アルキルである。)
xxv)R2D、またはR2EおよびR2Fが、それらが結合する窒素原子と一緒にな
って以下の構造の1つを持つ部分を形成する前記サブセットxxiii)の化合物。
(式中、sは、0〜6の整数であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、イソ
シアネート、NO2、−P(=O)(YRP5)2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ
アルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテ
ロアリール部分、または−GRG1(式中、Gは−O−、−S−、−NRG2−、−CO
−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O
)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は
独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘ
テロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である)であり;各
Yは独立して、結合手またはOであり;各RP5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル
、アリールまたはヘテロアリールであり、YがOのとき、RP5は水素でもよい;各RP
2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリ
ール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテ
ロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;2個の隣り合うRP1および
RP2が一緒になって、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分
を形成してもよい。)
xxvi)R2D、またはR2EおよびR2Fが、これらが結合する窒素原子と一緒に
なって以下の構造の1つを持つ部分を形成する前記サブセットxxv)の化合物。
(式中、各RP1は独立して、水素、ハロゲン、メチル、−OCH3、−OH、−NH2
、−NHCH3または−N(CH3)2である。)
xxvii)R2D、またはR2EおよびR2Fが、これらが結合する窒素原子と一緒
になって以下の構造の1つを持つ部分を形成する前記サブセットxxvi)の化合物。
xxviii)R3が、−C(=O)OR3A(式中、R3Aは、前記サブセットii
)〜ix)の任意の1つに規定された通りであり、−C(=O)NHC(R1)(R2)
R3は、以下の構造を持つ部分である)である。
(式中、Ar2は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であ
る。)
xxix)R2DがAr2であり、Ar2が以下の構造の1つである、サブセットx)
〜xii)、xiv)〜xv)およびxxviii)の化合物およびサブセットxvi)
の化合物。
(式中、各sは、0〜6の整数であり;wは、1〜6の整数であり;X1は、CHRP1
またはNRP2であり;X2およびX3は独立して、CHRP1、NRP2、CHSO2
RP3またはNSO2RP3であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、イソ
シアネート、NO2、−P(=O)(YRP5)2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複
素環式、アリール、ヘテロアリール、−(脂肪族)アリールまたは−(脂肪族)ヘテロア
リール部分、または−GRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−
、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)
−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独
立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、
−(脂肪族)アリールまたは−(脂肪族)ヘテロアリール部分である)であり;各Yは独
立して、結合手またはOであり;各RP5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリ
ールまたはヘテロアリールであり、YがOのとき、RP5は水素でもよく;各RP2は独
立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、
アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアル
キルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;隣り合う任意の2個のRP1および
RP2は一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を
形成してもよく;各RP3は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−N
(RP2)2である。)
xxx)Ar2が以下の構造の1つである前記サブセットxxix)の化合物。
(式中、s、X1、X2およびX3は、前記xx)に規定の通りであり;X5は、O、S
またはNRP2であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、イソシアネート、
NO2、−P(=O)(YRP5)2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複
素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部
分、または−GRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO
−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−N
RG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、
水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリー
ル、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である)であり;各Yは独立し
て、結合手またはOであり;各RP5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリール
またはヘテロアリールであり、YがOのとき、RP5は水素でもよく;各RP2は独立し
て、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アル
キルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキル
ヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;隣り合う任意の2個のRP1およびRP
2は一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成
してもよく;各RP3は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−N(R
P2)2である。)
xxxi)前記サブセットxxx)の化合物であって、各RP1は独立して、水素、ハ
ロゲン、−P(=O)(YRP5)2、低級アルキルまたはヘテロアルキル部分、または
GRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−または−SO2−であり、RG1
およびRG2は独立して、水素、低級アルキルまたはアリールである)であり;各Yは独
立して、結合手またはOであり;各RP5は独立して、低級アルキル、またはYがOのと
きRP5は水素でもよく;各RP2は独立して、水素、低級アルキルまたは窒素保護基で
あり;隣り合う任意の2個のRP1およびRP2は一緒になってシクロアルキル、複素環
式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよい化合物。
(式中、X1がNまたはCRP1であり;sは、0〜6の整数であり;各RP1は独立し
て、水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素
環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分
、または−GRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−
、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NR
G2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水
素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール
、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;およびRP3は独立して
、低級アルキルまたはアリールである)
xxxiii)sが0である前記サブセットxxix)、xxx)およびxxxii)
の化合物。
化合物。
合物。
物。
(式中、sは0〜2の整数であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、イソシ
アネート、NO2,、−ORG1、−SRG1、−NRG1RG2−、アルキル、シクロ
アルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールま
たはアルキルヘテロアリール部分であり;各Yは独立して、結合手またはOであり;各R
P5は独立して、低級アルキル、またはYがOのとき、RP5は水素でもよく;各RP2
は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、
ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール
またはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;RP3は、低級ア
ルキルまたは−N(RP2)2であり;RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル
、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルア
リールまたはアルキルヘテロアリール部分である。)
xxxvii)Ar2が以下の構造の1つである前記サブセットx)およびxi)の化
合物。
xxxviii)Ar2が以下の構造の1つである前記サブセットx)およびxi)の
化合物。
(式中、RP3は、低級アルキルであり;RP2およびRG1は独立して、水素または低
級アルキルである。)
xxxix)Ar2が以下の構造の1つである前記サブセットx)およびxi)の化合
物。
(式中、RP3は低級アルキルであり;RG1は独立して、水素または低級アルキルであ
る。)
xl)RSが水素、ヒドロキシルまたは低級アルコキシであり、Ar2が以下の構造の
1つである、前記サブセットx)およびxi)の化合物。
(式中、RP3は低級アルキルであり;RG1は、水素または低級アルキルである。)
xli)R1Aが、アルキルまたは−NR1BR1Cであり、R1BおよびR1Cが独
立して、水素または低級アルキルである、前記サブセットxii)およびxiii)の化
合物。
)およびxiii)の化合物。
(式中、RP1は独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキ
ルであり;各RP2は独立して、水素または低級アルキルである。)
xliii)R1Aが−NH2または以下の構造を持つ部分である前記サブセットxi
i)およびxiii)化合物。
(式中、RP1は水素または低級アルキルである。)
xliv)R1Aがシクロアルキル、アリールまたは以下の構造を持つ部分である前記
サブセットxii)およびxiii)の化合物。
(式中、sは0と6との間の整数であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、
イソシアネート、NO2、−P(=O)(YRP5)2、アルキル、シクロアルキル、ヘ
テロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキル
ヘテロアリール部分、または−GRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、
−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC
(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびR
G2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリー
ル、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である)であ
り;各Yは独立して、結合手またはOであり;各RP5は独立して、アルキル、ヘテロア
ルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、YがOのときは、RP5は水素でもよく
、各RP2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘ
テロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールま
たはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;隣り合う任意の2個
のRP1およびRP2は一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロ
アリール部分を形成してもよい。)
xlv)サブセットxliv)の化合物であって、sは0と2との間の整数であり;各
RP1は独立して、低級アルキルまたは−GRG1(式中、Gは、−O−または−NRG
2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ
アルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテ
ロアリール部分であり;各RP2は独立して、水素、低級アルキル、アリールまたはヘテ
ロアリールである)である化合物。
化合物。
(式中、sは0と2との間の整数であり;X0はハロゲンであり;各RP1は独立して、
水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり;Gは、−O−また
は−NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素または低級アルキルであり
;RP2は独立して、水素または低級アルキルである。)
xlvii)R1Aが下記構造の1つを持つ部分である前記サブセットxlvi)の化
合物。
(式中、Gは−O−または−NRG2−でありRG1およびRG2は独立して、水素また
は低級アルキルである。)
xlviii)R3が−C(=O)OR3A(式中、R3Aは前記サブセットii)〜
ix)の任意の1つに規定された通り)であり、−C(=O)NHC(R1)(R2)R
3が以下の構造を持つ部分である。
(式中、RP3は、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリー
ル部分である。)
xlix)−NH(R2A)Ar2が以下の構造の1つを持つ前記サブセットxiv)
〜xv)の化合物。
(式中、X1は、NまたはCRP1であり;
sは0〜5の整数であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキ
ル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキル
アリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1(式中、Gは、−O−、
−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=
O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−
であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアル
キル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロア
リール部分であり;RP3は、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ルである)である。)
l)sが0である前記サブセットxlix)の化合物。
の化合物。
。
(式中、RP1は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルである。)
lvi)−NH(R2A)Ar2が以下の構造を持つ前記サブセットxlix)の化合
物。
lvii)以下の構造を持つサブセットxvii)の化合物、またはそのバイオアイソ
スター。
(式中、各RP1は独立して、水素、ハロゲン、メチル、−OCH3、−OH、−NH2
、−NHCH3または−N(CH3)2であり;R2Aは、水素、C1−6アルキル、C
2−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R2Bまたは−SO2R2
B(式中、R2Bは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ環、アリール
またはヘテロアリールである)であり;qは1または2である。)
lviii)バイオアイソスターが以下の構造の1つを持つ前記サブセットlvii)
の化合物。
(式中、qは1または2であり;R2Cは低級アルキルである。)
lix)−C(=O)NHC(=CHAr2)CO2R3Aが以下の構造の1つを持つ
サブセットxxviii)の化合物。
(式中、RP3は、低級アルキルまたはアリールであり;X1およびX2は独立して、N
またはCRP1であり;X3は、O、SまたはNRP2(式中、RP1は、水素、ハロゲ
ン、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、
ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、またはGRG1
(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C
(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−ま
たは−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シク
ロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール
またはアルキルヘテロアリール部分である);およびRP2は、水素、脂肪族、脂環式、
ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテ
ロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分である)
である。)
lx)−C(=O)NHC(=CHAr2)CO2R3Aが以下の構造を持つサブセッ
トxxviii)の化合物。
(式中、X1はNまたはCHである。)
lxi)R3が、−C(=O)OR3A(式中、R3Aは、前記サブセットii)〜i
x)の任意の1つに規定された通りであり、−C(=O)NHC(R1)(R2)R3は
、構造:C(=O)NHC(=C(RS)Ar2)CO2R3A(式中、R3AおよびR
Sは一緒になって置換もしくは非置換の複素環式部分を形成する)である。
1つを持つサブセットlxi)の化合物。
(式中、Ar2は、クラスおよびサブクラスで規定された通りであり、X1は、O、Sま
たはNHである。)
lxiii)−C(=O)NHC(=C(RS)Ar2)CO2R3Aが、以下の構造
の1つを持つサブセットlxi)の化合物。
(式中、X1は、O、SまたはNHであり;X2は、NまたはCHである。)
lxiv)Lは、存在しない、−C(=O)、−CH2C(=O)NH−、−CH2N
H−C(=O)−、−O−CH2−C(=O)−、−CH2−CH2−C(=O)−、−
CH=CH−C(=O)NH−CH2−、−CH(OH)−CH2−O−、−CH(OH
)−CH2−N(CH3)−、−CH(OH)−CH2−CH2−、−CH2−CH2−
CH(OH)−、−O−CH2−CH(OH)−、−O−CH2−CH(OH)−CH2
−、−O−CH2−CH2−CH(OH)−、O−CH2−CH2−O−、−CH2−C
H2−CH2−O−、−CH2−CH(OH)−CH2−O、−CH2−CH2−O−、
−CH−(CH3)−NH−C(=O)−、−CH2−NH−SO2−、−NH−SO2
−CH2−、−CH2−SO2−NH−、−SO2NH−CH2−、−C(=O)−NH
−C(=O)−、−NH−C(=O)−NH−、−NH−C(=O)−NH−CH2−、
−CH2−NH−C(=O)−NH−、−C(=O)−NH−CH2−C(=O)−NH
、−NH−C(=O)−O−、−O−C(=O)−NH−;または置換もしくは非置換の
C1−6アルキリデンまたはC2−6アルケニリデン鎖(鎖中、2個までの隣り合わない
メチレン単位は独立して、必要に応じて、−C(=O)−、−CO2−、−C(=O)C
(=O)−、−C(=O)NRL3−、−OC(=O)−、−OC(=O)NRL3−、
−NRL3NRL4−、NRL3NRL4C(=O)−、NRL3C(=O)−、NRL
3CO2−、NRL3C(=O)NRL4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3
SO2−、SO2NRL3−、NRL3SO2NRL4−、−O−、−S−または−NR
L3−で置き換えられる)であり;各RL3およびRL4は独立して、水素、アルキル、
ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルである。
キリデンまたはC2−6アルケニリデン鎖(鎖中、2個までの隣り合わないメチレン単位
は独立して、必要に応じて、−C(=O)−、−CO2−、−C(=O)C(=O)−、
−C(=O)NRL3−、−OC(=O)−、−OC(=O)NRL3−、NRL3NR
L4NRL3NRL4C(=O)−、NRL3C(=O)−、−NRL3CO2−、−N
RL3C(=O)NRL4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、−S
O2NRL3−、−NRL3SO2NRL4−、−O−、−S−または−NRL3−で置
き換えられる)であり、各RL3およびRL4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアル
キル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルである。
2NH−C(=O)−、−O−CH2−C(=O)−、−CH2−CH2−C(=O)−
、−CH=CH−C(=O)NH−CH2−、−CH(OH)−CH2−O−、−CH(
OH)−CH2−N(CH3)−、−CH(OH)−CH2−CH2−、−CH2−CH
2−CH(OH)−、−O−CH2−CH(OH)−、−O=CH2−CH(OH)−C
H2−、−O−CH2−CH2−CH(OH)−、O−CH2−CH2−O−、−CH2
−CH2−CH2−O−、−CH2−CH(OH)−CH2−O、−CH2−CH2−O
−、−CH−(CH3)−NH−C(=O)−、−CH2−NH−SO2−、−NH−S
O2−CH2−、−CH2−SO2−NH−、−SO2NH−CH2−、−C(=O)−
NH−C(=O)−、−NH−C(=O)−NH−、−NH−C(=O)−NH−CH2
−、−CH2−NH−C(=O)−NH−、−C(=O)−NH−CH2−C(=O)−
NH、−NH−C(=O)−O−または−O−C(=O)−NH−である。
lxxii)Lは構造:
を持つ部分である。
(式中、各rは0〜6の整数であり;X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立して、
NまたはCRQ1であり;AR3は、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であ
り;各RQ1は独立して、水素、ORQ3、OCF3、SRQ3、ハロゲン、CN、イソ
シアネート、NO2、CF3、NRQ3QRQ4、−SO2RQ3、アルキル−NRQ3
RQ4、アルキル−C(=O)−NRQ3RQ4、アルキル−C(=O)RQ3、または
脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリー
ル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリ
ール部分であり、各RQ3およびRQ4は独立して、水素、保護基または脂肪族、ヘテロ
脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり;およびRQ2は、水素、脂肪族、脂
環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキ
ルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分ま
たは窒素保護基である。)
lxxiv)AR1は以下の構造の1つである。
(式中、各rは0〜6の整数であり;X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立して、
NまたはCRQ1であり;X5はO、SまたはNRQ2であり;AR3は、複素環式、ア
リールまたはヘテロアリール部分であり;各RQ1は独立して、水素、ORQ3、OCF
3、SRQ3、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO2、CF3、NRQ3QRQ4、
−SO2RQ3、アルキル−NRQ3RQ4、アルキル−C(=O)−NRQ3RQ4、
アルキル−C(=O)RQ3、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリー
ル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリ
ールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分であり、各RQ3およびRQ4は独立して
、水素、保護基または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり
;およびRQ2は、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロ
アリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたは
ヘテロアルキルヘテロアリール部分または窒素保護基である。)
lxxv)AR1は以下の構造の1つである。
(式中、rは先に規定する通りであり;X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立して
、NまたはCHであり;X5はCHRQ1またはNHであり;RQ1は独立して、水素、
ORQ3、OCF3、SRQ3、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO2,、CF3、
NRQ3QRQ4、−SO2RQ3、アルキル−NRQ3RQ4、アルキル−C(=O)
−NRQ3RQ4、アルキル−C(=O)RQ3または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、
複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘ
テロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分であり、各RQ3および
RQ4は独立して、水素、保護基または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロア
リール部分であり;およびRQ2は、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、
アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキ
ルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分または窒素保護基である。)
lxxvi)AR1は以下の構造の1つである。
(式中、XoはFまたはClであり;X2はNまたはCRQ1であり;X5はCH、O、
SまたはNHであり;RQ1は水素、メチル、−CF3、−OCH3、−OCF3または
ハロゲンである)
lxxvii)AR1は以下の構造の1つである。
lxxviii)AR1は以下の構造の1つである。
lxxix)AR1−L−は以下の構造の1つである。
lxxx)AR1−L−は以下の構造の1つである。
lxxxi)各R4は独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロア
リール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1(式中
、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O
)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−
SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール
、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である。
xc)−C(=O)NHC(R1)(R2)R3が構造:
を持つ時、AR1が以下の構造でない式(II)の化合物。
(式中、Y1はNまたはCRQ1であり;X1、X2、X3およびX4は独立してCRQ
1であり;X5は、NRQ1、OまたはSであり;rは0〜3であり;および各RQ1は
独立して、CN、NO2、ハロゲン、CF3、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリ
ール部分、またはGRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−
SO−、−C0−6アルキルSO2−、−C0−6アルキルSO2NRG2−、−C(=
O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−または−NRG2C(=O)−で
あり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリ
ール部分である。)
上記したおよび本明細書に記載される各クラスおよびサブクラスに関し、1以上の任意
の脂肪族またはヘテロ脂肪族は独立して、置換もしくは非置換の、環状または非環状の、
直鎖または分岐状であってもよく、1以上の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロ脂
肪族、シクロヘテロ脂肪族は置換されても、また非置換であってもよいことは理解される
であろう。
他)に記載された変形例には、あらゆる組み合わせの可能性が本発明の部分として考えら
れることを読者は理解するであろう。したがって、本発明は、R1、R2、R3、R4、
L、AR1など変形、および前記i)〜xc)に記載されたR1、R2、R3、R4、L
、AR1などをさらに規定した、他の変形/置換基(たとえば、X1、X2、X3、X4
、R1A、R2A、R2C、R2Dなど)について可能な入れ替えをすることによって一
般化される式IまたはIIの任意の全ての化合物を包含する。
義を持つ式Iの化合物が含まれる。
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、アミノ酸側鎖、−(CH2)mOH、−(C
H2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール(式中mは0〜6)、−CH(R1A
)(OR1B)、−CH(R1A)(NHR1B)、U−T−Q、または必要に応じてU
−T−Qで置換される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族またはヘテロ脂環式部分(式中、U
は存在しない、−O−、−S(O)0−2−、−SO2N(R1A)、−N(R1A)−
、−N(R1A)C(=O)−、−N(R1A)C(=O)−O−、−N(R1A)C(
=O)−N(R1B)−、−N(R1A)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−
O−、−O−C(=O)−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘ
テロアリール、−C(=O)−N(R1A)−、−O−C(=O)−N(R1A)−、−
C(=N−R1E)−、−C(=N−R1E)−O−、−C(=N−R1E)−N(R1
A)−、−O−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−N(R1A)C(=N−R1E
)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−O−、−N(R1A)C(=N−R1E)−
N(R1B)−、−P(=O)(OR1A)−O−または−P(=O)(R1A)−O−
であり;Tは、存在しない、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキ
ルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;Qは、水素、ハロゲン、シアノ、
イソシアネート、−OR1B、−SR1B、N(R1B)2、−NHC(=O)OR1B
、−NHC(=O)N(R1B)2、−NHC(=O)R1B、−NHSO2R1B、−
NHSO2N(R1B)2、−NHSO2NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)N
HSO2R1B、−C(=O)NHC(=O)OR1B、−C(=O)NHC(=O)R
1B、−C(=O)NHC(=O)N(R1B)2、−C(=O)NHSO2R1B、−
C(=O)NHSO2N(R1B)2、−C(=S)N(R1B)2、−SO2R1B、
−SO2−O−R1B、−SO2−N(R1B)2、−SO2−NHC(=O)OR1B
、−SO2NHC(=O)−N(R1B)2、−SO2NHC(=O)R1B、−O−C
(=O)N(R1B)2、−O−C(=O)R1B、−O−C(=O)NHC(=O)R
1B、−O−C(=O)NH−SO2R1B、−O−SO2R1B、または脂肪族ヘテロ
脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である);また、R1およびR2は一緒にな
って、脂環式または複素環式部分または
であり;各R1AおよびR1Bは独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素
環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分
、−COR1Cまたは−CONR1CR1Dであり;各R1CおよびR1Dは独立して、
水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキ
ルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;R1Eは、水素、脂肪族、脂環式
、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキ
ルヘテロアリール部分、−CN、−OR1C、−NR1CR1Dまたは−SO2R1Cで
あり;
R3は、−C(=O)OR3A、−C(=O)H、−CH2OR3A、−CH2O−C(
=O)−アルキル、−C(=O)NH(R3A)、−CH2X0(式中、各R3Aは独立
して、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロ
アリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたは
ヘテロアルキルヘテロアリール部分、またはR3AはR1またはR2と一緒になって複素
環式部分を形成し;X0はF、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンである)であ
り;
各R4は独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族
、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロア
リール部分、またはGRG1(式中、Gは、−O−、−S−、NRG2−、−CO−、−
SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、
−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立し
て、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、
アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;
AR1は、単環式または多環式のアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキ
ルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり;
A、B、DおよびEは、原子価が合うように単結合または二重結合によって結合され;A
、B、DおよびEはそれぞれ独立して、C=O、CRiRii、NRi、CRi、N、O
、S、S(=O)またはSO2(式中、各Riは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、
−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、
アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1(式中、Gは−
O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−
C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NR
G2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、
ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリ
ール部分であり、任意の2個の隣り合う基Riは一緒になって脂環式、ヘテロ脂環式、ア
リールまたはヘテロアリール族部分を示す)である)であり;
Lは存在しない、またはV−W−X−Y−Z(式中、各V、W、X、YおよびZは独立し
て、存在しないか、C=O、NRL1、−O−、−C(RL1)=、=C(RL1)−、
−C(RL1)(RL2)、C(=N−O−RL1)、C(=N−RL1)、−N=、S
(O)0−2;置換もしくは非置換のC1−6アルキリデンまたはC2−6アルケニリデ
ン鎖であり、2個までの隣り合わないメチレン単位は、独立して、必要に応じて、−C(
=O)−、−CO2−、−C(=O)C(=O)−、−C(=O)NRL3−、−OC(
=O)−、−OC(=O)NRL3−、−NRL3NRL4−、−NRL3NRL4C(
=O)−、−NRL3C(=O)−、−NRL3CO2−、−NRL3C(=O)NRL
4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、−SO2NRL3−、−NR
L3SO2NRL4−、−O−、−S−または−NRL3−で置き換えられており;各R
L3およびRL4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ールまたはアシルであり;または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリー
ル、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;およ
び各RL1およびRL2は独立して、水素、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、ア
ミノ、保護されたアミノ、チオ、保護されたチオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、
カルボキシ、カルボキシアルキル、フォルミル、フォルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウ
レイド、チオウレイド、チオシアネート、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、ス
ルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式
、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール部分であり、
1以上のRL1およびRL2が一緒になって、あるいはV、W、X、YまたはZの1つと
一緒になって、脂環式もしくは複素環式部分またはアリールもしくはヘテロアリール部分
を形成する。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲ
ンであり;RB1、RB2およびREは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低
級アルキルである)ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。さら
に他の実施形態では、RB1およびRB2の1つが水素であり、他が、置換もしくは非置
換の低級アルキルである。ある例示的な実施形態では、RB1およびRB2はそれぞれ水
素である。ある別の例示的な実施形態では、RB1およびRB2はそれぞれ低級アルキル
である。ある例示的な実施形態では、RB1およびRB2はそれぞれメチルである。他の
実施形態では、REは水素である。さらに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置
換の低級アルキルである。さらに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置換のメチ
ル、エチル、プロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル
、n−ペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチルまたはn−ヘキシルである。あ
る実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClであり;RB1およびRB2はそれ
ぞれ水素である。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲ
ンであり;REは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施
形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。他の実施形態では、REは水素で
ある。さらに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置換の低級アルキルである。さ
らに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置換のメチル、エチル、プロピル、i−
プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペ
ンチル、tert−ペンチルまたはn−ヘキシルである。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲ
ンであり;REは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施
形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。他の実施形態では、REは水素で
ある。さらに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置換の低級アルキルである。さ
らに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置換のメチル、エチル、プロピル、i−
プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペ
ンチル、tert−ペンチルまたはn−ヘキシルである。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲ
ンであり;REは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施
形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。他の実施形態では、REは水素で
ある。さらに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置換の低級アルキルである。さ
らに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置換のメチル、エチル、プロピル、i−
プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペ
ンチル、tert−ペンチルまたはn−ヘキシルである。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲ
ンであり;RAは、水素、低級アルキルまたはアシルであり;REは、水素、または置換
もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施形態では、R4AおよびR4Bはそれ
ぞれClである。他の実施形態では、REは水素である。さらに他の実施形態では、RE
は、置換もしくは非置換の低級アルキルである。さらに他の実施形態では、REは、置換
もしくは非置換のメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチルまたはn
−ヘキシルである。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲ
ンであり;RA1、RA2、RB1およびRB2は独立して、水素、または置換もしくは
非置換の低級アルキルである。)ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれCl
である。ある実施形態では、RA1、RA2、RB1およびRB2はそれぞれ水素である
。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲ
ンであり;RAおよびRBは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキル
である。)ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。ある実施形態
では、RAおよびRBはそれぞれ水素である。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲ
ンであり;RAは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施
形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。ある実施形態では、RAは水素で
ある。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲ
ンであり;RBは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施
形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。ある実施形態では、RBは水素で
ある。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲ
ンであり;RAは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施
形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。ある実施形態では、RAは水素で
ある。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲ
ンであり;RA、RBおよびREは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級ア
ルキルである。)ある実施形態では、R4AおよびR4BそれぞれClである。ある実施
形態では、RAおよびRBはそれぞれ水素である。他の実施形態では、REは水素である
。さらに他の実施形態では、RA、RBおよびREはそれぞれ水素である。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲ
ンであり;RA、RBおよびREは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級ア
ルキルである。)ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。ある実
施形態では、RAおよびRBはそれぞれ水素である。他の実施形態では、REは水素であ
る。さらに他の実施形態では、RA、RBおよびREはそれぞれ水素である。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲ
ンであり;AおよびBは独立して、NまたはCHである。)ある実施形態では、R4Aお
よびR4BはそれぞれClである。ある実施形態では、AはNである。ある実施形態では
、AはCHである。ある実施形態では、BはNである。ある実施形態では、AはCHであ
る。ある実施形態では、AおよびBはそれぞれNである。ある実施形態では、AはCHで
ある。ある実施形態では、AおよびBはそれぞれCHである。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲ
ンであり;AおよびBは独立して、NまたはCHである。)ある実施形態では、R4Aお
よびR4BはそれぞれClである。ある実施形態では、AはNである。ある実施形態では
、AはCHである。ある実施形態では、BはNである。ある実施形態では、AはCHであ
る。ある実施形態では、AおよびBそれぞれNである。ある実施形態では、AはCHであ
る。ある実施形態では、AおよびBはそれぞれCHである。
AR1−L−が以下の構造の1つを持つ部分であり、
−C(=O)NHC(R1)(R2)R3が、以下の構造の1つも持つ部分またはそのバ
イオアイソスターであり、
(式中、R2AおよびR3Aは、本明細書のクラスおよびサブクラスに規定した通りであ
り;R2Dは、以下の構造の1つを持つ部分である。
(式中、sは0と6との間の整数であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、
イソシアネート、NO2、−P(=O)(YRP5)2、アルキル、シクロアルキル、ヘ
テロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキル
ヘテロアリール部分、または−GRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、
−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC
(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびR
G2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリー
ル、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である)であ
り;各Yは独立して、結合またはOであり;各RP5は独立して、アルキル、ヘテロアル
キル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはYがOのとき、RP5は水素で
もよく;各RP2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリー
ル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリ
ールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;2個の隣り合
うRP1およびRP2が一緒になって、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテ
ロアリール部分を形成してもよい。)
ある実施形態では、R2AおよびR3Aはそれぞれ水素である。
(式中、各RP1は独立して、水素、ハロゲン、メチル、−OCH3、−OH、−NH2
、−NHCH3または−N(CH3)2である。
また、前記各サブグループI−XIVに関し、前記i)〜xc)、および明細書中の前
の記載および実施例に記載のクラス、サブクラス、および特定の化合物(これらに限定さ
れない)を含む多くの他のサブクラスが、特別な関心事となることは理解されるであろう。
性体形状、たとえば、構造異性体および/またはジアステレオマーが存在しうる。したが
って、本発明の化合物およびその薬学的組成物は、独立した鏡像体、ジアステレオマーま
たは幾何異性体の形でも、あるいは立体異性体の混合物の形でも存在しうる。ある実施形
態では、本発明の化合物は純粋な化合物である。他の実施形態では、立体異性体またはジ
アステレオマーの混合物が提供される。
て存在しうる1以上の二重結合を持ってもよい。さらに本発明は、他の異性体とは実質的
に関係のない独立した異性体としての化合物、あるいは種々の異性体の混合物、たとえば
、立体異性体のラセミ混合物としての化合物も包含する。また、前記化合物それ自身に加
えて、この発明は、これらの化合物の薬学的に受容可能な誘導体および1以上の本発明の
化合物を1以上と、薬学的に受容可能な賦形剤または添加剤を1以上とを含む組成物も包
含する。
て製造してもよく、また本発明の部分を形成する、一般式(I)または(II)の化合物
の異形体の1つまたは混合物として存在してもよい。たとえば、異なる異形体は、再結晶
化の際、異なる溶剤、または異なる溶剤の混合物を使用して、結晶化を異なる温度で行う
ことによって、結晶化の間、非常に速い速度から非常に遅い速度まで変動させ、同定およ
び/または製造されてもよい。また異形体は、化合物を加熱あるいは溶融し、その後徐冷
または急冷して得てもよい。異形体の存在は、固相NMR分光法、IR分光法、差動走査
熱量計、粉末X線ディフラクトグラムおよび/または他の技術によって測定してもよい。
したがって、本発明は本発明の化合物、その誘導体、そのタウトマー型、その立体異性体
、その異形体、その薬学的に受容可能な塩、その薬学的に受容可能な溶媒和物およびそれ
らを含む薬学的に受容可能な組成物を包含する。
先に検討したように、この発明は、Mac−1およびLFA−1介在障害の治療のため
に、生物学的に有用な新規な化合物を提供する。
グ、薬学的に受容可能な塩またはそれらの他の薬学的に受容可能な誘導体)の任意のもの
、および必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物が提供される。あ
る実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて、さらに1以上の付加的な治療剤も含
む。あるいは、この発明の化合物は、それを必要とする患者に、1以上のほかの治療剤の
投与と組み合わせて投与されてもよい。たとえば、この発明の化合物を含む薬学的組成物
と連帯投与あるいは該組成物中に加える付加的な治療剤として、認可された抗炎症剤があ
り、あるいはMac−1またはLFA−1が介在する障害の治療のために最終的に認可を
持つ、食品医薬品局によって認められた数多くの薬剤のうちのいずれか1つがある。また
、本発明の化合物のあるものは、治療のために遊離の形で、あるいは適切な場合、その薬
学的に受容可能な誘導体として存在しうることは理解されるであろう。
、本明細書で使用されるものとして、望まれる個々の投与形態に適合するように、任意の
全ての溶剤、希釈剤、または他の液体溶媒、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、
増粘剤、乳化剤、防腐剤、固体状バインダー、滑剤などがある。Remington’s
Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Editi
on,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton
,Pa.,1980)には、薬学的組成物の形成に使用される種々のキャリアおよび製造
のための公知の技術が記載されている。任意の従来のキャリア媒体が、薬学的組成物のほ
かの成分と有害なやり方で、望ましくない生物学的効果や他の相互作用を生み出すような
、本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用はこの発明の範囲内であると考
えられる。薬学的に受容可能なキャリアとして働く材料のいくつかの例示として、ラクト
ース、グルコースおよびサッカロースなどの糖;トウモロコシデンプンおよびジャガイモ
デンプンなどのデンプン;ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースお
よび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;トラガント粉末;麦芽;ゼラチ
ン;タルク;ココアバターおよびザザイワックスなどの賦形剤;ピーナッツオイル、綿実
油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油、および大豆油などのオイル;プ
ロピレングリコールなどのグリコール類;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど
のエステル類;寒天;水酸化マグネシウム物および水酸化アルミニウムなどの緩衝材;ア
ルギン酸;発熱物質除去水;等張塩水;リンガー液;エチルアルコール、およびリン酸緩
衝液が挙げられ、さらにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの
、他の無毒性適合滑剤、さらに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、香味料および芳香剤、
防腐剤および酸化防止剤を、処方者の判断にしたがって、該組成物中に存在させることが
できるが、これらに限定されない。
液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物
に加えて、液状投与形態には、たとえば水や他の溶剤、可溶化剤、エチルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジ
ル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ギ酸ジメチル、オイル(特に
、綿実油、落花性油、コーン油、胚が油、オリーブオイル、ひまし油およびごま油)、グ
リセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチグリコールおよびソルビタンの
脂肪酸エステル類、これらの混合物などの乳化剤など、当技術分野で通常使用される不活
性希釈剤が含まれてもよい。不活性希釈剤のほかに経口組成物には、たとえば、湿潤剤、
乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および芳香剤などのアドジュバントを加えてもよい
。
および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化されてもよい。また、無菌の注射用
製剤は、たとえば、1,3−ブタンジオール中の溶液のような、無毒性で非経口的に許容
しうる希釈剤または溶剤中の無菌の注射用溶液、懸濁液、または乳濁液であってもよい。
許容しうる媒体および溶剤の中でも、水、リンガー液、U.S.P.および等張塩化ナト
リウム溶液が使用される。さらに、無菌の不揮発性油は、溶剤または懸濁媒体として、従
来的に使用されている。この目的にため、合成モノまたはジグリセリドを始めとする任意
の無刺激性不揮発製油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注
射用製剤に使用される。
菌の水または他の無菌の注射用媒体に溶解または懸濁しうる、無菌の固形組成物の形の滅
菌剤の導入によって、滅菌することができる。
しば望まれる。これは、低い水溶性を持つ液状懸濁液または結晶性あるいは無定形材料を
使用することによって達成されてもよい。また、薬の吸収の度合いは、薬が溶解する度合
いにより、すなわち、結晶サイズおよび結晶形による。あるいは、非経口的投与薬形態の
遅延型吸収は、薬を油または媒体中に溶解または懸濁することによって達成される。注射
用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生物分解性高分子中に薬のマイ
クロエンカプセルマトリックスを形成することによって造られる。薬の高分子に対する比
率および使用する個々の高分子の性質によって、薬放出の速度を調整することができる。
他の生物分解性高分子の例として、(ポリ(オルトエステル類)およびポリ(無水物)が
挙げられる。また、デポー注射用製剤は、薬を生体生物組織と適合性のあるリポソームま
たは微細乳濁液内に閉じ込めることによって製造される。
では固体で、体温で液体になり、したがって肛門または膣内で溶けて活性化合物を放出す
る、ココアバターまたはポリエチレングリコール、または座剤ワックスのような、適切な
非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することによって、製造することができる。
剤が挙げられる。このような固形投与形態において、活性化合物は、少なくとも1個の不
活性な、薬学的に受容可能な以下のものと混合される。すなわち、クエン酸ナトリウムま
たはリン酸ジカルシウムのような賦形剤またはキャリアおよび/またはa)デンプン、ラ
クトース、サッカロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤また
は増量剤、b)たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリ
ビニルピロリドン、サッカロースおよびアカシアのようなバインダー、c)グリセロール
のような湿潤剤、d)寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン
、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩解剤、e)パラフィンの
ような溶解遅延剤、f)第4級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、g)たとえば、
セチルアルコールおよびグリセリンモノステアラートのような湿潤剤、h)カオリンおよ
びベントナイトクレーのような吸収剤、およびi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、固形ポリエチルグリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような
潤滑剤、およびこれらの混合物。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態には緩衝剤
も含んでよい。
は乳糖のような賦形剤、および高分子ポリエチレングリコールなどと使用する、充填剤と
して使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固形投与形態は、腸
溶コーティングや他の医薬剤製造技術でよく知られた他の膜などの皮膜および殻で製造す
ることができる。それらは、必要に応じて乳白剤を含み、活性成分だけを、あるいは好ま
しくは腸管のある部分で、必要に応じて、遅延的に放出する組成物でありえる。使用でき
る埋封組成物の例として、高分子物質およびワックスを含むものが挙げられる。類似のタ
イプの固形組成物は、柔および硬ゼラチンカプセル中でラクトースまたは乳糖のような賦
形剤、および高分子ポリエチレングリコールなどと使用する、充填剤として使用してもよ
い。
糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固形投与形態は、腸溶コーティング、放出調節コ
ーティング、他の医薬剤製造技術でよく知られた他の膜などの皮膜および殻で製造するこ
とができる。そのような固形投与形態において、活性化合物は、サッカロース、ラクトー
スおよびデンプンなどの不活性希釈剤の少なくとも1つと混合されてもよい。また、投与
形態は、正常な慣行の場合のように、不活性希釈剤以外の付加的な物質、たとえば、錠剤
整形用潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースのような他の錠
剤整形用助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合においては、投与形態は
また、緩衝剤を含んでもよい。それらは、必要に応じて、乳白剤を含んでもよく、また、
活性成分だけを、あるいは好ましくは腸管のある部分で、必要に応じて、遅延的に放出す
る組成物でありえる。使用できる埋封組成物の例として、高分子物質およびワックスを含
むものが挙げられる。
に受容可能な局所用製剤」は、本明細書で使用されるように、表皮に製剤を塗布すること
による、本発明の化合物の内皮投与のための薬学的に受容可能な任意の製剤を意味する。
本発明のある実施形態では、局所用製剤はキャリアシステムを含む。医薬的に効果のある
キャリアとして、溶剤(たとえば、アルコール類、ポリアルコール類、水)、クリーム、
ローション、貼り薬、オイル、プラスター、リポソーム、散剤、乳濁液、微細乳濁液およ
び溶解緩衝液(たとえば、低張性または緩衝食塩水)または局所的に投与する医薬品用と
して当技術分野で知られている、他の任意のキャリアが挙げられるが、これらに限定され
ない。既知のキャリアのさらに詳しいリストが、技術の標準である参考テキスト、たとえ
ば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,16
th Edition,1980および17th Edition,1985、両方とも
Mack Publishing Companany Easton,Paによって提
供され、これらは本明細書の一部を構成するものとして、ここにその全内容を援用する。
他の実施形態では、本発明の局所製剤は賦形剤を含んでもよい。本発明の薬学的に受容可
能な局所用製剤を製造するために、任意の薬学的に受容可能な、当技術分野で公知の賦形
剤を使用してもよい。本発明の局所用製剤中に含ませることができる賦形剤の例として、
防腐剤、酸化防止剤、保湿成分、エモリアント、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保
護剤、界面活性剤、および噴霧剤および/または本発明の化合物と組み合わせて使われる
付加的な治療剤などが挙げられるが、これらに限定されない。適切な防腐剤として、アル
コール類、第4級アミン類、有機酸、パラベンおよびフェノールが挙げられるが、これら
に限定されない。適切な酸化防止剤として、アスコルビン酸およびそのエステル類、過硫
酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェ
ロール、およびEDTAおよびクエン酸のようなキレート剤が挙げられるが、これらに限
定されない。適切な保湿成分として、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコー
ル、尿素、およびプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。本発明
の使用のために適切な緩衝剤として、クエン酸、塩酸、乳酸緩衝剤が挙げられるが、これ
らに限定されない。適切な可溶化剤として、第4級塩化アンモニウム、シクロデキストリ
ン、安息香酸ベンジル、レクチンおよびポリソルベートが挙げられるが、これらに限定さ
れない。本発明の局所用製剤において使用することができる適切な皮膚保護剤として、ビ
タミンEオイル、アラントイン、ジメチコン、グリセリン、ペトロラクタム、および酸化
亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
合物と浸透促進剤とを含む。局所用製剤の選択は、治療する状態、本発明の化合物および
存在する他の賦形剤の物理化学的特性、製剤中の安定性、使用しうる製造装置、および経
費制約条件のような数種の要因に依る。本明細書で使用される用語「浸透促進剤」は、薬
理学的に活性な化合物を、表皮角質層を通り、表皮または真皮に、好ましくは殆どあるい
は全く全身性吸収なしに運ぶことのできる剤を意味する。多種多様な化合物が、皮膚を通
って薬が浸透する速度の促進において、その有効性を評価されている。たとえば、Per
cutaneous Penetration Enhancers,Maibach
H.I.およびSmith H.E.(eds.),CRC Press,Inc.,B
oca Raton,Fla.(1995)を参照すること。これらは様々な皮膚浸透促
進剤の用途および試験を調査している。また、Buyuktimkin et al.,
Chemical Means of Transdermal Drug Perme
ation Enhancement in Transdermal and Top
ical Drug Delivery Systems,Gosh T.K.,Pfi
ster W.R.,Yum S.I.(Eds.),Interpharm Pres
s Inc.,Buffalo Grove,111.(1997)を参照すること。あ
る例示的な実施形態では、本発明の使用のための浸透剤として、トリグリセリド(たとえ
ば大豆油)、アロエ組成物(たとえばアロエベラゲル)、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレング
リコール400、プロピレングリコール、N−デシルメチルスルフォキシド、脂肪酸エス
テル類(たとえば、ミリスチン酸イソプロピル、メチルラウレート、グリセリンモノオレ
エートおよびプロピレングリコールモノオレエート)およびN−メチルピロリドンが挙げ
られるが、これらに限定されない。
溶液、スプレー、吸入薬またはパッチの形であってもよい。ある例示的な実施形態では、
本発明による組成物の製剤はクリームであり、これはさらに、ステアリン酸、パルミチン
酸、オレイン酸、パルミト−オレイン酸、セチルまたはオレイルアルコール類のような飽
和または不飽和脂肪酸を含んでもよく、ステアリン酸は特に好ましい。また、本発明のク
リームは、非イオン性界面活性剤、たとえば、ポリオキシ−40−ステアレートを含んで
もよい。ある実施形態では、活性成分は、無菌の条件下で薬学的に受容可能なキャリアと
、任意の必要とする防腐剤または必要であれば緩衝液とを混合する。目製剤、点耳剤、点
眼剤もまたこの発明範囲内のものとして使用が意図される。さらに、本発明では、体に対
して化合物の調整された運搬を提供するという利点が加わった経皮用パッチの使用も意図
される。このような投与形態は、適正な媒体中に化合物を溶解または分配することによっ
て造る。先に検討したように、浸透促進剤は、皮膚を通る化合物のフラックを増加させる
ためにも使用することができる。その速度は、速度調整膜を備えることによって、あるい
は高分子マトリックスまたはゲル中に化合物を分配することによって調整することができ
る。
ことができ、すなわち、化合物および薬学的組成物は、1以上の他の望ましい治療法また
は医学的処置同時に、その前に、その後に、製剤化しまたは投与することができることは
理解されるであろう。併用療法において使用する療法(治療法または処置)の個々の組み
合わせは、所望の治療法および/または処置適合性および達成すべき所望の治療効果が配
慮される。使用される療法は、同じ障害に対する所望の効果(たとえば、本発明の化合物
は他の抗炎症剤と同時に投与されてもよい)を達成してもよいし、異なる効果(たとえば
、副作用の制御)を達成してもよいことも理解されるであろう。
(たとえば、抗炎症剤および/または鎮痛剤)を含む。本発明の目的のために、用語「鎮
痛剤」は疾患および/または治療法の副作用の症状の緩和に焦点を当てた治療剤を言う。
たとえば、鎮痛治療剤には、痛み止め、制吐性剤および嘔吐抑制剤も包含する。
研究用用途
本発明によれば、本発明の化合物は、細胞間接着分子と受容体の白血球インテグリンフ
ァミリーとの間の接着を調整する、白血球に関連するCD11/CD18受容体と拮抗す
るおよび/またはMac−1および/またはLFA−1と拮抗する能力を持つ化合物を同
定するために、当技術分野で知られた入手しうる任意のアッセイで分析してもよい。たと
えば、該アッセイは、細胞内または細胞外、インビボまたはインビトロ、高処理または低
処理フォーマットである。
・細胞間接着分子(たとえばICAM−l、−2および−3)と受容体の白血球インテグ
リンファミリーとの間の接着を調整する;
・白血球に関連するCD11/CD18受容体に拮抗する能力;
・Mac−1および/またはLFA−1に拮抗する能力を発揮する;および
・LFA−1介在障害の治療のために有用な化合物である。
調整する化合物の能力を測定するためのアッセイ(たとえば細胞結合アッセイ)では、本
発明のある化合物は、IC50値≦50μMを発揮する。他のある実施形態では本発明の
化合物はIC50値≦40μMを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はIC
50値≦30μMを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はIC50値≦20
μMを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はIC50値≦10μMを発揮す
る。他のある実施形態では本発明の化合物はIC50値≦7.5μMを発揮する。他のあ
る実施形態では本発明の化合物はIC50値≦5μMを発揮する。他のある実施形態では
本発明の化合物はIC50値≦2.5μMを発揮する。他のある実施形態では本発明の化
合物はIC50値≦1μMを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はIC50
値≦750nMを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はIC50値≦500
nMを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はIC50値≦250nMを発揮
する。他のある実施形態では本発明の化合物はIC50値≦100nMを発揮する。他の
実施形態では本発明の例示的な化合物はIC50値≦75nMを発揮する。他の実施形態
では本発明の例示的な化合物はIC50値≦50nMを発揮する。他の実施形態では本発
明の例示的な化合物はIC50値≦40nMを発揮する。他の実施形態では本発明の例示
的な化合物はIC50値≦30nMを発揮する。他の実施形態では本発明の例示的な化合
物はIC50値≦20nMを発揮する。他の実施形態では本発明の例示的な化合物はIC
50値≦10nMを発揮する。他の実施形態では本発明の例示的な化合物はIC50値≦
5nMを発揮する。
先に検討したように、ある化合物は、本明細書に記載されるように、一般的に細胞間接
着分子の間の接着の調整剤としての活性を発揮する。更に詳しくは、本発明の化合物は、
白血球に関連するCD11/CD18受容体を拮抗する能力を示し、ある実施形態では、
LFA−1相互作用を拮抗する能力を発揮する。したがって、ある実施形態では、本発明
の化合物は、LFA−1介在障害の治療のために有用である。
法であって、治療的有効量の本明細書に記載の式(I)または(II)の化合物を、それ
を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法が提供される。ある実施形態では、
LFA−1介在障害を治療する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物、または本
発明の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする被験体に、所望の結果を達成する
ために必要な量および期間投与する工程を包含する、方法が提供される。
体を、それを必要とする被験体(ヒトまたは動物を含むがこれらに限定されない)への投
与に関与する。
療のために有効な生物学的特性を持つ新規な化合物を提供する。ある実施形態では、本発
明の化合物は、いくつか例を挙げると、乾癬、炎症内臓疾患(たとえばクローン病および
潰瘍性大腸炎)に関連する応答、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ボドウ膜炎、湿疹および喘息の
ようなアレルギー性疾患、T細胞および慢性炎症応答の浸潤に関与する状態、皮膚過敏性
反応(ポイズンアイビー(poison ivy)およびポイズンオーク(poison
oak)を含む)、アテローム性硬化症、リウマチ関節炎のような自己免疫疾患、全身
性エリテマトーデス(SLE)、真性糖尿病、多発性硬化症、レイノー症候群、自己免疫
甲状腺炎、実験的自己免疫脳脊髄炎、シューグレン症候群、結核症において典型的に見出
されるサイトカインおよびT−リンパ球が介在する遅延型過敏症に関連する若年I型糖尿
病および免疫応答、サルコイド症、多発性筋炎、肉芽腫症および脈管炎、悪性貧血、白血
球漏出が関与する疾患、CNS炎症性障害、敗血症または外傷による多器官創傷症候群、
自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、抗原−抗体複合体介在疾患、移植片対宿主反応疾
患または宿主対移植片反応疾患を含む全てのタイプの移植、HIV、およびライノウィル
ス感染症、および肺線維症の治療に有用である。
(たとえば、ICAM−1、2または3)と受容体の白血球インテグリンファミリーとの
間の相互作用の拮抗物として有用である。したがって、ある実施形態では、本発明は、細
胞接着分子のCD11/CD18ファミリーが介在する障害の治療のために有用な化合物
を提供する。ある実施形態の関心事として、本発明は、Mac−1および/またはLFA
−1が介在する障害の治療のために有用な化合物を提供する。2、3例を挙げると、たと
えば、本発明の化合物は、治療炎症性障害、器官移植拒絶反応および自己免疫障害のため
に特に有用である。
18ファミリーが介在する障害の治療方法であって、治療的有効量の前記式(I)または
(II)の化合物を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法が提供さ
れる。ある実施形態の関心事として、本発明の方法は、Mac−1またはLFA−1が介
在する障害の治療のために使用される。本発明によれば、化合物および組成物は、細胞接
着分子のCD11/CD18ファミリーが介在する障害の治療に有効な任意の投与量およ
び任意の投与経路で投与されてもよいことは理解されるであろう。たとえば、ある例示的
な実施形態では、本発明の化合物は、Mac−1またはLFA−1と細胞間接着分子(た
とえばICAM−1)との間の相互作用の拮抗物として有用であり、したがって、該化合
物は、いくつか例を挙げると、乾癬、炎症内臓疾患(たとえばクローン病および潰瘍性大
腸炎)に関連する応答、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ボドウ膜炎、湿疹および喘息のようなア
レルギー性疾患、T細胞および慢性炎症応答の浸潤に関与する状態、皮膚過敏性反応(p
oison ivyおよびpoison oakを含む)、アテローム性硬化症、リウマ
チ関節炎のような自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、真性糖尿病、多発
性硬化症、レイノー症候群、自己免疫甲状腺炎、実験的自己免疫脳脊髄炎、シューグレン
症候群、結核症において典型的に見出されるサイトカインおよびT−リンパ球が介在する
遅延型過敏症に関連する若年I型糖尿病および免疫応答、サルコイド症、多発性筋炎、肉
芽腫症および脈管炎、悪性貧血、白血球漏出が関与する疾患、CNS炎症性障害、敗血症
または外傷による多器官創傷症候群、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、抗原−抗体
複合体介在疾患、移植片対宿主反応疾患または宿主対移植片反応疾患を含む全てのタイプ
の移植、HIV、およびライノウィルス感染症、および肺線維症など(これらに限定され
ない)、LFA−1介在障害の治療に有用である。したがって、「有効量」という表現は
、本明細書で使用されるように、細胞間接着分子(たとえばICAM)と受容体の白血球
インテグリンファミリーとの間の相互作用を拮抗し、治療効果を発揮するのに充分な剤の
量を言う。必要とされる正確な量は、被験体の種類、年齢および全身状態、感染症の深刻
度、個々の治療剤、その投与形態などによって、個々の被験体で変化する。本発明の化合
物は、簡単な投与および投与量の均一性のため、投与単位形態に製剤化されるのが好まし
い。「投与単位形態」という表現は、本明細書で使用されるように、治療すべき患者に適
切な、治療剤の物理的に分離された単位を言う。しかし、本発明の化合物および組成物の
1日の全用量は、妥当な医学的範囲において担当の医者によって、決定されることは理解
されるであろう。特定の患者または器官に関する具体的な治療的に有効な用量レベルは、
治療すべき障害および障害の深刻度;使用する具体的な化合物の活性;使用する具体的な
組成物;患者の年齢、体重、一般的健康状態、性および食事;使用される具体的な化合物
の投与の時間、投与経路および排泄速度;治療の期間;使用される具体的な化合物と組み
合わせてあるいは同時に使用される薬;および医薬業界でよく知られている要因(たとえ
ば、Goodman and Gilman’s,”The Pharmacologi
cal Basis of Therapeutics”,Tenth Edition
,A.Gilman,J.Hardman and L.Limbird,eds.,M
cGraw−Hill Press,155−173,2001を参照、これは本明細書
の一部を構成するものとしてその全内容を援用する。)を始めとする種々の要因によって
決められる。
−1との間の相互作用を阻害する方法であって、式IまたはIIの化合物または該化合物
を含む組成物を、患者に投与あるいは生物学的なサンプルと接触させることを含む方法に
関する。
M−2またはICAM−3とのCD11aおよび/またはCD18相互作用を阻害する方
法であって、式IまたはIIの化合物または該化合物を含む組成物を、患者に投与あるい
は生物学的なサンプルと接触させることを含む方法に関する。
薬学的組成物は、治療すべき感染症の深刻度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に
、直腸的に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(散剤、貼り薬または点
滴によって)、経口または鼻スプレーとして口腔内に投与することができる。ある実施形
態では、所望の治療効果を得るために、本発明の化合物を、投与量レベルとして、1日当
たり被験体の体重の約0.001mg/kg〜約50mg/kg、約0.01mg/kg
〜約25mg/kg、または約0.1mg/kg〜約10mg/kgを1日1回以上投与
してもよい。0.001mg/kg未満の投与量または50mg/kgを超える投与量(
たとえば、50〜100mg/kg)も被験体に投与することができることは理解される
であろう。ある実施形態では、化合物を経口的にあるいは非経口的に投与する。
他の実施形態では、本発明は、本発明による方法を簡単かつ効果的に行うためのキット
に関する。一般的に医薬パックまたはキットは、本発明の薬学的組成物成分1以上で満た
された1以上のコンテナーを含む。そのようなキットは、特に、錠剤またはカプセルのよ
うな固体経口形態の配達用に適している。そのようなキットは、多くの単位投与量を含む
のが好ましく、意図する使用の順番を指示する投与のカードも含んでもよい。所望であれ
ば、たとえば、数字、アルファベットあるいは他の印の形で、または投与できる治療スケ
ジュールの入ったカレンダーとともに記憶補助も備えることができる。あるいは、プラセ
ボ投与あるいはカルシウム栄養補助食が、薬学的組成物の投与の形と類似するまたは相違
する形で、投与される毎日の投与量が入ったキットを提供するように含めることもできる
。必要に応じて、そのようなコンテナーに、医薬製品の製造、使用および販売を規制する
政府機関によって記載されたフォームの通知を付してもよく、該通知は、ヒトへの投与に
関する製造、使用または販売の機関による許可を反映する。
以下に記載する代表的な実施例は、本発明の説明を助けることを意図したものであり、
本発明の範囲を解釈するあるいは限定する意図ではなく、またそのように考えるべきでは
ない。実際、本発明の種々の変形およびさらに多くの実施形態が、本明細書中に示されか
つ記載されたものに加えて存在することは、以下に記載する実施例および本明細書で挙げ
た化学および特許文献に関する参考例も含む、この書類の全内容から当業者には明らかに
なるであろう。さらにそれら列挙した参考例の内容は、技術の現状を説明するための助け
となる参考として、本明細書に組み入れられることは認められるべきである。
適用することができる重要な追加の情報、例示および指針を含む。
この発明の化合物および製造は、これらの化合物が製造され使用されるプロセスのいく
つかを説明する実施例によって、さらに理解することができる。しかし、これらの実施例
が本発明を限定するものではないことは理解されるであろう。現在知られているあるいは
将来開発される本発明の変形も、本明細書および後の請求の範囲に記載される本発明の範
囲内に入るものと考えられる。
実施者は、この発明の化合物の合成上の合成手法、保護基、および他の材料および方法
の指針に関し、本明細書に含まれる情報と組み合わせて、利用するマクロライド化学の既
知の文献を有する。
よび投与に関する情報とともに、本明細書に記載された本発明の化合物あるいは関連中間
体に類似の化合物の製造において、有用な背景情報を提供する。
られた具体的な指針および実施例に関与する。
いくつかを説明する実施例によって、さらに理解することができる。しかし、これらの実
施例は本発明を限定するものでないことは理解されるであろう。現在知られているあるい
は将来開発される本発明の変形も、本明細書および後の請求の範囲に記載される本発明の
範囲内に入るものと考えられる。
めに、任意の入手しうる技術を使用することができる。たとえば、以下に詳細に検討する
種々の溶相合成法を使用してもよい。代わりにあるいは付け加えて、当技術分野で公知の
、任意の組み合わせ技術、並列合成および/または固相合成法を使用して、本発明の化合
物を製造してもよい。
成することができることは理解されるであろう。これらの化合物の製造において、出発材
料および試薬は、たとえば、アルドリッチケミカル社(ミルウォーキー、ウィスコン州)
、バッケム社(トーランス、カリフォルニア)、シグマ社(セントルイス、ミズーリ州)
からの市販の供給物でもあり、また当業者によく知られた、Fieser and Fi
eser 1991,「Reagents for Organic Synthesi
s」,vols 1−17,John Wiley and Sons,New Yor
k,NY,1991;Rodd1989「Chemistry of Carbon C
ompounds」,vols.1−5 and supps,Elsevier Sc
ience Publishers,1989;「Organic Reactions
」,vols 1−40,John Wiley and Sons,New York
,NY,1991;March 2001,「Advanced Organic Ch
emistry」,5th ed.John Wiley and Sons,New
York,NY;and Larock 1990,「Comprehensive O
rganic Transformations:A Guide to Functi
onal Group Preparations」,2nd ed.VCH Publ
ishers.のような参考文献に記載される方法で製造されるものでもある。これらの
スキームは、この発明の化合物が合成でき得るかの方法の単なる具体例であり、これらの
スキームに対する種々の変更を加えることができ、これは当業者にはこの開示により示唆
される。
ーなど従来の技術を使用して、単離および精製してもよい。それらは、物理定数およびス
ペクトルデータを含む従来の方法を使用して特長づけられる。
具体的な記載がない限り、磁気的な動力による撹拌棒を使用して反応混合物を撹拌した
。不活性雰囲気とは乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のことを言う。反応を、適切に働く反応
混合物のサンプルを、薄層クロマトグラフィー、プロトン核磁気共鳴スペクトル(NMR
)または高圧液クロマトグラフィー(HPLC)によってモニターした。
具体的に記載しない限り、反応混合物は、室温またはそれ以下に冷却し、もし必要なら
その後、水または塩化アンモニアのアンモニア飽和水溶液で急冷した。所望の生成物は、
水と適切な水と混和しない溶剤(たとえば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエー
テル)との間で分割することによって抽出した。抽出物を含む所望の生成物は、適切に水
洗し、次いで、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を含む生成物が残留酸化物を含むと思われ
る場合は、前記した洗浄処理の前に、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中の10%亜硫酸ナ
トリウム溶液で抽出物を洗浄した。抽出物を含む生成物が残留酸を含むと思われる場合は
、(所望の生成物それ自身が酸性である場合を除き)、前記した洗浄処理の前に、重炭酸
ナトリウムの飽和水溶液で抽出物を洗浄した。抽出物を含む生成物が残留塩基を含むと思
われる場合は、(所望の生成物それ自身が塩基性である場合を除き)、前記した洗浄処理
の前に、10%クエン酸水溶液で抽出物を洗浄した。後洗浄を行い、抽出物を含む所望の
生成物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いでろ過した。次いで、回転蒸発を用い
て、減圧下、適切な温度(一般的に45℃未満)で溶剤を除去することによって、粗生成
物を単離した。
具体的な記載がない限り、クロマトグラフィーの精製は、溶離剤として単一溶剤または
混合溶剤を使用した、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを言う。適切に精
製された、所望の溶出液を含む生成物を集め、減圧下、適切な温度(一般的に45℃未満
)で濃縮し、恒量とした。最終化合物を50%アセトニトリル水溶液に溶解し、ろ過し、
バイアルに送り、次いで生物学的試験のために供する前に、高真空下で凍結乾燥した。
特記ある場合を除き、出発原料は、市販のものかあるいは当業者によって簡単に実験室
的合成で入手できるものである。化合物の合成に関する処置および一般的な指針は、一般
的に、クラスおよびサブクラスにおいて本明細書、以下に一般的に記載される。さらに、
合成指針は、国際公開第99/49856号および02/059114号パンフレット中
にも見出すこともでき、これらは、本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援
用する。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム1Aおよび以下の手順に従って製造した。
a)3−メトキシフェニルエチルアミン(0.2モル)およびホルムアルデヒド(0.
22モル)の溶液を、HCl水溶液(20%、500mL)中、80℃で4時間加熱した
。次いで、反応物を濃縮乾固し、残渣を臭化水素酸(40%水溶液、500mL)中に溶
解し、24時間還流した。反応物を濃縮して褐色の固体を得、これを精製せずに用いた。
残渣に水(200mL)およびテトラヒドロフラン(「THF」)(300mL)を加え
、得られた混合物に、非常に慎重に炭酸ナトリウム(固体、0.5モル)、次いでジ−t
ert−ブチルジカーボネート(0.3モル)を加えた。室温で15時間後、反応物を酢
酸エチル(1L)で抽出し、有機抽出物を飽和カリウムジヒドロホスフェートおよび食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。
酢酸(500mL)および塩化スルフリル(0.6モル)をゆっくりと加えた。反応混合
物を室温で24時間撹拌した後、反応物を濃縮乾固し、さらに高真空下で2時間乾燥した
。粗生成物をさらに精製することなく、次のステップに使用した。粗生成物を水/THF
(200mL/400mL)に溶解し、これに、慎重にかつゆっくりと炭酸ナトリウム(
0.5モル)をよく撹拌しながら加え、次いでこれにジ−tert−ブチルジカーボネー
ト(0.3モル)を加えた。反応混合物を12時間撹拌した後、反応物をリン酸(2M)
で慎重に中和し、pHを約7とした。得られた混合物を酢酸エチル(500mL×2)で
抽出し、合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ろ過し、濃縮した。粗固体を酢酸エチルおよびヘキサン(比:約1:2)から再結晶し、
白色固体を得た。母液を濃縮し、4:1のヘキサン:塩化メチレン中、0〜10%酢酸エ
チルで溶出しながら、カラムによって精製した。合わせた収量は14.5g(23%、市
販の3−メトキシフェネチルアミンから)であった。MS(API−ES+)m/z:2
62,264,266(M+H−tert−ブチル+)
前で得た生成物をDCM(100mL)およびピリジン(50mL)中に溶解した。得
られた溶液を−40℃に冷却し、これに無水トリフルオロメタンスルホン酸(51ミリモ
ル)をゆっくりと加えた。反応混合物を徐々に室温まで4時間かけて暖めた後、該反応混
合物を、酢酸エチル(500mL)と水(100mL)との間で分配し、有機層を水(1
00mL、2回)および食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、ろ過し、濃縮した。残渣を、5:1のヘキサン:DCM中、0〜5%酢酸エチルで溶出
しながら、カラムによって精製し、対応するトリフルオロメタンスルホン酸塩を得た(9
.73g、収率:48%)。
ルホスフィノプロパン(「dppp」)および40ミリモルのジ−イソプロピルエチルア
ミン(「DIEA」)の混合物を、100mLの乾燥ジメチルホルムアミド(「DMF」
)および50mLの無水CH3OH中で15分、COでフラッシュし、次いでCO雰囲気
下で1.0ミリモルのPd(OAc)2を加えた。引き続き、得られた混合物を、70℃
で一晩、CO雰囲気下でで撹拌した。溶剤を除去し、残渣を、EtOAc/ヘキサン=1
/4(v/v)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合
物1.1を収率56%で得た。
b)1.1(5ミリモル)および30ミリモルのLiIの混合物を、20mLのピリジ
ン中で一晩還流した。溶剤を除去し、残渣をEtOAc中に溶解した。次いで、得られた
溶液を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶剤を除去し、残
渣を真空中で乾燥し、定量的収率で化合物1.3を得た。粗生成物をさらに精製すること
なく、次のステップで使用した。ESI−MS(m/z):(M−tBu+1),290
。
ルシリルジアゾメタンで、色が淡黄色を残すまで10秒処理した。混合物を濃縮し、残渣
をDCM(30mL)中に溶解した。該溶液に、トリエチルアミン(20ミリモル)、次
いで3−チエニルカルボキシクロリド(11ミリモル)を加えた。室温で0.5時間後、
反応物をシリカゲルでろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中、10〜50%酢酸エチル
でカラムによって精製した。このようにして得られた生成物をDCM(10mL)中に溶
解し、HCl(ジオキサン中4M、10mL)で処理した。5時間後、反応物を濃縮し、
標題化合物を得た(60〜80%全収率)。
アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムフル
オロフォスフェート(「HATU」)および20ミリモルのEt3Nの混合物を20mL
のDMF中、室温で一晩、撹拌した。溶剤を除去し、残渣を、溶離液としてCH2Cl2
/EtOAc=6/4(v/v)を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、
化合物1.4を収率60%で得た。ESI−MS(m/z):(M+1),556.1。
6時間撹拌した。次いで溶剤を除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈した。混合
物をEtOAcで3回抽出した。次いで、抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。溶剤を
除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物1.5を得た。これをさらに精製することなく使
用した。ESI−MS(m/z):(M+1),456.1。
100ミリモルの市販の6−ヒドロキシ−[2H]−ベンゾフラン−3−オン(化合物
1.8)および150ミリモルのイミダゾールの300mL乾燥DMF溶液に、110ミ
リモルのtert−ブチルジメチルシリルクロライド(「TBDMSC1」)を室温で加
え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を除去し、残渣を100mLのEtOA
cで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶剤を除去し
、残渣を精製し、対応する中間体を70%の収率で得た。ESI−MS(m/z):(M
+1),265.1。
た。室温で12時間撹拌した後、反応混合物を10mLのアセトンで処理した。引き続き
、60mLの4.0N HClを混合物に加え、該混合物を室温で一晩撹拌した。有機溶
剤を除去し、残渣をEtOAcで数回抽出した。次いで、抽出物を食塩水で洗浄し、無水
Na2SO4で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を100ミリモルのEt3N中に溶解し、
180mLの乾燥CH2Cl2を66ミリモルのPhNTf2に0℃で加え、得られた混
合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物1.9を収率90%で
得た。
50ミリモルの化合物1.9、2.5ミリモルのdppp(ジフェニルホスフィン−1
,3−プロパン)および2.5ミリモルのPd(OAc)2の混合物を100ミリモルの
DIEA、125mLの乾燥DMFおよび125mLの無水MeOH中、65℃でCOの
雰囲気下、一晩撹拌し、溶剤を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し
、化合物1.10を収率65%で得た。
20ミリモルの化合物1.10および80ミリモルのLiOH・H2Oの混合物を、6
0mLのTHFおよび15mLのH2O中、室温で1時間撹拌し、次いで80mLの1.
0Naq.HClを加えた。有機溶剤を除去し、残渣を50mLの食塩水で希釈した。次
いで、混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、溶剤を除去
し、残渣を真空中で乾燥し、定量的収率で化合物1.11を得た。
g)0.25ミリモルの化合物1.11および0.26ミリモルのHATUの混合物を
1ミリモルのDIEAおよび2mLのDMF中、室温で30分撹拌し、次いで、0.22
ミリモルの化合物1.5の1mLのDMF溶液を加えた。得られた混合物を45℃で12
時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物1.6を収率50〜65%で得た。
引き続き、化合物1.6をTHF(3mL)中、LiOH(1.0M水溶液、0.5mL
)で2時間加水分解した。次いで、反応混合物をHCl(水溶液)で酸性とし、酢酸エチ
ル(50mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して化合物1を定量的
収率で得た。
実施例2
この実施例では、
の合成が記載され、これは化合物1.11の代わりに4クロロ安息香酸を使用した以外は
実施例1gの手順に従って製造した。
実施例3
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム2および以下の手順に従って製造した。
a)10ミリモルの市販の3.1の20mLのMeOHおよび20mLのCH2Cl2
溶液に、ヘキサン中で20ミリモルの2.0M TMSCHN2を0℃でゆっくりと加え
、得られた混合物を室温で30分撹拌した、溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、粗3
.2を得た。
LのCH3CN中で、0.2ミリモルのCuI、0.2ミリモルのEt3Nの存在下、室
温で一晩撹拌した。溶剤を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化
合物3.3を収率55%で得た。ESI−MS(m/z):(M+1),313.20。
サン中、室温で12時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物3.4
を定量的収率で得た。ESI−MS(m/z):(M+1),213.10。
キサン(4.0M、10mL)中、HClで、室温で処理した。2時間後、反応物を濃縮
し、化合物3.5を定量的収率で得た。
−ジメチルアミノピリジン(「DMAP」、0.1g)、トリエチルアミン(2.02g
)および実施例1.11(1.62g、10ミリモル)と無水DMF(50mL)中で混
合した。室温で15時間後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(30
mL、3回)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮した後の
残渣を、ヘキサン中、10〜30%酢酸エチルで溶出しながら、カラムによって精製し、
標題化合物を得た。(3.7g、92%):ESI−MS(m/z):(M+1),21
3.1。
物3.7を製造した。
1ミリモルのDIEAおよび2mLのDMF中、室温で30分撹拌し、次いで、0.22
ミリモルの化合物3.4の1mLのDMF溶液を加えた。得られた混合物を、45℃で4
時間撹拌し、溶剤を除去し、残渣を精製し、中間体エステルを得た。これを引き続き、T
HFおよび水中、LiOHで処理し、所望の化合物3を定量的収率で得た。
実施例4
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム3および以下の手順に従って製造した。
a)Boc−DAP−OH(0.2g、1.0ミリモル)、2,4−ジクロロピリミジ
ン(0.29g、2.0ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.51mL、
2.9ミリモル)をエタノール(5mL)中で、75℃、14時間加熱した。反応混合物
を室温まで冷却し、溶剤を減圧下除去した。得られた粗生成4.1は次の化学変換が行え
るほど充分純粋であった。
mL)に溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン(1.0mL、2.0Mヘキサン中)
をゆっくりと反応混合物に撹拌しながら加え、さらに撹拌を1時間続けた。溶剤を減圧下
除去し、油状粗残渣を得た。ヘキサン中で50%酢酸エチルを使用し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる精製を行い、純粋な4.2(0.21g、65%)を得た。
した。トリフルオロ酢酸(2.5mL)を加え、反応物を1時間撹拌した。得られた反応
混合物を濃縮し、過剰のトリフルオロ酢酸を除去し、アミン4.3を定量的収率で得た。
従って化合物4.4を製造した。
使用した以外は実施例3gに従って化合物4を製造した。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム4および以下の手順に従って製造した。
a)メタンスルフォンアミド(1.01g、10.7ミリモル)の15mLDMF溶液
に、20MのNaOH水溶液(0.68mL、13.6ミリモル)を加えると、白い結晶
が析出した。溶液を0℃に冷却し、二硫化炭素(0.4mL、6.63ミリモル)をゆっ
くりと加え、0℃で15分撹拌した。さらに、20MのNaOH水溶液(0.32mL、
6.4ミリモル)および二硫化炭素(0.2mL、3.31ミリモル)を加え、反応物を
0℃で20分撹拌し、室温に上げた。30分で全ての析出物が溶液に戻り、反応混合物を
0℃に冷却した。ヨウ化メチル(1.33mL、21.364ミリモル)を加え、反応物
を、0℃で20分、室温で1.5時間撹拌した。20mLの水を反応物に加え、酢酸エチ
ルで5回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。熱酢酸
エチルおよびヘキサンから再結晶し、1.44gの化合物5.1を得た。ESI−MS(
m/z):(M+H+),200.0。
25.7mg、0.632ミリモル)の5mLエタノール溶液に、1.0MのNaOH水
溶液(0.8mL、0.8ミリモル)を加えた。変換が完了するまで反応物を撹拌し、次
いで濃縮乾固した。残渣を水に溶解し、エーテルで3回洗浄した。水層を2.0Mのリン
酸でpH1に酸性化し、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をMgS
O4上で乾燥し、濃縮乾固し、160.4mgの化合物5.2を得た。ESI−MS(m
/z):(M+Na+),378.0。
メタノール溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンを2.0Mのエーテル(0.4mL、
0.8ミリモル)溶液として加えた。反応物を室温で、メチルエステルへの変換が完了す
るまで撹拌した。次いで濃縮乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し
、146.6mgの化合物5.3を得た。
d)化合物5.3(146.6mg、0.40ミリモル)の2mLメタノール溶液に、
メタノール(0.6mL、4.2ミリモル)中のアンモニア7Nを加えた。この混合物を
0℃に冷却し、硝酸銀(75.5mg、0.444ミリモル)の0.4mLアセトニトリ
ル溶液を滴下した。反応物を撹拌し、室温になるまで放置した。3時間後、溶剤を除去し
、残渣を酢酸エチル中に懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮乾固し、ジクロロメタ
ン中に再び溶解し、ジオキサン(0.5mL、2.0ミリモル)中でHCl、4.0Mを
加えた。この溶液を室温で8時間撹拌し、濃縮乾固し、化合物5.4をHCl塩として得
た。ESI−MS(m/z):(M+H+),239。
使用した以外は実施例3gに従って化合物5を製造した。ESI−MS(m/z):(M
+H+),590.0。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム5および以下の手順に従って製造した。
a)(L)−Boc−Dap−OH(10ミリモル)、N−シアノジチオイミノ炭酸ジ
メチル(10ミリモル)およびDIEA(30ミリモル)のエタノール溶液を、室温で1
時間撹拌した。次いで、ピロリジン(20ミリモル)を加え、反応物を65℃で10時間
加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和NaH2PO
4(50mL、水層のpHは4〜6の間)、水(50ml)および食塩水で抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を4:1DCM:M
eOHに溶解し、0℃に冷却し、これにトリメチルシリルジアゾメタンを、30秒間黄色
を示すようになるまで加えた。溶液を濃縮し、残渣をヘキサン中、30〜100%の酢酸
エチルでカラムによって精製し、標題化合物を収率20−30%で得た。MS(m/z)
:240(M−99)。
4M、ジオキサン中)で2時間処理した。反応混合物を濃縮し、化合物6.2を得た。
6を製造した。
実施例7
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム6および以下の手順に従って製造した。
a)5mLのメタノールのH−2−メルカプト−His−OH(598.8mg、3.
2ミリモル)溶液に0.26mLの硫酸を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌した
。さらに硫酸(0.1mL、0.6ミリモル)を加え、反応物を50℃で4.5時間撹拌
した。炭酸ナトリウム(850.3mg、8.02ミリモル)をゆっくりと加え、反応物
を回転蒸発器で濃縮し、殆どのメタノールを除去した。6mLのTHFおよび3mLの水
に炭酸ナトリウム(0.851g、8.03ミリモル)およびBoc2O(696.5m
g、3.19ミリモル)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、
水および食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。フラッシュ
クロマトグラフィーによる精製で283.5mgの化合物7.1を得た。ESI−MS(
m/z):(M+H+),316.1。
安息香酸(568.4mg、2.53ミリモル)を6mLのジクロロメタンに溶解し、室
温で1.5時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、1.0Mの炭酸カリウムに
注ぎいれた。水層のpHを2.0Mのリン酸で中性に調整し、3回ジクロロメタンで抽出
した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。フラッシュクロマト
グラフィーによる精製で、240.8mgの化合物7.2を得た。
c)化合物7.2(240.8mg、0.6931ミリモル)のジクロロメタン溶液に
、ジオキサン(1.0mL、4.0ミリモル)中のHCl、4.0Mを加えた。反応物を
室温で1.5時間撹拌し、次いで、濃縮乾固し、化合物7.3をHCl塩として得た。E
SI−MS(m/z):(M+H+),248。
使用した以外は実施例3gに従って化合物7を製造した。
実施例8
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム7Aおよび以下の手順に従って製造した。
a)32ミリモルのLiClを含む3つ口フラスコを、真空中、ガスランプで燃やし、
次いで、N2をフラッシュした。乾燥LiClを得るために、この操作を3回繰り返した
。フラスコに、10ミリモルの(R,R)−(−)−プソイドエフェドリングリシナミド
塩酸塩(A.G.Myers et al J.Org.Chem.64:3322−3
327(1999))および30mLの乾燥THFを室温、N2雰囲気下で加えた。次い
で、懸濁液に31ミリモルのLiHMDS(1.0M、THF中)で、撹拌しながら0℃
で1時間処置し、次いで、10ミリモルの3−メチルチオベンジルクロライド(S.La
ufer et al J.Med.Chem.45:2733−2740(2002)
)の5mL乾燥THF溶液を加えた。得られた混合物を0℃で一晩撹拌し、10mLの水
を加えることによって急冷した。溶剤を除去し、残渣を50mLの水で希釈した。混合物
をCH2Cl2で3回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、無水Na2SO4で乾燥した
。引き続き、溶剤を除去し、残渣を精製し、所望のアルキル化中間体を収率70%で得た
。ESI−MS(m/z):(M+H+),359.2。
が消費されるまで還流した。混合物を20mLの水で希釈し、CH2Cl2で3回抽出し
た。次いで、水相を、6ミリモルの(Boc)2Oおよび12ミリモルのNaHCO3と
ともに、30mLの1,4−ジオキサン中で15時間撹拌した。有機溶剤を除去し、残渣
を30mLの水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、引き続き水相を、固体クエン酸で処置
して、pH値を4.0に調整し、次いで、EtOAcで3回抽出した。有機抽出物を無水
Na2SO4上で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物8.2を定量
的収率で得た。ESI−MS(m/z):(M+H+),334.10。
2混合物を、10ミリモルの(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2.0M、ヘキサン中
)に0℃で加え、得られた混合物を室温で30分撹拌した。溶剤を除去し、残渣を真空中
で乾燥し、所望のエステルを定量的収率で得た。ESI−MS(m/z):(M+H+)
,348.10。
録商標)を室温で加え、得られた懸濁液を、室温で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮
し、50mLのEtOAcで希釈し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶剤を
除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物8.3を定量的収率で得た。
c)10mLの4.0N HCl中の2ミリモルの化合物8.3混合物をジオキサン中
、室温で15時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物8.4をHC
l塩として定量的収率で得た。
d)化合物3.7の代わりに化合物4.1を、化合物3.4の代わりに化合物8.4を
使用した以外は実施例3gに従って化合物8を製造した。
e)また、化合物8.4はスキーム7Bおよび以下の手順に従って製造することができ
る。
8.5(1.0ミリモル)、ヨウ化メチル(1.2ミリモル)および炭酸カリウム(2
ミリモル)の混合物を20mLのアセトン中で50℃で3時間加熱した。反応混合物の溶
剤を減圧下除去し、得られた残渣をEtOAcと水との間で分配した。水溶液をEtOA
cで抽出し、組み合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し
、濃縮した。白色固体(収率98%)として得た粗生成物を精製せずに次のステップで使
用した。
.1ミリモル)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温まるよう放置し、1時間撹拌
した。反応物に水、15%NaOH水溶液および水と続けて激しく撹拌しながら加えた。
ろ過およびろ液の蒸発を行い、粗生成物8.6(収率92%)を得た。精製は必要ではな
かった。
固体状の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(「TPAP」、0.05ミリモ
ル)一塊を、室温、N2下で、5mLのDCM中の化合物8.6(1ミリモル)、4−メ
チルモルフォリンN−オキシド(「NMO」、1.5ミリモル)および散剤化された4A
モエキュラーシーブ(NMOの重量と同じ)の混合物に撹拌しながら加えた。反応混合物
を室温で1時間撹拌し、次いで、DCMおよびAcOEt(1:1)の混合物で溶出しな
がらシリカゲルのショートパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をクロマトグラ
フィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン2:1)で精製し、化合物8.7(収率72%
)を得た。
N,N,N’,N’,−テトラメチルグアニジン(「TMG」、1.05ミリモル)を
ゆっくりと(d,l)−Cbz−α−フォスフォノグリシントリメチルエステル(1.1
ミリモル)の4mlDCM溶液に、室温で加えた。15分後、混合物を−30℃に冷却し
、化合物8.7(1ミリモル)を滴下した。混合物を−30℃に20分保ち、ゆっくりと
0℃に暖めた。溶液をAcOEtで希釈し、1NのNaHSO4および食塩水で続けて洗
浄した。溶液を乾燥(Na2SO4)し、溶剤を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物の
精製をクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン/DCM3:3:1)で行
い、生成物8.8(収率72%)を得た。
ガラス製耐圧容器中のMeOH(20mL、窒素ガスが先に散布された)中の8.8(
1ミリモル)の溶液に、キラル触媒(+)−ビス((2S,5S)−2,5−ジメチルフ
ォスフォラノ)べンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート
(0.01ミリモル)を加えた。次いで、反応器をH2で加圧し40psiとし、室温で
17時間振盪を続けた。溶剤を蒸発した。残渣をAcOEtに溶解し、SiO2のプラグ
を介してAcOEtでろ過した。ろ液を蒸発し、粗生成物8.9(収率72%)を得た。
化合物8.9を水素バルーンで水素添加し(Pd/C、MeOH)、化合物8.4(収
率98%)を得た。ESI−MS(m/z):(M+H+),258。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム8および以下の手順に従って製造した。
a)化合物9.1を、化合物1.3に代わりに化合物8.4を使用した以外は実施例1
d−eに従って製造した。
b)化合物9を、化合物3.7に代わりに化合物9.1を、化合物3.4の代わりに2−
ヒドロキシケイ皮酸を使用した以外は実施例3gに従って製造した。
実施例10
この実施例では、
の合成が記載され、これは化合物3.7の代わりに化合物9.1を、化合物3.4の代わ
りに2−フルオロヒドロキシケイ皮酸を使用した以外は実施例3gに従って製造した。
実施例11
この実施例では、
の合成が記載され、これは化合物3.7に代わりに化合物9.1を、化合物3.4の代わ
りに6−インダゾールカルボン酸を使用した以外は実施例3gに従って製造した。
実施例12
この実施例では、
の合成が記載され、これは化合物3.7に代わりに化合物9.1を、化合物3.4の代わ
りに2−インドールカルボン酸を使用した以外は実施例3gに従って製造した。
実施例13
この実施例では、
の合成が記載され、これは化合物3.7に代わりに化合物9.1を、化合物3.4の代わ
りに2−キノリンカルボン酸を使用した以外は実施例3gに従って製造した。
実施例14
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム9および以下の手順に従って製造した。
a)3−カルボキシルべンゼンスルフォニルクロライド(3.54g、16ミリモル)
の酢酸エチル(50mL)溶液に、0℃で濃アンモニア(2.5mL)を加えた。反応物
をジオアンス(20mL)中、HClで中和し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液である得られた標題化合物を濃縮し、これを
精製せずに使用した。
F中、50mL)を20分かけて加えた。反応物を室温で15時間撹拌した後、食塩水(
20mL)および水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機
抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液である得られた標題化合物を濃
縮し、これをさらに精製せずに使用した。
散剤(8g)、ニクロム酸ピリジニウム(7.55g、20ミリモル)を加えた。反応物
を室温で2時間撹拌した後、反応混合物を、シリカゲル(50g)を通してろ過し、酢酸
エチルで濯いだ。ろ液を濃縮した後の残渣を、ヘキサン中30〜50%酢酸エチルでシリ
カゲルカラムによって精製し、化合物14.3(477mg、16%、3ステップ)を得
た。ESI−MS(m/z):(M+H+),186。
例8eに従って製造した。MS(ESI+)m/z:260(M+H+)。
gに従って製造した。
実施例15
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム10および以下の手順に従って製造した。
a)0.2モルのフランの200mL乾燥THF溶液に、0.2モルのn−BuLi(
1.6M、ヘキサン中)を−78℃で加え、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。引き
続き、混合物を−78℃に冷却し、0.21モルの二硫化ジメチルで処理し、混合物を室
温で一晩撹拌し、10mLの飽和NH4Cl水溶液を加えた。混合物を室温で濃縮し、残
渣を200mLの飽和NH4Cl水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。次いで、抽出物
を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を蒸留し、13
5〜140℃/760mmHgの分画を集め、化合物15.1を収率55%で得た。
b)0.1モルの化合物15.1の100mL乾燥THF溶液に、−78℃で0.1モ
ルのn−BuLi(1.6M、ヘキサン中)を加え、得られた溶液を室温で4時間撹拌し
た。引き続き、混合物を−78℃に冷却し、0.12モルの乾燥DMFで処理し、混合物
を室温で一晩撹拌した。反応物を10mLの飽和NH4Cl水溶液を加えることによって
急冷し、混合物を濃縮しした。残渣を100mLの食塩水で希釈し、EtOACで抽出し
た。抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を精製
し、標題化合物を収率65%で得た。
c)50ミリモルの化合物15.2と120ミリモルのm−CPBAの混合物を100
mLのCH2Cl2中、室温で一晩撹拌した。混合物を150mLのCH2Cl2で希釈
し、混合物を数回、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。次いで、溶液を無水Na2SO
4で乾燥し、濃縮した。残渣を精製し、化合物15.3を収率70%で得た。
d)化合物15.4を、8.7の代わりに化合物15.3を使用した以外は、実施例8
eに従って製造した。ESI−MS(m/z):(M+H+),248.1。
従って製造した。
実施例16
この実施例では、
の合成が記載され、これは以下の手順に従って製造した。
5mL乾燥CH2Cl2溶液に、0.22ミリモルの2,6−ジクロロベンゾイルクロラ
イドを0℃で加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を
真空中で乾燥し、引き続き、残渣を2mLのTHFおよび0.5mLのH2O中、0.8
ミリモルのLiOH−H2Oで処理した。室温で30分撹拌した後、反応混合物を1.0
mLの1.0Nのaq.HClに加えた。有機溶剤を除去し、残渣を10mLの食塩水で
希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、溶剤を除
去し、残渣を真空中で乾燥し、所望の化合物を収率65%で得た。
実施例17
この実施例では、
の合成が記載され、これは以下の手順に従って製造した。
4.0M、1mL)中のHClで処理した。1時間後、溶剤を蒸発させた。残渣および1
ミリモルのEt3Nおよび5mLの乾燥CH2Cl2を0.22ミリモルの2,6ジクロ
ロベンゾイルクロライドに0℃で加え、得られた混合物を、室温で15時間撹拌した。溶
剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、引き続き、残渣を2mLのTHFおよび0.5mL
のH2O中、0.8ミリモルのLiOH・H2Oで処理した。室温で30分撹拌した後、
反応混合物を1.0mLの1.0N HCl水溶液に加えた。有機溶剤を除去し、残渣を
10mLの食塩水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を無水Na2SO4
で乾燥し、溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、所望の化合物を得た。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム11および以下の手順に従って製造する。
a)1当量のLiAlH4(1.0M、THF中)を0℃の1当量の化合物、エチル6
−インダゾールカルボキシレート(Batt,D.G.,J.Med.Chem.43:
41−58(2000))の溶液に−78℃で加えた。反応物を−78℃でさらに30分
撹拌し、次いで0℃に暖めた。1当量の1MNaOHの水溶液をゆっくりと加えた。得ら
れたスラリーをセライトのプラグを通してろ過し、大量の酢酸エチルで洗浄した。合わせ
た有機物をMgSO4で乾燥し、真空中で濃縮し、アルコール18.1を、さらに精製す
ることなく使用できるくらい充分に純粋な形で得た。
に加えた。反応物を室温で3時間撹拌した後、得られた析出物をセライトのプラグに通し
てろ過することによって除去した。セライトプラグをジクロロメタンで洗浄した。合わせ
た有機物を濃縮し、アルデヒド18.2をさらに精製することなく使用できるくらい充分
に純粋な形で得た。
冷却した、18.2およびTHFを含む溶液に加えた。30分後、反応物を室温に暖め、
さらに2時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。次いで有
機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘキサンを使用する勾配溶離)で精製し、純粋
な化合物18.3を得た。
混合物に、NaHCO3(1.1当量)およびBoC2O(1.1当量)を加えた。一晩
撹拌した後、反応物をエーテルで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し
た。残渣18.4を精製せずに使用した。
に、−78℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.2当量)を加えた。反応混合物
を徐々に室温まで一晩かけて暖めた後、反応混合物をエーテルで希釈し、水洗し、MgS
O4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチ
ルおよびヘキサンを使用する勾配溶離)で精製し純粋な化合物18.5を得た。
ppおよび40ミリモルのDIEA(100mLの乾燥DMFおよび50mLの無水CH
3OH中)の混合物を、COで15分フラッシュし、次いで、1.0ミリモルのPd(O
Ac)2をCO雰囲気下で加えた。引き続き、得られた混合物をCOの雰囲気下、70℃
で一晩撹拌した。溶剤を除去し、残渣をヘキサン中10〜30%のEtOAcでカラムク
ロマトグラフィーによって精製し、化合物18.6を得た。
いで混合物を0℃に冷却した。これに、激しく撹拌しながら、ゆっくりと硝酸ナトリウム
(1.1当量、水中)を加え、次いでヨウ化ナトリウム(5当量)を1.5時間かけて加
えた。反応物を室温で一晩撹拌した後、これをエーテルで希釈し、水洗し、MgSO4で
乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチルおよ
びヘキサンを使用する勾配溶離)で精製し、純粋な化合物18.7を得た。
よび5当量のトリエチルアミンをべンゼンに溶解し、注射針を通してN2を15分泡立て
ることにより溶液から脱ガスし、この溶液に0.05当量のPdCl2(dppf)DC
Mを加えた。4時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。次い
で、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘキサンを使用する勾配溶離)で精製
し化合物18.8を得た。
えた。減圧下、酸素をフラスコから除去した。水素充填バルーンを使用して供給される追
加の水素によって内圧を保った。反応物を水素雰囲気下で14時間撹拌した。反応物をセ
ライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘキサンを使用する勾配溶離)で精製し、純粋な化
合物18.9を得た。
間還流し、放冷し、室温とした。反応物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間
で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し
、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびメ
タノールを使用する勾配溶離)で精製し純粋な化合物18.10を得た。
よび3当量のDIEAをDMFに溶解した。1.1当量のHATUを加えた。反応物を室
温で14時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。
合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘキサンを使用する勾配溶離)で精製し、
純粋な中間体エステルを得た。該エステルをメタノールに溶解し、2当量の1M LiO
H(水溶液)を加えた。添加が終了したとき、余分の溶剤を減圧下で除去し、得られた酸
を逆相HPLCで精製し、純粋な化合物18を得た。
この実施例では、
の合成が記載され、これは、化合物18(実施例18)のDCM/TFA(1:1比)溶
液をトリエチルシラン(10当量)で処理することによって製造した。LC−MSによっ
て、出発物質が完全に消費されたことが示された後、反応物を濃縮し、残渣を逆相HPL
Cによって精製し標題化合物を得た。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム12および以下の手順に従って製造した。
a)1当量の化合物18.7(実施例18g)のTHF溶液を、−40℃で、1.0当
量のイソプロピルマグネシウムブロマイドで処理した。0.5時間後、DMF(5当量)
を加え、反応物を一晩で室温にした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水
で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した、次いで
、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘキサンを使用する
勾配溶離)で精製し、純粋な化合物20.1を得た。
マグネシウムブロマイド(0.5M、THF中)を加えた。反応物が室温まで温まった後
、さらに2時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。次いで
、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘキサンを使用する勾配溶離)で精製し、
純粋な化合物20.2を得た。
量のCuIおよび5当量のトリエチルアミンをべンゼンに溶かし、注射針を通してN2を
15分泡立てることにより、溶液から脱ガスした。0.05当量のPdCl2(dppf
)DCMを加えた。4時間の後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し
た。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘキサンを使用する勾配溶離)
で精製し、純粋な化合物20.3を得た。
減圧下、酸素をフラスコから除去した。内圧を水素充填バルーンを使用して供給される追
加の水素によって保った。反応物を水素雰囲気下で14時間撹拌した。反応物をセライト
のパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチルおよびヘキサンを使用する勾配溶離)で精製し、純粋な化合物2
0.4を得た。
間還流し、放冷し、室温とした。反応物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間
で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し
、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびメ
タノールを使用する勾配溶離)で精製し純粋な化合物20.5を得た。
び3当量のDIEAをDMFに溶解した。1.1当量のHATUを加えた。反応物を室温
で14時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。合
わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘキサンを使用する勾配溶離)で精製し、純
粋な化合物20.6を得た。
を溶解した。終了した時、過剰な溶剤を減圧下除去し、次いで得られた酸を逆相HPLC
で精製し、凍結乾燥して、純粋な散剤化合物20を得た。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム13および以下の手順に従って製造した。
a)臭素(461μL、9.00ミリモル)のメタノール(6.0mL)溶液を−78
℃で製造した。冷溶液を、−78℃で窒素下、メタノール(6.0mL)中のKCN(1
.85g、19.0ミリモル)混合物に滴下した。20分後、ピロール(0.624mL
、9.00ミリモル)のメタノール(20mL)溶液を加えた。混合物を−40℃になる
まで放置し、0.5時間撹拌した。次いでこれを、氷水に注ぎ入れ、エーテル(3×)で
抽出した。有機層を集め、飽和チオ硫酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。次いで、有
機相を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0
〜50%酢酸エチル、ヘキサン中)で精製し、734mg(66%)の化合物21.1を
白色油状物として得た。Rf:0.24(10%酢酸エチル、ヘキサン中)。
b)21.1(614mg、4.95ミリモル)およびヨウ化メチル(0.340mL
、5.45ミリモル)のメタノール(40mL)溶液に、窒素下、−10℃で水酸化ナト
リウム(9.90mL、1M、9.90ミリモル)を滴下した。混合物を室温まで暖め、
0.5時間撹拌した。次いで、ドライアイスを添加して過剰の水酸化ナトリウムを急冷し
た。混合物を食塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出(3×)した。合わせた有機層を、
(Na2SO4)で乾燥し、濃縮し、504mg(90%)で化合物21.2を濃い油状
物として得た。Rf:0.35(10%酢酸エチル、ヘキサン中)。
c)化合物21.2(100mg、0.884ミリモル)の0℃のメタノール(4.0
mL)溶液に、水(4.0mL)中の過ヨウ酸ナトリウム(208mg、0.972ミリ
モル)を滴下した。混合物を室温にし、15分後、LC/MSおよびTLCが、化合物2
1.2が完全に消えたことを知らせた。次いで、混合物をろ過し、濃縮し、残渣を酢酸エ
チルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を食塩水で
洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、63mg(55%)の化合物21.3を暗い
油状物として得た。Rf:0.25(酢酸エチル)。
d)化合物21.3(60mg、0.464ミリモル)のジクロロメタン(2.0mL
)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。15分後、LC/MSおよびTL
Cが、化合物21.3が完全に消えたことを知らせた。溶剤を真空中で除去し、残渣を高
真空下で乾燥して、60mg(100%)の化合物21.4を油状物として得た。Rf:
0.11(酢酸エチル)。
e)化合物21.4(60mg、0.464ミリモル)およびCs2CO3(378m
g、1.16ミリモル)の混合物に、化合物21.5(Ferreira et al,
Tetrahedron Letters,39:9575(1998);140mg、
0.464ミリモル)アセトニトリル溶液を加えた。得られた混合物を、LC/MSおよ
びTLCが、出発物質が完全に消えたことを知らせるまで(約1時間)、60℃で撹拌し
た。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層
を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜1
00%酢酸エチル、ヘキサン中)で精製し114mg(57%)の化合物21.6を粘性
油状物として得た。Rf:0.31(酢酸エチル)。
f)化合物21.6(114mg、0.265ミリモル)のジクロロメタン(1.00
mL)溶液に、mCPBA(89.0mg、0.397ミリモル)を少量ずつ加える。室
温で5分後、LC/MSおよびTLCが、化合物21.6が完全に消えたことを知らせた
。混合物をろ過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0−50%酢酸
エチル、ヘキサン中)で精製し、89.0mg(75%)の化合物21.7を透明油状物
として得た。Rf:0.45(50%酢酸エチル、ヘキサン中)。
g)化合物21.7(89.0mg、0.0199ミリモル)のジクロロメタン(0.
50mL)溶液に、HCl(4.00mL、4.0M、ジオキサン中)を加えた。得られ
た混合物を、LC/MSおよびTLCが、完全な脱保護を知らせるまで(約1時間)、室
温で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を高真空下乾燥し、53mg(100%)の化合物
21.8を白色散剤として得た。ES(+)MS m/e=247(M+H)+。
a、77.0mg、0.199ミリモル)、HATU(79.0mg、0.209ミリモ
ル)およびトリエチルアミン(0.111mL、0.796ミリモル)の混合物をDMF
(1.00mL)中、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、1.
0MのHCl水溶液、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2
SO4)し、濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エ
チル、ヘキサン中)で精製し、70.3mg(58%)の化合物21.9を白色固体とし
て得た。Rf:0.16(75%酢酸エチル、ヘキサン中)。
i)21.9(70.3mg、0.115ミリモル)のTHF(1.00mL)溶液に
、LiOH(水溶液、1.0M、0.360mL、0.360ミリモル)を加えた。得ら
れた混合物を、LC/MSおよびTLCが、完全な加水分解を示すまで(約0.5時間)
、室温で撹拌した。次いで、反応物を1.0MのHCl水溶液(0.400mL)を加え
ることにより、急冷し、濃縮乾固した。残渣をジメチルスルホキシド(「DMSO」、4
.0mL)に置き、分取RP−HPLCによって精製した。純粋な化合物を含む分画を固
化し、濃縮した。残渣を高真空下48時間で凍結乾燥し、33.8mg(49%)の化合
物21を白色散在剤として得た。
実施例22
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム14および以下の手順に従って製造した。
a)5.0g(28.2ミリモル)化合物22.1(Plobeck et al.,
J.Med.Chem.43:3878−3894(2000))および塩化スルフリル
(それぞれ100ミリモル、反応の始まりおよび15時間後に加えた)の酢酸(50mL
)溶液を36時間還流した。反応混合物を濃縮した後の灰白色固体を、エーテルで濯ぎ、
得られた粗生成物にDCM(50mL)を加え、BBr3(1.0M、DCM中、100
mL)を加えた。6時間後、反応混合物を濃縮し、水(50mL)を慎重に加えた。得ら
れた析出物を吸引ろ過で集め、乾燥して、粗化合物22.2を定量的収率で得る。
実施例23
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム15および以下の手順に従って製造した。
a)Trit−Ser−Ome(化合物23.1、10ミリモル)およびトリエチルアミンのDCM(40mL)溶液にゆっくりとメタンスルホニルクロライド(11mml)を加え、12時間後、反応物をエーテル(100mL)で抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ液を濃縮し、化合物23.2で、これをさらに精製することなく使用した。
d)0.5ミリモルの化合物23.4と、2mLの4.0N HClおよびジオキサンとの混合物を室温で1時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を10mLの水で希釈した。混合物をエーテルで3回抽出し、水相を凍結乾燥器で乾燥し、化合物23.5を定量的収率で得た。ESI−MS(m/z):(M+H+)212.15。
実施例24
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム16および以下の手順に従って製造した。
a)50ミリモルの1−ブロモ−3,5−ジフロロべンゼンの100mLの乾燥DMF溶液に、50ミリモルのNaSCH3を0℃で加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、10mLの飽和NH4Cl水溶液で処理した。混合物を1Lの水で希釈し、ヘキサンで数回抽出した。抽出物を水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物24.2を収率90%で得た。
b)40ミリモルの化合物24.2および42ミリモルのCuCNの混合物を100mLの乾燥DMF中、150℃で一晩撹拌した。混合物を500mLの水で希釈し、エーテルで数回抽出した。次いで、混合物を希釈したNH4OH水溶液および水で希釈し、無水Na2SO4で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物24.3を収率50%で得た。
c)20ミリモルの化合物24.3および22ミリモルのKOHの混合物を、25mLのEtOHおよび35mLのH2O中、60℃で30分撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を100mLの水で希釈し、EtOAcで数回抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物24.4の粗生成物を得た。該粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ESI−MS(m/z):(M+H+)187.0。
15ミリモルの5−フロロ−3−メチルメルカプト−1−ベンジルアルコールと20ミリモルのSOCl2の混合物を30mLの乾燥CH2Cl2中で数時間還流した。次いで、混合物を100mLのCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物24.5を収率85%で得た。
実施例25
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム17および以下の手順に従って製造した。
a)5.0ミリモルの化合物3.2(実施例3a)、0.25ミリモルのPd(PPh2)2Cl2、および0.25ミリモルのCuIの15ミリモルの脱ガスEt3Nおよび40mLの脱ガストルエン溶液に、0℃で5.5ミリモルのイソブチリルクロライドを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、20mLの飽和NaHCO3水溶液で処理した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、溶剤を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物25.1を収率80%で得た。
b)1.0ミリモルの化合物25.1の3mLのCH3OH溶液に、0℃で1.0ミリモルのNH2NH2を加え、得られた混合物をさらに30分撹拌した。溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物25.2を収率65%で得た。
c)0.5ミリモルの化合物25.2と、4mLの4.0N HClおよびジオキサンとの混合物を、室温で12時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物25.3を得た。ESI−MS(m/z):(M+H+)212.10。
実施例26
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム18および以下の手順に従って製造した。
a)化合物26.1(12.4g、75ミリモル)およびNH4BF4(10.5g、100ミリモル)の水(85mL)溶液を濃HCl(15mL)で処理し、3℃に冷却し、25分かけてNaNO2(5.18g、75ミリモル)の水(12mL)溶液で滴状処理した。得られた濃いスラリーを35分撹拌し、ろ過によって固体を集め水、メタノールおよびエーテルで濯ぎ、N2下で乾燥した。クロロホルム(170mL)中で、KOAc(8.1g、82.5ミリモル)および18−クラウン−6(0.5g、1.9ミリモル)の混合物を撹拌しながらこれに固体1滴を加えた。70分後、水(170mL)を加え、層を分離した。水相をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を水で濯ぎ、乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、得られた個体をろ過によって単離し、8.85g(収率67%)の化合物26.2をくすんだ黄色の粉体として得た。
b)化合物26.2(5.0g、28.4ミリモル)のTHF(56mL)溶液をLiOH(21mLの2M水溶液、42ミリモル)で処理し、反応混合物を50℃で撹拌する。4時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。塩基性水層をジエチルエーテルで濯ぎ、1MのHClを添加してpH3〜4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。さらに水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で濯ぎ、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、4.0g(収率87%)の化合物26.3を得た。
c)化合物1.1(7.5g、20.8ミリモル)のDCM(30mL)溶液をTFA(10mL)で処置した。1時間後、反応混合物を濃縮し、7.8g(収率100%)の化合物26.4を得た。ES(+)MS m/e=261(M+1)。
g)化合物26.7(3.91g、6.62ミリモル)のDCM溶液を、HCl(8.3mLの4Mジオキサン溶液、33.2ミリモル)で処理し、得られた混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を濃縮しHCl塩を得、これをさらに精製することなく使用した。メタノール中の該HCl塩(3.94g、6.99ミリモル)およびトリエチルアミン(「TEA」、3.0mL、21.5ミリモル)を、N−シアナミド−S,S−ジメチル−ジチオ炭酸(1.37g、8.43ミリモル)で処理し、反応混合物を50℃で撹拌した。3.5時間後、反応混合物を濃縮し、メタノールの殆どを除去し、酢酸エチルで希釈し、2かたまりの水で洗浄し、1かたまりの食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって3.27g(収率80%)の化合物26.8(MS(API−ES+)m/z:588.2(M+H+)を得た。化合物26.8(0.10ミリモル)の溶液を4:1メタノール/ジクロロエタン(「DCE」、2.5mL)中で造り、2Mのメタノール性アンモニア(0.25ミリモル)および硝酸銀(0.10ミリモル)で続けて処理した。反応混合物を50℃で完全な変換が観察されるまで撹拌した。観察はLCMSによるモニタリングによって行った。次いで、反応混合物をセライトでろ過し、KOH(0.1mLの2Mメタノール性溶液、0.2ミリモル)を加えた。反応混合物をもう一度50℃で撹拌した。2〜4時間後、反応混合物を直接予備HPLC精製に供し、化合物26を得た。
この実施例では、
(式中、RAおよびRBはそれぞれ独立して、水素、脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族または一緒になって非環状部分を形成する)の合成を記載する。これらの化合物は、ステップgにおいてアンモニアの代わりに式:HNRARBで表される置換されたアミンを使用した以外は、実施例26の手順に従って製造される。置換されたアミン類および得られた化合物の具体的な例を表1に示す。
実施例28
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム19および以下の手順に従って製造する。
a)化合物28.4を28.1から3つの化学ステップ、次いで先に示した、Okada,T.et al Chem.Phar.Bull.1993,41(1),126−131;Frigola,J.et al J.Med.Chem.1993,36(7),801−810で公表されている手順によって製造する。市販の28.1のDCM溶液は、塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホニルクロライドで処理し、36.2を得る。次いで、この生成物をジメトキシエタン(「DME」)に溶解し、メシレート部分をジメチルアミンで置き換える。最後にPd/C−触媒水素添加をMeOH中、45PSIH2(g)を行い、化合物28.4を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム20および以下の手順に従って製造する。
a)ベンジル−3−ピロリン−1−カルボキシレート(化合物29.1、10ミリモル)のTHF(15mL)溶液に、N−メチルモルフィリン(22ミリモル)およびOsO4(t−BuOH中2.5重量%、2mL)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を除去し、残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、希Na2SO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶剤を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物29.2を収率55%で得た。EIMS(m/z):C12H15NO4(M+)+Na計算値:260.1、測定値:260.1;
b)化合物29.2(1.0ミリモル)および10%Pd/C(0.1ミリモル)のメタノール(5mL)中の混合物を、室温、H2雰囲気下で数時間撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を真空中で乾燥し、化合物29.3を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム21および以下の手順に従って製造する。
a)(3R,4R)−ベンジル−3,4−ピロリジンジオール(化合物30.1、1ミリモル)および20%Pd(OH)2/C(0.1ミリモル)の混合物をメタノール(10mL)中、室温で数時間、45psi水素下(g)で振盪する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を真空中で乾燥し、化合物30.2を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム22および以下の手順に従って製造する。
a)市販のベンジル3−ピロリン−1−カルボキシレート(化合物28.1、10ミリモル)およびm−CPBA(12ミリモル)の混合物をDCM(50mL)中、室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和Na2SO3水溶液および食塩水で続けて洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物31.1を収率80%で得た。EIMS(m/z):C12H13NO3(M+)+Na計算値:242.1、測定値242.1;
b)濃NH3水溶液(20mL)中の化合物31.1(5ミリモル)混合物を65℃で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、真空中で乾燥し、化合物31.2を得た。この材料をさらに精製することなく使用する。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム23および以下の手順に従って製造する。
a)化合物31.2(2ミリモル)、NaHCO3(3ミリモル)およびBoc2O(2.2ミリモル)の混合物を1:1の1,4−ジオキサン/水(20mL)中、室温で数時間撹拌する。混合物を食塩水(50mL)で希釈し、EtOAcで数回抽出する。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物32.3を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム24および以下の手順に従って製造する。
a)化合物33.1(10ミリモル)およびDIEA(25ミリモル)のDCM(20mL)溶液を0℃で、クロロギ酸ベンジル(10ミリモル)で滴下処理し、反応混合物を室温にする。室温で2時間後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、1MのHCl(50mL)で濯ぎ、食塩水で濯ぎ、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、化合物33.2を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム25および以下の手順に従って製造する。
a)TI(OAc)(17.6g、54.5ミリモル)の混合物を酢酸(40mL)中で1時間、撹拌しながら還流し、次いで、室温に冷却する。化合物32.2(34.6ミリモル)およびヨウ素(8.46g、33.3ミリモル)を加え、得られた懸濁液を加熱還流する。9時間後、反応混合物を室温まで冷却し、黄色のTlI析出物をろ過によって除去し、エーテルで濯ぐ。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、MgSO4上で乾燥し、再び濃縮し、化合物34.1を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム26および以下の手順に従って製造する。
a)化合物35.1(10ミリモル)のエタノール(20mL)中の混合物をHCl(g)で飽和し、室温で一晩撹拌する。溶剤を除去し、残渣をDCM(100mL)中に溶解し、得られた溶液を、TEA(30ミリモル)およびBnBr(11ミリモル)で順番に処理し、反応混合物を加熱還流する。12時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮する。残渣をEtOAc(150mL)に溶解し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥する。溶剤を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物35.2を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、化合物35.1の代わりに(2R,4S)−4−ヒドロキシプロリン(トランス−D−Hyp−OH)を使用した以外は実施例35の手順に従って合成する。
この実施例では、
の合成が記載され、化合物35.1の代わりに(2S,4R)−4−ヒドロキシプロリン(トランス−L−Hyp−OH)を使用した以外は実施例35の手順に従って合成した。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム27および以下の手順に従って製造する。
a)0℃のHCl−H−DAP(Boc)−OMe(10ミリモル)およびDIEA(11ミリモル)のDCM(50mL)溶液を、ベンゾイルクロライド(11ミリモル)で滴下処理する。3時間かけて反応混合物を室温まで暖める。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製する。この中間体を、4M、HClのジオキサン溶液で処理し、得られた混合物を室温で撹拌する。1時間後、溶剤を除去し、化合物38.1を得、これをさらに精製することなく使用する。
この実施例では、
(式中、RAおよびRBはそれぞれ独立して、水素、脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族または一緒になって非環状部分を形成する)の合成が記載される。これらの化合物は、ステップcにおいてアンモニアの代わりに式:HNRARBで表される置換されたアミンを使用する以外は、実施例38における手順に従って製造される。置換されたアミン類および得られた化合物の具体的な例を表2に示す。
実施例40
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム28および以下の手順に従って製造する。
a)THF(50mL)中の市販の化合物40.1(10ミリモル)を、ナトリウムハイドロサルファイト(50ミリモル)を用いて水(20mL)で処理する。室温で8時間後、反応物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し粗化合物40.2を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム29および以下の手順に従って製造する。
化合物41を、化合物3.4および3.7の代わりに化合物18.10および40.6を使用する以外は化合物3の製造手順に従って製造する。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム30および以下の手順に従って製造する。
a)化合物18.7(10ミリモル)、1−エトキシ−1−エテニルトリブチルチン(10.5ミリモル)、Pd(PPh)4(0.5ミリモル)のジメトキシエタン(DME、50mL)溶液を80℃で化合物18.7が消滅するまで加熱する。反応物を室温に冷却し、これに4NのHCl水溶液(5mL)を加える。反応物を3時間撹拌し、エーテル(80mL)で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物42.1を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム31および以下の手順に従って製造する。
a)化合物18.2のエタノール溶液をヒドロキシルアミン(1.05eq)で処理する。10時間後、反応物を濃縮し、残渣を真空乾燥し、化合物43.1を得る。
本発明の化合物の合成で使用される各成分は、式(I)のコア構造の合成前でも確立の後でも多様化しうることは、理解されるであろう。本明細書で使用される用語「多様化」または「多様化する」は、本発明の化合物(I)または任意の前駆体フラグメント(あるいはそれらの任意のクラスあるいはサブクラス)が1以上の反応性部位で反応し、官能部分を変性するあるいは、官能部分を付け加える(たとえば、基質の求核的付加反応)を意味する。本明細書には、読者を援助するために、種々の化合物の合成において中間体成分の多様化によるあるいはコア構造の多様化による種々のスキーム、およびそのクラスおよびサブクラスが一般的に記載されている。本明細書の例示で記載された化合物とは違う化合物を生成するために、多種多様の反応を使用することができることは理解されるであろう。二重結合が化合物中に存在する数少ない実施例にあるように、本明細書で記載するエポキシおよびアジリジン誘導体化合物を生成するために、エポキシ化およびアジリジン化を行うことができる。さらに、当技術分野で知られている指針として、専門家には「Advanced Organic Chemistry」March,J.John Wiley&Sons,2001,5th edがあり、ここに本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用する。
先に検討したように、LFA−ICAM相互作用は、移植拒絶、皮膚炎、乾癬、喘息およびリウマチ関節炎(これらに限定されない)を始めとする多くの炎症疾患状態に直接関与している。したがって、細胞内接着分子(たとえばICAM−1、ICAM−2およびICAM−3)と受容体の白血球インテグリンファミリーとの間の接着を調整することのできる化合物は、新規な治療法の開発において有用である。以下、ICAM−1の測定に使用されるあるアッセイ、すなわち、国際公開第99/49856号および02/05114号パンフレットに記載のLFA受容体結合、ヒトT細胞接着およびT細胞増殖を記載する。なお、これらの公報は、本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用する。また、国際公開第99/49856号パンフレットには、293細胞から完全長LFA−1の製造および精製、ヒトICAM−1免疫接着の発現用のプラスミドの製造、およびICAM−1免疫接着発現する293細胞ラインの生成も記載されている。
ICAM−1:LFA受容体結合アッセイ(タンパク質/タンパク質アッセイ)
CD11a/CD18−ICAM−1相互作用の拮抗阻害は、以下に記載する2タンパク質/タンパク質アッセイシステムに従って、既知の量の阻害剤を加えることによって定量する。
精製した、完全長組み換えヒトLFA−1タンパク質を希釈し、0.02Mのヘペス、0.15MのNaClおよび1mMのMnCl2中、2.5μg/mlとし、96−ウェルプレート(50μl/ウェル)に4℃で一晩塗布する。該プレートを洗浄用緩衝液(0.05%ツイーン、PBS中)で洗浄し、室温で1時間、0.02Mのヘペス、0.15MのNaClおよび1mMのMnCl2中の1%BSAでブロックする。プレートを洗浄する。アッセイ緩衝液(0.02Mのヘペス、0.15MのNaClおよび1mMのMnCl2中の0.5%BSA)中に適切に希釈された50μl/ウェルの阻害剤を、2倍最終濃縮物に加え、室温で1時間培養する。アッセイ緩衝液中50ng/mlに希釈された、50μl/ウェルの精製した、組み換えヒト5ドメインICAM−Igを加え、室温で2時間培養する。プレートを洗浄し、結合ICAM−Igを、室温で1時間、ヤギ抗HuIgG(Fc)−HRPを用いて検出する。プレートを洗浄し、室温で10〜30分、100μl/ウェルのTMB基質で発現させる。比色定量発現を100ul/ウェルの1M H2PO4で止め、プレートリーダーで450nMの値を読む。
ヒトCD18、PLM−2に対する非官能ブロッキングモノクローナル抗体(Hildreth,et al.,によって記載される、MolecuIar Immunology,Vol.26,No.9,883−895頁,1989)を、PBS中5μg/mlに希釈し、96−ウェル平底プレートに4℃で一晩100μl/ウェル塗布する。プレートを、室温で1時間、アッセイ緩衝液(0.02Mのヘペス、0.15MのNaClおよび1mMのMnCl2)中の0.5%BSAでブロックする。プレートを、50mMのトリスpH7.5,0、1MのNaCl、0.05%のツイーン20および1mMのMnCl2で洗浄する。精製した、完全長組み換えヒトLFA−1タンパク質を希釈し、アッセイ緩衝液中2μg/mlとし、100ml/ウェルをプレートに加え、37℃で1時間培養する。プレートを3回洗浄する。アッセイ緩衝液中に適切に希釈された50μl/ウェル阻害剤を、2倍最終濃縮物に加え、37℃で30分培養する。アッセイ緩衝液中で161ng/mlに希釈された(最終濃度は80ng/ml)、50μl/ウェルの精製した、組み換えヒト5ドメインICAM−Igを加え、37℃で2時間培養する。プレートを洗浄し、結合ICAM−Igを、室温で1時間、ヤギ抗HuIgG(Fc)−HRPを用いて検出する。プレートを洗浄し、室温で5〜10分、100μl/ウェルのTMB基質で発現させる。比色定量発現を100μl/ウェルの1M H3PO4で止め、プレートリーダーで450nMの値を読む。
T細胞接着アッセイは、ヒトT−リンパ系細胞ラインHuT78を用いて行う。ヤギ抗HuIgG(Fc)を希釈してPBS中2μg/mlとし、96−ウェルプレートに37℃で1時間、50μl/ウェル塗布する。プレートをPBSで洗浄し、室温で1時間、PBS中の1%BSAでブロックする。5ドメインICAM−Igを希釈してPBS中、100ng/mlとし、50μl/ウェルをプレートO/Nに4℃で加えた。HuT78細胞を100gで遠心分離し、細胞ペレットを、5%CO2培養器中で、37℃、約5分間、5mMのEDTAで処理する。細胞を0.14MのNaCl、0.02Mのヘペス、0.2%のグルコースおよび0.1mMのMnCl2(アッセイ緩衝液)中で洗浄し、遠心分離する。細胞をアッセイ緩衝液中に再び懸濁し、3.0×106c/mlとする。阻害剤をアッセイ緩衝液中で希釈し、2倍最終濃縮物に加え、予備培養をHuT78細胞とともに室温で30分行う。100μl/ウェルの細胞および阻害剤をプレートに加え、室温で1時間培養する。100μl/ウェルのPBSを加え、プレートを封止し、100gで逆回転遠心分離を5分間行う。接着していない細胞をプレートからはじき落とし、過剰のPBSをペーパータオルで拭いとる。60μl/ウェルのp−ニトロフェニルn−アセチル−β−D−グルコサミニド(クエン酸緩衝液100mlに対し0.257g)をプレートに加え、37℃で1.5時間培養する。酵素反応を90−ウェルの50mMグリシン/5mM EDTAで止め、プレートリーダーで450nMの値を読む。5dICAM−Igに対するHUT78細胞接着を、Landegren,U.(1984)J.Immunol.Methods57,379−388のp−ニトロフェニルn−アセチル−β−D−グルコサミニド方法を使用して測定する。
このアッセイは、抗原提供細胞(Springer,Nature346:425(1990))との相互作用の時、T細胞受容体およびLFA−1の関与によって誘導される活性化によって起こるインビトロでのリンパ球増殖のモデルである。
移植(A.J.Cunningham,「Understanding Immunology,Transplantation Immunology」157〜159頁(1978)のインビトロモデルである、混合リンパ球培養モデルは、ヒト混合リンパ球応答の増殖性アームおよびエフェクターアームの両方において、種々のLFA−1拮抗物の効果を調べる。
(項1)
構造(I):
を有する単離された化合物、およびその薬学的に受容可能な誘導体であって、
式中、R 1 およびR 2 はそれぞれ独立して、水素、アミノ酸側鎖、−(CH 2 ) m OH、−(CH 2 ) m アリール、−(CH 2 ) m ヘテロアリール(式中mは0〜6)、−CH(R 1A )(OR 1B )、−CH(R 1A )(NHR 1B )、U−T−Q、または必要に応じてU−T−Qで置換される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族またはヘテロ脂環式部分であり、式中、Uは存在しない、−O−、−S(O) 0−2 −、−SO 2 N(R 1A )、−N(R 1A )−、−N(R 1A )C(=O)−、−N(R 1A )C(=O)−O−、−N(R 1A )C(=O)−N(R 1B )−、−N(R 1A )−SO 2 −、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−C(=O)−N(R 1A )−、−O−C(=O)−N(R 1A )−、−C(=N−R 1E )−、−C(=N−R 1E )−O−、−C(=N−R 1
E )−N(R 1A )−、−O−C(=N−R 1E )−N(R 1A )−、−N(R 1A )C(=N−R 1E )−、−N(R 1A )C(=N−R 1E )−O−、−N(R 1A )C(=N−R 1E )−N(R 1B )−、−P(=O)(OR 1A )−O−または−P(=O)(R 1A )−O−であり;Tは、存在しない、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;Qは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−OR 1B 、−SR 1B 、−N(R 1B ) 2 、−NHC(=O)OR 1B 、−NHC(=O)N(R 1B ) 2 、−NHC(=O)R 1B 、−NHSO 2 R 1B 、−NHSO 2 N(R 1B ) 2 、−NHSO 2 NHC(=O)OR 1B 、−NHC(=O)NHSO 2 R 1B 、−C(=O)NHC(=O)OR 1B 、−C(=O)NHC(=O)R 1B 、−C(=O)NHC(=O)N(R 1B ) 2 、−C(=O)NHSO 2 R 1B 、−C(=O)NHSO 2 N(R 1B ) 2 、−C(=S)N(R 1B ) 2 、−SO 2 R 1B 、−SO 2 −O−R 1B 、−SO 2 −N(R 1B ) 2 、−SO 2 −NHC(=O)OR 1B 、−SO 2 NHC(=O)−N(R 1B ) 2 、−SO 2 NHC(=O)R 1B 、−O−C(=O)N(R 1B ) 2 、−O−C(=O)R 1B 、−O−C(=O)NHC(=O)R 1B 、−O−C(=O)NH−SO 2 R 1B 、−O−SO 2 R 1B 、または脂肪族ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、あるいは、R 1 およびR 2 は一緒になって、脂環式または複素環式部分または
であり;各R 1A およびR 1B は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−COR 1C または−CONR 1C R 1D であり;各R 1C およびR 1D は独立して、水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;R 1E は、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−CN、−OR 1C 、−NR 1C R 1D または−SO 2 R 1C であり;
R 3 は、−C(=O)OR 3A 、−C(=O)H、−CH 2 OR 3A 、−CH 2 O−C(=O)−アルキル、−C(=O)NH(R 3A )、−CH 2 X 0 (式中、各R 3A は独立して、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいはR 3A はR 1 またはR 2 と一緒になって複素環式部分を形成し;X 0 はF、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンである)であり;
各R 4 は独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO 2 、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GR G1 であり、式中、Gは、−O−、−S−、−NR G2 −、−CO−、−SO−、−SO 2 −、−C(=O)O−、−C(=O)NR G2 −、−OC(=O)−、−NR G2 C(=O)−または−SO 2 NR G2 −であり、R G1 およびR G2 は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;
nは、0〜4の整数であり;
AR 1 は、単環式または多環式のアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり;
A、B、DおよびEは、原子価が合うように単結合または二重結合によって結合され;
A、B、DおよびEはそれぞれ独立して、C=O、CR i R ii 、NR i 、CR i 、N、O、S、S(=O)またはSO 2 であり;式中、各R i は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO 2 、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GR G1 であり、式中、Gは−O−、−S−、−NR G2 −、−CO−、−SO−、−SO 2 −、−C(=O)O−、−C(=O)NR G2 −、−OC(=O)−、−NR G2 C(=O)−または−SO 2 NR G2 −であり、R G1 およびR G2 は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいは、任意の2個の隣り合う基R i は一緒になって脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分を表し;
Pは0〜4の整数であり、
Lは存在しないか、またはV−W−X−Y−Zであり、式中、各V、W、X、YおよびZは独立して、存在しないか、C=O、NR L1 、−O−、−C(R L1 )=、=C(R L1 )−、−C(R L1 )(R L2 )、C(=N−O−R L1 )、C(=N−R L1 )、−N=、S(O) 0−2 ;置換もしくは非置換のC 1−6 アルキリデンまたはC 2−6 アルケニリデン鎖であり、2個までの隣り合わないメチレン単位は、独立して、必要に応じて、−C(=O)−、−CO 2 −、−C(=O)C(=O)−、−C(=O)NR L3 −、−OC(=O)−、−OC(=O)NR L3 −、−NR L3 NR L4 −、−NR L3 NR L4 C(=O)−、−NR L3 C(=O)−、−NR L3 CO 2 −、−NR L3 C(=O)NR L4 −、−S(=O)−、−SO 2 −、−NR L3 SO 2 −、−SO 2 NR L3 −、−NR L3 SO 2 NR L4 −、−O−、−S−または−NR L3 −で置き換えられており;各R L3 およびR L4 は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり;または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり;および各R L1 およびR L2 は独立して、水素、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノ、保護されたアミノ、チオ、保護されたチオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、フォルミル、フォルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアネート、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいは1以上のR L1 およびR L2 が一緒になって、またはV、W、X、YまたはZの1つと一緒になって、脂環式もしくは複素環式部分またはアリールもしくはヘテロアリール部分を形成する、
化合物。
(項2)
R 3 が、カルボキシル、保護されたカルボキシルまたはそれらのプロドラグであり、ここで、R 3 は、C(=O)R 3A であり、式中R 3A は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルアルコキシ、アルシクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、アルコキシカルボニルアルキルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、または、構造:
の1つである、上記項1に記載の化合物。
(項3)
前記化合物が、構造:
(式中、R 4A およびR 4B は独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;R B1 、R B2 およびR E は独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項4)
前記化合物が、構造:
(式中、R 4A およびR 4B は独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;R E は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項5)
前記化合物が、構造:
(式中、R 4A およびR 4B は独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;R E は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、
上記項1に記載の化合物。
(項6)
前記化合物が、構造:
(式中、R 4A およびR 4B は独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;R E は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、
上記項1に記載の化合物。
(項7)
前記化合物が、構造:
(式中、R 4A およびR 4B は独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;R A は、水素、低級アルキルまたはアシルであり;R E は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項8)
前記化合物が、構造:
(式中、R 4A およびR 4B は独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;R A1 、R A2 、R B1 およびR B2 は独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項9)
前記化合物が、構造:
(式中、R 4A およびR 4B は独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;R A およびR B は独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項10)
前記化合物が、構造:
(式中、R 4A およびR 4B は独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;R A は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、
上記項1に記載の化合物。
(項11)
前記化合物が、構造:
(式中、R 4A およびR 4B は独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;R B は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、
上記項1に記載の化合物。
(項12)
前記化合物が、構造:
(式中、R 4A およびR 4B は独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;R A は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、
上記項1に記載の化合物。
(項13)
前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RA、RBおよびREは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項14)
前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RA、RBおよびREは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項15)
前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;AおよびBは独立して、NまたはCHである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項16)
前記化合物が、構造:
(式中、R 4A およびR 4B は独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;AおよびBは独立して、NまたはCHである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項17)
−C(=O)NHC(R 1 )(R 2 )R 3 が、以下の構造:
(式中、Ar 2 は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり;R s は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−G 0 R G1 であり、式中、G 0 は、−O−、−S−または−NR G2 −であり、R G1 およびR G2 は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分である)を有する部分である、上記項1に記載の化合物。
(項18)
−C(=O)NHC(R 1 )(R 2 )R 3 が、以下の構造:
(式中、R 1A は、Ar 2 、−OR 1B 、−SR 1B または−NR 1B R 1C ;またはアルキルまたはヘテロアルキル部分であり;Ar 2 は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり;R 1B およびR 1c は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいはR 1B およびR 1c はこれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール部分を形成する)を有する部分である、上記項1に記載の化合物。
(項19)
−C(=O)NHC(R 1 )(R 2 )R 3 が、以下の構造:
(式中、Ar 2 は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり;R 2A は、水素、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、−C(=O)R 2B または−SO 2 R 2B であり、式中、R 2B は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはR 2A はAr 2 上の置換基と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環式またはヘテロアリール部分を形成する)を有する部分である、上記項1に記載の化合物。
(項20)
−C(=O)NHC(R 1 )(R 2 )R 3 が、以下の構造:
(式中、tは1〜3であり;R P3 は、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分である)を有する部分である、上記項1に記載の化合物。
(項21)
tが2であり、R P3 が、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分である、上記項20に記載の化合物。
(項22)
−C(=O)NHC(R 1 )(R 2 )R 3 が、以下の構造:
(式中、Ar 2 は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分である)を有する部分である、上記項1に記載の化合物。
(項23)
−C(=O)NHC(R 1 )(R 2 )R 3 が、以下の構造:
(式中、R 2A は、水素、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R 2B または−SO 2 R 2B (式中、R 2B は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールである)であるか、あるいはR 2A はR 2C またはR 2D と一緒になって、置換もしくは非置換の、複素環式またはヘテロアリール部分を形成し;R 2c は、水素、CN、−C=NMe、=NO 2 、=NC(=O)NH 2 、=NS(O) 2 R、=NS(O) 2 NRR’、−SO 2 R 2G または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり、式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素またはメチルであり、R 2G は低級アルキルであり;R 2D は、Ar 2 、水素、ハロゲン、CN、NO 2 、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GR G1 であり、式中、Gは、−O−、−S−、−NR G2 −、−CO−、−SO−、−SO 2 −、−C(=O)O−、−C(=O)NR G2 −、−OC(=O)−、−NR G2 C(=O)−または−SO 2 NR G2 −であり、R G1 およびR G2 は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である)を有する部分である、上記項1に記載の化合物。
(項24)
C(=O)NHCH(CO 2 R 3A )CH 2 N(R 2A )C(=NR 2C )R 2D が、以下の構造:
(式中、R 2E およびR 2F はそれぞれ独立して、水素、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいはR 2E およびR 2F は一緒になって、置換もしくは非置換の複素環式またはヘテロアリール部分である)を有する部分である、上記項20に記載の化合物。
(項25)
C(=O)NHCH(CO 2 R 3A )CH 2 N(R 2A )C(=NR 2C )R 2D が、以下の構造:
(式中、R 2C は、水素、CN、−C=NMe、=NO 2 、=NC(=O)NH 2 、=NS(O) 2 Rまたは=NS(O) 2 NRR’であり、式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素またはメチルである)の1つを有する部分である、上記項20に記載の化合物。
(項26)
C(=O)NHCH(CO 2 R 3A )CH 2 N(R 2A )C(=NR 2C )R 2D が、以下の構造:
(R 2E およびR 2F はそれぞれ独立して、水素、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいはR 2E およびR 2F は一緒になって、置換もしくは非置換の複素環式またはヘテロアリール部分である)の1つまたはそのバイオアイソスターを有する部分である、上記項20に記載の化合物。
(項27)
前記バイオアイソスターが以下の構造:
(式中、R 2C は低級アルキルである)の1つを有する部分である、上記項23に記載の化合物。
(項28)
R 2D は、またはR 2E およびR 2F はそれらが結合する窒素原子と一緒になって以下の構造:
(式中、sは、0と6との間の整数であり;各R P1 は独立して、水素、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO 2 、−P(=O)(YR P5 ) 2 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GR G1 であり、式中、Gは、−O−、−S−、−NR G2 −、−CO−、−SO−、−SO 2 −、−C(=O)O−、−C(=O)NR G2 −、−OC(=O)−、−NR G2 C(=O)−または−SO 2 NR G2 −であり、R G1 およびR G2 は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;各Yは独立して、結合またはOであり;各R P5 は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、またはYがOの場合R P5 は水素でもあり;各R P2 は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;任意の2個の隣り合うR P1 およびR P2 は、一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよい)の1つを有する部分を形成する、上記項23に記載の化合物。
(項29)
R 2D 、またはR 2E およびR 2F は、これらが結合する窒素原子と一緒になって構造:
(式中、各R P1 は独立して、水素、ハロゲン、メチル、−OCH 3 、−OH、−NH 2 、−NHCH 3 または−N(CH 3 ) 2 である)の1つを有する部分を形成する、上記項25に記載の化合物。
(項30)
R 2D 、またはR 2E およびR 2F は、これらが結合する窒素原子と一緒になって構造:
の1つを有する部分を形成する、上記項26に記載の化合物。
(項31)
C(=O)NHCH(CO 2 R 3A )CH 2 N(R 2A )C(=NR 2C )R 2D が、以下の構造:
(各R P1 は独立して、水素、ハロゲン、メチル、−OCH 3 、−OH、−NH 2 、−NHCH 3 または−N(CH 3 ) 2 であり;R 2A は、水素、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R 2B または−SO 2 R 2B であり、式中、R 2B は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;qは1または2である)である)またはそのバイオアイソスターを有する部分である、上記項26に記載の化合物。
(項32)
前記バイオアイソスターが、以下の構造:
(式中、qは1または2であり;R 2C は低級アルキルである)の1つを有する、上記項31に記載の化合物。
(項33)
R 3A が独立して、水素、低級アルキル、フェニルまたはベンジルである、上記項17に記載の化合物。
(項34)
Ar 2 が、以下の構造:
(式中、sは0〜2の整数であり;各R P1 は独立して、水素、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO 2 、−OR G1 、−SR G1 、−NR G1 R G2 −であり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;各Yは独立して、結合またはOであり;各R P5 は独立して、低級アルキルであるか、あるいはYがOのとき、R P5 は水素でもよく;各R P2 は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;R P3 は、低級アルキルまたは−N(R P2 ) 2 であり;R G1 およびR G2 は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である)の1つである、上記項17に記載の化合物。
(項35)
Ar 2 が以下の構造:
の1つである、上記項30に記載の化合物。
(項36)
Ar 2 が以下の構造:
(R P3 は低級アルキルであり、R G1 は水素または低級アルキルである)の1つである、上記項17に記載の化合物。
(項37)
R 1A が、−NH 2 または構造:
(式中、R P1 は独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり;各R P2 は独立して、水素または低級アルキルである)を有する部分である、
上記項18に記載の化合物。
(項38)
R 1A が、−NH 2 または構造:
(式中、R P1 は水素または低級アルキルである)を有する部分である、上記項37に記載の化合物。
(項39)
R 1A が、構造:
(式中、sは0と2との間の整数である;各R P1 は独立して、低級アルキル、または−GR G1 であり、式中、Gは、−O−または−NR G2 −であり、R G1 およびR G2 は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;各R P2 は独立して、水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)の1つを有する部分である、上記項18に記載の化合物。
(項40)
R 1A が、構造:
(式中、Gは−O−または−NR G2 −であり、R G1 およびR G2 は独立して、水素または低級アルキルである)の1つを有する部分である、上記項39に記載の化合物。
(項41)
−NH(R 2A )Ar 2 が以下の構造:
(式中、X 1 はNまたはCR P1 であり;sは0〜5の整数であり;各R P1 は独立して、水素、ハロゲン、CN、NO 2 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GR G1 であり、式中、Gは、−O−、−S−、−NR G2 −、−CO−、−SO−、−SO 2 −、−C(=O)O−、−C(=O)NR G2 −、−OC(=O)−、−NR G2 C(=O)−または−SO 2 NR G2 −であり、R G1 およびR G2 は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;R P3 は、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)の1つである、上記項19に記載の化合物。
(項42)
−NH(R 2A )Ar 2 が以下の構造:
(式中、R P1 は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルである)である、上記項41に記載の化合物。
(項43)
−C(=O)NHC(R 1 )(R 2 )R 3 が以下の構造:
(式中、R P3 は、低級アルキルまたはアリールであり;X 1 およびX 2 は独立して、NまたはCR P1 であり;X 3 はO、SまたはNR P2 であり;式中、R P1 は、水素、ハロゲン、CN、NO 2 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GR G1 であり、式中、Gは、−O−、−S−、−NR G2 −、−CO−、−SO−、−SO 2 −、−C(=O)O−、−C(=O)NR G2 −、−OC(=O)−、−NR G2 C(=O)−または−SO 2 NR G2 −であり、R G1 およびR G2 は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;R P2 は、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分である)の1つである、上記項22に記載の化合物。
(項44)
R P3 が、低級アルキルであり;R P2 が、水素または低級アルキルである、上記項43に記載の化合物。
(項45)
R 2D がAr 2 であり、該Ar 2 は以下の構造:
(式中、s、X 1 、X 2 およびX 3 は前記xx)で規定した通りであり;X 5 は、O、SまたはNR P2 であり;各R P1 は、独立して、水素、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO 2 、−P(=O)(YR P5 ) 2 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、またはGR G1 であり、式中、Gは、−O−、−S−、−NR G2 −、−CO−、−SO−、−SO 2 −、−C(=O)O−、−C(=O)NR G2 −、−OC(=O)−、−NR G2 C(=O)−または−SO 2 NR G2 −であり、R G1 およびR G2 は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;各Yは独立して、結合またはOであり;各R P5 は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはYがOのとき、R P5 は水素でもよい;各R P2 は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;任意の2個の隣り合うR P1 およびR P2 は、一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよく;各R P3 は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−N(R P2 ) 2 である)の1つである、上記項17、18、19および22のいずれか一項、または上記項23に記載の化合物。
(項46)
Ar 2 が、以下の構造:
(式中、X 1 はNまたはCR P1 であり;sは、0〜6の整数であり;各R P1 は独立して、水素、ハロゲン、CN、NO 2 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GR G1 であり、式中、Gは、−O−、−S−、−NR G2 −、−CO−、−SO−、−SO 2 −、−C(=O)O−、−C(=O)NR G2 −、−OC(=O)−、−NR G2 C(=O)−または−SO 2 NR G2 −であり、R G1 およびR G2 は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;R P3 は独立して、低級アルキルまたはアリールである)の1つである、上記項45に記載の化合物。
(項47)
−C(=O)NHC(R 1 )(R 2 )R 3 が、構造:−C(=O)NHC(=C(R S )Ar 2 )CO 2 R 3A (式中、R 3A およびR s は、一緒になって置換もしくは非置換の複素環式部分を形成する)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項48)
−C(=O)NHC(=C(R S )Ar 2 )CO 2 R 3A が、以下の構造:
(式中、Ar 2 は、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり;X 1 は、O、SまたはNHである)の1つである、上記項47に記載の化合物。
(項49)
−C(=O)NHC(=C(R S )Ar 2 )CO 2 R 3A が、以下の構造:
(式中、X 1 は、O、SまたはNHであり;X 2 はNまたはCHである)の1つである、
上記項47に記載の化合物。
(項50)
Lが、存在しないか、または−C(=O)、−CH 2 C(=O)NH−、CH 2 NH−C(=O)−、−O−CH 2 −C(=O)−、−CH 2 −CH 2 −C(=O)−、−CH=CH−C(=O)NH−CH 2 −、−CH(OH)−CH 2 −O−、−CH(OH)−CH 2 −N(CH 3 )−、−CH(OH)−CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −CH(OH)−、−O−CH 2 −CH(OH)−、−O−CH 2 −CH(OH)−CH 2 −、−O−CH 2 −CH 2 −CH(OH)−、O−CH 2 −CH 2 −O−、−CH 2 −CH 2 −CH 2 −O−、−CH 2 −CH(OH)−CH 2 −O、−CH 2 −CH 2 −O−、−CH−(CH 3 )NH−C(=O)−、−CH 2 −NH−SO 2 −、−NH−SO 2 −CH 2 −、−CH 2 −SO 2 −NH−、−SO 2 NH−CH 2 −、−C(=O)−NH−C(=O)−、−NH−C(=O)−NH−、−NH−C(=O)−NH−CH 2 −、−CH 2 −NH−C(=O)−NH−、−C(=O)−NH−CH 2 −C(=O)−NH、−NH−C(=O)−O−または−O−C(=O)−NH−;または置換もしくは非置換のC 1−6 アルキリデンまたはC 2−6 アルケニリデン鎖(鎖中、2個までの隣り合わないメチレン単位は独立して、必要に応じて、−C(=O)−、−CO 2 −、−C(=O)C(=O)−、−C(=O)NR L3 −、−OC(=O)−、−OC(=O)NR L3 −、−NR L3 NR L4 −、NR L3 NR L4 C(=O)−、NR L3 C(=O)−、−NR L3 CO 2 −、−NR L3 C(=O)NR L4 −、−S(=O)−、−SO 2 −、−NR L3 SO 2 −、−SO 2 NR L3 −、−NR L3 SO 2 NR L4 −、−O−、−S−または−NR L3 −で置き換えられる)であり;各R L3 およびR L4 は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルである、上記項1に記載の化合物。
(項51)
Lが、存在しないか、または−C(=O)、−CH 2 C(=O)NH−、−CH 2 NH−C(=O)−、−O−CH 2 −C(=O)−、−CH 2 −CH 2 −C(=O)−、−CH=CH−C(=O)NH−CH 2 −、−CH(OH)−CH 2 −O−、−CH(OH)−CH 2 −N(CH 3 )−、−CH(OH)−CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −CH(OH)−、−O−CH 2 −CH(OH)−、−O−CH 2 −CH(OH)−CH 2 −、−O−CH 2 −CH 2 −CH(OH)−、O−CH 2 −CH 2 −O−、−CH 2 −CH 2 −CH 2 −O−、−CH 2 −CH(OH)−CH 2 −O、−CH 2 −CH 2 −O−、−CH−(CH 3 )−NH−C(=O)−、−CH 2 −NH−SO 2 −、−NH−SO 2 −CH 2 −、−CH 2 −SO 2 −NH−、−SO 2 NH−CH 2 −、−C(=O)−NH−C(=O)−、−NH−C(=O)−NH−、−NH−C(=O)−NH−CH 2 −、−CH 2 −NH−C(=O)−NH−、−C(=O)−NH−CH 2 −C(=O)−NH、−NH−C(=O)−O−または−O−C(=O)−NHである、上記項1に記載の化合物。
(項52)
Lが、存在しないか、または−C(=O)、または置換もしくは非置換のC 1−6 アルキリデンまたはC 2−6 アルケニリデン鎖(鎖中、2個までの隣り合わないメチレン単位は独立して、必要に応じて、−C(=O)−、−CO 2 −、−C(=O)C(=O)−、−C(=O)NR L3 −、−OC(=O)−、−OC(=O)NR L3 −、−NR L3 NR L4 −、NR L3 NR L4 C(=O)−、NR L3 C(=O)−、NR L3 CO 2 −、NR L3 C(=O)NR L4 −、−S(=O)−、−SO 2 −、−NR L3 SO 2 −、SO 2 NR L3 −、NR L3 SO 2 NR L4 −、−O−、−S−または−NR L3 −で置き換えられる)であり;各R L3 およびR L4 は独立して、水素またはメチルである、上記項1に記載の化合物。
(項53)
Lは存在しない、上記項1に記載の化合物。
(項54)
Lが−C(=O)である、上記項1に記載の化合物。
(項55)
Lが、置換もしくは非置換のC 1−6 アルキリデンまたはC 2−6 アルケニリデン鎖(鎖中、2個までの隣り合わないメチレン単位は独立して、必要に応じて、−C(=O)−、−C(=O)NR L3 −、−OC(=O)−、NR L3 C(=O)−、−S(=O)−、−SO 2 −、−NR L3 SO 2 −、SO 2 NR L3 −、−O−または−NR L3 −で置き換えられる)であり;各R L3 およびR L4 は独立して、水素またはメチルである、上記項1に記載の化合物。
(項56)
Lが、(CH 2 ) q −(式中、qは1〜5である)である、上記項1に記載の化合物。
(項57)
Lが、構造:
を有する部分である、上記項1に記載の化合物。
(項58)
AR 1 が以下の構造:
(式中、各rは0〜6の整数であり;X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 は独立して、NまたはCR Q1 であり;X 5 は、O、SまたはNR Q2 であり;AR 3 は、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり;各R Q1 は独立して、水素、OR Q3 、OCF 3 、SR Q3 、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO 2 、CF 3 、NR Q3Q R Q4 、−SO 2 R Q3 、アルキル−NR Q3 R Q4 、アルキル−C(=O)−NR Q3 R Q4 、アルキル−C(=O)R Q3 、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分であり、各R Q3 およびR Q4 は独立して、水素、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり;R Q2 は、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基である)の1つである、上記項1に記載の化合物。
(項59)
AR 1 が、以下の構造:
(式中、X 0 はFまたはClであり;X 2 はNまたはCR Q1 であり;X 5 はCH、O、SまたはNHであり;R Q1 は、水素、メチル、−CF 3 、−OCH 3 、−OCF 3 またはハロゲンである)の1つである、上記項58の化合物。
(項60)
AR 1 が以下の構造:
の1つである、上記項59の化合物。
(項61)
AR 1 が以下の構造:
の1つである、上記項60の化合物。
(項62)
AR 1 −L−が以下の構造:
の1つである、上記項1の化合物。
(項63)
AR 1 −L−が以下の構造:
の1つである、上記項62の化合物。
(項64)
AR 1 −L−が、以下の構造:
の1つを有する部分であり、
−C(=O)NHC(R 1 )(R 2 )R 3 が、以下の構造:
の1つまたはそのバイオアイソスターを有する部分であり;ここで、R 2A およびR 3A は、明細書のクラスおよびサブクラスに規定の通りであり;R 2D が、以下の構造:
(式中、sは0と6との間の整数であり;各R P1 は独立して、水素、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO 2 、−P(=O)(YR P5 ) 2 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、またはGR G1 であり、式中、Gは、−O−、−S−、−NR G2 −、−CO−、−SO−、−SO 2 −、−C(=O)O−、−C(=O)NR G2 −、−OC(=O)−、−NR G2 C(=O)−または−SO 2 NR G2 −であり、R G1 およびR G2 は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;
各Yは、独立して、結合またはOであり;各R P5 は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはYがOのときR P5 は水素でもよく;各R P2 は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;任意の2個の隣り合うR P1 およびR P2 は一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよい)の1つを有する部分である、上記項3〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項65)
R 2A およびR 3A がそれぞれ水素である、上記項64に記載の化合物。
(項66)
R 2D が、構造:
(式中、各R P1 は独立して、水素、ハロゲン、メチル、−OCH 3 、−OH、−NH 2 、−NHCH 3 または−N(CH 3 ) 2 である)の1つを有する部分である、上記項64に記載の化合物。
(項67)
R 2D が、構造:
の1つを有する部分である、上記項66に記載の化合物。
(項68)
上記項1〜67のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体と、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤とを含み、必要に応じて、さらなる治療剤をさらに含む、薬学的組成物。
(項69)
前記化合物が、細胞内接着分子(たとえばICAM−1、ICAM−2およびICAM−3)と受容体の白血球インテグリンファミリーとの間の接着を調整するために有効な量存在する、上記項68に記載の薬学的組成物。
(項70)
前記化合物が、白血球に関連するCD11/CD18受容体を拮抗するために有効な量存在する、上記項68に記載の薬学的組成物。
(項71)
前記化合物が、Mac−1および/またはLFA−1を拮抗するために有効な量存在する、上記項68に記載の薬学的組成物。
(項72)
細胞接着分子のCD11/CD18ファミリーを介して媒介される被験体の免疫応答もしくは免疫障害または炎症応答もしくは炎症障害を治療、予防または改善する方法であって、上記項1〜67のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項73)
細胞接着分子のCD11/CD18ファミリーが、LFA−1である、上記項72に記載の方法。
(項74)
被験体の免疫応答もしくは免疫障害または炎症応答もしくは炎症障害を治療、予防または改善する方法であって、上記項1〜67のいずれか1項に記載の化合物を、該治療、予防または改善を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項75)
前記障害が、乾癬を含む炎症皮膚疾患のようなT細胞炎症応答;炎症性腸疾患(たとえばクローン病や潰瘍性大腸炎)に関連する応答;成人呼吸促進症候群、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、湿疹および喘息、およびT細胞の浸潤および慢性の炎症応答に関与する他の状態のようなアレルギー性疾患、皮膚過敏性反応(ポイズンアイビーおよびポイズンオークを含む)、アテローム性硬化症、白血球接着欠損症、リウマチ関節炎のような自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、真性糖尿病、多発性硬化症、レイノー症候群、自己免疫甲状腺炎、実験的自己免疫脳脊髄炎、シューグレン症候群、I型糖尿病、若年I型糖尿病、ならびに結核症、サルコイド症、多発性筋炎、肉芽腫症および脈管炎において典型的に見られるサイトカインおよびT−リンパ球に媒介される遅延型過敏が関与する免疫応答、悪性貧血、白血球漏出が関与する疾患、CNS炎症性障害、敗血症または外傷による多器官創傷症候群、自己免疫溶血性貧血、重症性筋無力症、抗原−抗体複合体媒介性疾患および移植片対宿主反応疾患または宿主対移植片反応疾患を含む全てのタイプから選択される、上記項74に記載の方法。
Claims (9)
- 構造(I):
を有する単離された化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中、R1 は水素であり、そして
R2は、
−CH 2 フェニル(式中、該フェニルは、−SO 2 −C 1−10 アルキル、−SO 2 −NH 2 、C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、もしくはハロゲンで置換されていてもよい)、
−CH 2 ヘテロアリール(式中、該ヘテロアリールは、N、SもしくはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する5〜10個の原子で構成される芳香環であり、この環は−SO 2 −C 1−10 アルキル、−SO 2 −NH 2 、C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、もしくはハロゲンで置換されていてもよい)、
−CH 2 −NH−CO−チエニル、
−CH 2 −NH−CO−NH 2 、
−CH 2 −NH−C(=N−CN)−NR 10 R 11 (ここで、R 10 およびR 11 は、水素、C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル(式中、該C 3−8 シクロアルキルは、NH 2 、NH−C 1−10 アルキル、もしくはN(C 1−10 アルキル) 2 で置換されていてもよい)であるか、またはNR 10 R 11 は窒素含有5〜8員ヘテロ環を形成する(ここで、該窒素含有5〜8員ヘテロ環は、1〜2個のOHまたはNH 2 で置換されていてもよい))、または
−CH 2 −NH−C(−NH 2 )=N−SO 2 −C 1−10 アルキルであり;
R3は、−C(=O)OR3A であり(式中、R3Aは、水素またはカルボキシル基のための保護基である)であり;
各R4は独立して、水素またはハロゲンであり;
nは、0〜4の整数であり;
A、B、DおよびEは、原子価が合うように単結合または二重結合によって結合され;A、B、Eはそれぞれ独立して、C=O、CH 2 、CH、Nであり、そしてDはNであり;
Pは1であり、
Lは、非置換のC1−6アルキリデンまたは非置換のC2−6アルケニリデン鎖であり、2個までの隣り合わないメチレン単位は、必要に応じて、−C(=O)−で置き換えられており;そしてAR 1 は、ハロゲンまたはOHで置換されていてもよいフェニルであるか、またはN、SもしくはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含む2環式ヘテロ環であり、ただし、Lが−C(=O)である場合、AR 1 は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルまたはN、SもしくはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含む2環式ヘテロ環ではない、
化合物。 - 前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RB1、RB2およびREは、水素である)を有する、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;REは、水素である)を有する、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;REは、水素である)を有する、請求項1に記載の化合物。 - −C(=O)NHC(R1)(R2)R3が、以下の構造:
(式中、Ar2は、フェニル(該フェニルは、−SO2−C1−10アルキル、−SO2−NH2、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、もしくはハロゲンで置換されていてもよい)であり;Rsは、水素である)を有する部分である、請求項1に記載の化合物。 - Lが、(CH2)q−(式中、qは1〜5である)である、請求項1に記載の化合物。
- Lが、構造:
を有する部分である、請求項1に記載の化合物。 - AR1が以下の構造:
の1つである、請求項1の化合物。 - AR1が以下の構造:
の1つである、請求項8の化合物。
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