CN116462645A - 一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯及其制备方法和应用 - Google Patents

一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种2‑呋喃‑2‑基亚甲基‑4‑羟基丁酸酯及其制备方法和应用。所述2‑呋喃‑2‑基亚甲基‑4‑羟基丁酸酯具有如下式D所示的结构。本发明合成了一种化合物D(2‑呋喃‑2‑基亚甲基‑4‑羟基丁酸酯)，其可以用于制备干眼病药物立菲斯特的中间体苯并呋喃‑6‑羧酸，使得制备干眼病药物立菲斯特中间体更加便捷。且本发明所述苯并呋喃‑6‑羧酸的制备方法中所有物料均价廉易得；所有的步骤的实施，均为常规的条件，易于实施；成本低、收率高、易于实施、后处理简单的适合于工业化生产。

Description

一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯及其制备方法和应用。
背景技术
干眼症(dry eye)又名角结膜干燥症(KCS)，是指任何原因造成的泪液分泌不足或泪液动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和/或眼表组织病变特征的多种疾病的总称。而立菲斯特(Lifitegrast)一种用于治疗成人患者干眼症的药物，在干眼病中，细胞间黏附分子-1在角膜和结膜组织中过量表达。它是一种新型的小分子整合素抑制剂，可结合整合素淋巴细胞功能相关抗原-1，阻断LFA-1与其同源配体ICAM-1的关联，从而抑制ICAM-1的过量表达，是一种新型有效的治疗干眼症的药物，为DED患者提供了新的选择。
立菲斯特(Lifitegrast)的化学结构由I、II、III三个部分组成。通常I片段所对应的中间体结构是苯并呋喃-6-羧酸，如何更好地合成它是本领域所亟待解决的问题；
WO2014018748A1公开了一条苯并呋喃-6-羧酸的合成路线，具体如下所示：
该方法的缺点：1、起始原料6-羟基-2H-苯并呋喃-3-酮，不易得，且价格昂贵；2、各步骤所用涉及的其他物料，如TBDMSCl、N-苯基-双(三氟甲磺酰)亚胺、醋酸钯，价格昂贵；结合以上两点，这个路线的总的成本非常高，没有商业化的价值。
WO2014018748A1公开的另一条苯并呋喃-6-羧酸的合成路线，具体如下所示：
该方法的缺点：1、起始原料2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环的生产工艺特殊，生产厂家极少，价格波动较大；2、第一步需要在160℃的高温条件下实施，属于需要独立配置加热系统的反应,不适宜一般的集约化供热的工厂生产模式；3、第二步需要用到LDA(二异丙基氨基锂)，价格高，且需要在超低温下进行，综合的实施成本很高；4、第二步的LDA，虽然也可以尝试用其他类型的金属试剂替代，如丁基锂、NaHMDS(双(三甲基硅基)氨基钠)、LiHMDS(双(三甲基硅基)氨基锂)，但同样价格高，也同样需要超低温下才可实施，实施的成本高。
WO2003070731公开了一条苯并呋喃-6-羧酸的合成路线，具体如下所示：
该方法的缺点：1、第一步的碘代原料单质碘和碘化钾、第三步的炔基化原料三甲基硅基乙炔和催化剂二(三苯基膦)二氯化钯、均属于价格高的原料；2、第二步的酯化反应需要用到二氯亚砜，会释放大量盐酸和二氧化硫。
因此，亟待开发一种物料均价廉易得，且成本低、收率高、易于实施、后处理简单的适合于工业化生产的苯并呋喃-6-羧酸的合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯及其制备方法和应用。所述2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯可用于合成苯并呋喃-6-羧酸，该化合物制备所需物料均价廉易得，且制备成本低、收率高、易于实施、后处理简单的适合于工业化生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯，所述2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯具有如下式D所示的结构：
其中，R1为C1～C10(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10)取代或未取代的烷基、C1～C10(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10)取代或未取代的烯基、C1～C10(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10)取代或未取代的炔基、C1～C10(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10)取代或未取代的烷氧基。
优选地，所述取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基或取代的烷氧基中的取代基选自卤素、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基中的至少一种。
优选地，所述R1为C1～C10取代或未取代的烷基，优选为C1～C5取代或未取代的直链烷基，进一步优选为C1～C3未取代的直链烷基。
第二方面，本发明提供一种所述的2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯的制备方法，所述制备方法具体包括以下步骤：
(1)将α-卤代-γ-丁内酯和三芳基膦反应，制备得到化合物A，反应式如下：
(2)将化合物A和糠醛反应，制备得到化合物B，反应式如下：
(3)将化合物B在碱性条件下水解，制备得到化合物C，反应式如下：
(4)将化合物C与R1-X'进行酯化反应，制备得到所述2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯，反应式如下：
其中，所述R1与上述任一项所述R1的定义范围相同，Ar选自C6～C22(例如可以是C6、C8、C10、C12、C14、C16、C18、C20、C22等)芳基，X或X'各自独立地选自氟、氯、溴或碘中的任意一种，M选自任一碱金属元素。
优选地，步骤(1)中，所述α-卤代-γ-丁内酯和三芳基膦的摩尔比为1:(1-1.2)，例如可以是1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2等。
优选地，步骤(1)中，所述卤代-γ-丁内酯为α-溴-γ-丁内酯，所述三芳基膦为三苯基膦。
优选地，步骤(1)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或甲苯中的任意一种或至少两种的组合，优选为乙酸乙酯。
优选地，步骤(1)中，所述反应的温度为70-80℃，例如可以是70℃、72℃、74℃、76℃、78℃、80℃等，反应的时间为8-20h，例如可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h等。
优选地，步骤(2)中，所述化合物A和糠醛反应前还需进行：将化合物A在含碱溶液中进行低温搅拌的步骤。
优选地，所述化合物A和碱的摩尔比为1:(1-2)，例如可以是1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2等。
优选地，所述低温搅拌的温度为-5～5℃，例如可以是-5℃、-4℃、-2℃、0℃、2℃、4℃、5℃等，低温搅拌的时间为20-40min，例如可以是20min、25min、30min、35min、40min等。
优选地，步骤(2)中，所述化合物A和糠醛的摩尔比为1:(0.8-1.2)，例如可以是1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2等。
优选地，步骤(2)中，所述化合物A和糠醛反应的温度为-5～5℃，例如可以是-5℃、-4℃、-2℃、0℃、2℃、4℃、5℃等，反应的时间为2-4h，例如可以是2h、2.5h、3h、3.5h、4h等。
优选地，步骤(2)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(3)中，所述水解采用的碱为无机碱。
优选地，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钠中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述化合物B和碱的摩尔比为1:(1-2)，例如可以是1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2等。
优选地，步骤(3)中，所述水解在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(3)中，所述水解的具体步骤为：先将碱溶解在溶剂中，低温搅拌，再分批次加入化合物B，进行水解反应，得到化合物C。
优选地，步骤(3)中，所述碱溶解在溶剂中低温搅拌的温度为-5～5℃，例如可以是-5℃、-4℃、-2℃、0℃、2℃、4℃、5℃等，低温搅拌的时间为20-40min，例如可以是20min、25min、30min、35min、40min等。
优选地，步骤(3)中，至少需要分3批次以上(例如可以是3批、4批、5批等)加入化合物B。
优选地，步骤(3)中，所述水解的温度为10-40℃，例如可以是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等，水解的时间为8-15h，例如可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h等。
优选地，步骤(4)中，所述化合物C与R1-X'的摩尔比为1:(1-2)，例如可以是1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2等。
优选地，步骤(4)中，所述酯化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(4)中，所述酯化反应的具体步骤为：先将化合物C溶解在溶剂中，在搅拌的条件下滴加R1-X'，进行酯化反应。
优选地，所述酯化反应的温度为10-40℃，例如可以是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等，水解的时间为8-15h，例如可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h等。
第三方面，本发明提供了一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-氧代丁酸酯，所述2-呋喃-2-基亚甲基-4-氧代丁酸酯具有如下式E所示的结构：
其中，所述R1与上述所述R1的定义范围相同。
所述2-呋喃-2-基亚甲基-4-氧代丁酸酯由包括以下步骤的方法制备得到：
将权利要求1-3中任一项所述的2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯进行氧化反应，制备得到所述2-呋喃-2-基亚甲基-4-氧代丁酸酯。
第四方面，本发明提供一种如第一方面所述的2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯在制备干眼病药物立菲斯特的中间体苯并呋喃-6-羧酸中的应用。
第五方面，本发明提供一种苯并呋喃-6-羧酸的制备方法，所述苯并呋喃-6-羧酸的制备方法包括以下步骤：
(a)2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯进行氧化反应，制备得到化合物E，反应式如下：
(b)化合物E进行反应得到化合物F，化合物F再经过水解反应，制备得到苯并呋喃-6-羧酸G，反应式如下：
其中，所述R1与上述任一项所述R1的定义范围相同。
在本发明中，步骤(a)中所述氧化反应为任何可以实现的氧化反应类型，例如是Jones氧化、swern氧化或Dess-Martin氧化等。
优选地，当步骤(a)中所述氧化反应为Jones氧化，所述氧化反应采用的氧化剂为氯铬酸吡啶盐。
优选地，步骤(a)中，所述2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯和氯铬酸吡啶盐的摩尔比为1:(0.8-1.2)，例如可以是1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2等。
优选地，步骤(a)中，所述氧化反应采用的在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(a)中，所述氧化反应的具体步骤为：将2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯溶解于溶剂中，再在低温下分批次加入氯铬酸吡啶盐，加入硅藻土，低温下搅拌后，回温继续反应，得到化合物E。
优选地，步骤(a)中，所述低温为-5～5℃，例如可以是-5℃、-4℃、-2℃、0℃、2℃、4℃、5℃等。
优选地，步骤(a)中，所述低温下搅拌的时间为0.5～2h，例如可以是0.5h、0.8h、1h、1.2h、1.4h、1.6h、1.8h、2h等。
优选地，步骤(a)中，所述回温继续反应的温度为10-40℃，例如可以是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等，反应的时间为10-20h，例如可以是10h、12h、14h、16h、18h、20h等。
优选地，步骤(b)中，所述反应采用的酸催化剂选自金属卤代物、质子酸或路易斯酸中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述金属卤代物为三卤代铝，优选为三氯化铝。
优选地，所述质子酸选自磷酸、硫酸或多聚磷酸中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述路易斯酸选自三氯化铁和/或氯化锌。
优选地，所述化合物E和酸催化剂的摩尔比为1:(5-10)，例如可以是1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10等。
优选地，步骤(b)中，所述反应采用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(b)中，所述反应的具体步骤为：将化合物E溶解于容易中，滴加酸催化剂，滴加完毕后继续反应，得到化合物F；再将化合物F进行水解反应，得到所述苯并呋喃-6-羧酸G。
优选地，步骤(b)中，所述滴加完毕后继续反应的温度为10-40℃，例如可以是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等，反应的时间为20-30h，例如可以是20h、21h、22h、23h、24h、25h、26h、27h、28h、29h、30h等。
优选地，步骤(b)中，所述水解反应在碱性条件下进行。
优选地，步骤(b)中，所述水解反应在5-30wt％(例如可以是5wt％、7wt％、9wt％、11wt％、13wt％、15wt％、17wt％、19wt％、21wt％、23wt％、25wt％、27wt％、29wt％、30wt％等)的碱的溶液中进行。
优选地，步骤(b)中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(b)中，所述水解反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(b)中，所述水解反应的温度为5-30℃(例如可以是5℃、7℃、9℃、11℃、13℃、15℃、17℃、19℃、21℃、23℃、25℃、27℃、29℃、30℃等)，反应的时间为3-12h(例如可以是3h、5h、7h、9h、11h、12h等)。
作为最优选的实施方案，所述苯并呋喃-6-羧酸的制备方法包括以下步骤：
(1)将α-卤代-γ-丁内酯溶于溶剂中，搅拌下加入三芳基膦，于70-80℃下加热回流8-15h，再依次进行冷却、过滤、淋洗、干燥，得到所述化合物A；
(2)将化合物A溶于溶剂中，-5～5℃的冰水浴搅拌下，加入氢氧化钠溶液，-5～5℃保温搅拌20-40min，再加入糠醛，-5～5℃下继续搅拌2-4h，最后依次进行萃取、浓缩、柱层析进行纯化，得到所述化合物B；
(3)-5～5℃的冰水浴下将碱加入溶剂中，搅拌20-40min，再将化合物B分批加入碱液中，自然升温至10-40℃，搅拌反应8-15h，再依次进行浓缩、干燥，得到所述化合物C；
(4)将化合物C溶于溶剂中，搅拌下滴加R1-X'，10-40℃下搅拌反应8-15h，再依次进行萃取、洗涤、干燥、浓缩，得到所述化合物D；
(5)将化合物D溶于溶剂中，-5～5℃的冰水浴下，分批加入氯铬酸吡啶盐，再加入硅藻土，-5～5℃下搅拌0.5～2h，然后自然升温至10-40℃再继续反应10-20h，再依次进行过滤、浓缩，柱层析进行纯化，得到所述化合物E；
(6)将化合物E溶于溶剂中，滴加酸催化剂，滴完后10-40℃下搅拌反应20-30h，再依次进行萃取、洗涤、干燥、浓缩，得到化合物F；再将化合物F进行水解反应，得到所述苯并呋喃-6-羧酸G。
术语解释
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
如本发明所提及的，术语“卤”、“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘。
如本发明所提及的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其可以为直链的烷基或支链的烷基，例如所述“C1～C10烷基”时，是指碳原子数为1～10的直链的烷基或支链的烷基，具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等，以及类似基团。
如本发明所提及的，术语“烯基”是指具有指定数目碳原子数的烯基(具有一个或多个C＝C双键的烃基基团)，其可以为直链的烷基或支链的烯基，例如所述“C2～C10烯基”时，是指碳原子数为2～10的直链的烷基或支链的烯基，具体基团例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1,3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基等，以及类似基团。
如本发明所提及的，术语“炔基”是指具有指定数目碳原子数的炔基(具有一个或多个C≡C三键的烃基基团)，其可以为直链的烷基或支链的炔基，例如所述“C2～C10炔基”时，是指碳原子数为2～10的直链的烷基或支链的炔基，具体基团例如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-己炔基等，以及类似基团。
如本发明所提及的，术语“烷氧基”是指具有指定数目碳原子数的烷氧基，其可以为直链的烷基或支链的烷氧基，例如所述“C1～C10烷氧基”时，是指碳原子数为1～10的直链的烷基或支链的烷氧基，具体基团例如甲氧基、乙氧基等，以及类似基团。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明合成了一种化合物D(2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯)，其可以用于制备干眼病药物立菲斯特的中间体苯并呋喃-6-羧酸(化合物G)，使得制备干眼病药物立菲斯特(Lifitegrast)更加便捷；
(2)本发明所述苯并呋喃-6-羧酸(化合物G)的制备方法中所有物料均价廉易得；且所有的步骤的实施，均为常规的条件，易于实施；成本低、收率高、易于实施、后处理简单，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸甲酯(化合物D-1)和苯并呋喃-6-羧酸(化合物G)的制备方法。
合成路线如下所示：
(1)α-溴-γ-丁内酯(16.5g，0.1mol)溶于乙酸乙酯(60mL)，搅拌下加入三苯基膦(27.51g，0.105mol)，77℃下反应16h，反应结束后冷却，过滤，收集滤渣，采用60mL乙酸乙酯淋洗，烘干得到39.3g化合物A，收率92％，纯度为99％。
化合物A：MS(ESI+):347.2；1H NMR(400MHz,d6-DMSO),δ2.59-2.70(m,1H),2.88-2.93(m,1H),4.34(td,J＝8.6Hz,1H),4.45(qd,J＝8.4Hz,1H),6.05-6.15(m,1H),7.80-8.00(m,15H)。。
(2)将化合物A(42.7g，0.1mol)溶于250mL二氯甲烷，0℃的冰水浴搅拌下加入氢氧化钠溶液(120mL，1M，0.12mol)，0℃下保温搅拌30min，加入糠醛(9.6g，0.1mol)，0℃下继续搅拌3h，再加入100mL水萃取分液，收集二氯甲烷层，将其浓缩，过柱(柱层析采用的淋洗剂为5000mL的石油醚/乙酸乙酯(30/1)，随后2000mL的石油醚/乙酸乙酯(10/1)),得到15.8g化合物B，收率96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ3.37(td,J1＝7.4Hz,J2＝2.8Hz,2H),4.55(t,J＝7.4Hz,2H),6.62(dd,J1＝3.2Hz,J2＝1.6Hz,1H),6.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.42(t,J＝3.2Hz,1H),7.67(s,1H)。
(3)0℃的冰浴下将氢氧化钾(6g，0.107mol)加入100mL乙醇中，搅拌30min，再化合物B(16.5g，0.1mol)分3批加入，每批加入量为5.5g，自然升至25℃，搅拌反应12h，浓缩得到22g化合物C，收率100％。
化合物C：MS(ESI-)181.4；
1H NMR(400MHz,D2O),δ2.92(t,J＝7.2Hz,2H),3.65(t,J＝7.2Hz,2H),6.52(q,J＝1.6Hz,1H),6.62(d,J＝3.2Hz,1H),7.12(s,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H)。
(4)将化合物C(22g，0.1mol)加入DMF(60mL)中，搅拌下滴加碘甲烷(20g，0.14mol)，25℃搅拌反应12h，加水150mL，甲叔醚萃取3次(100mL×3)，甲叔醚层加饱和盐水100mL洗涤，干燥，浓缩得到18.3g化合物D-1(2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸甲酯)，收率93％。
化合物D-1：MS(ESI+):197.3；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ3.10(t,J＝6.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.87(t,J＝6.4Hz,2H),6.54(q,J＝1.6Hz,1H),6.62(d,J＝3.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H)
(5)将化合物D-1(1.96g，0.01mol)溶于二氯甲烷(20mL)，0℃冰水浴下，分批加入氯铬酸吡啶盐(PCC)(2.16g，0.01mol)，再加入硅藻土(10g)，0℃下搅拌1h，然后回到25℃反应16h，再依次进行过滤、浓缩、柱层析(柱层析采用的淋洗剂为500mL的石油醚:乙酸乙酯10:1)，得到1.55g化合物E-1，收率80％，(采用Jones氧化)。
化合物E-1：MS(ESI+):195.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ3.85(s,3H),3.96(s,2H),6.54(q,J＝1.6Hz,1H),6.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(s,1H),9.75(s,1H)。
(6)将化合物E-1(19.4g，0.1mol)溶于甲醇(24mL)中，滴加磷酸(85w％，92.2g，0.8mol)，滴完后25℃搅拌反应24h；再加水240mL，乙酸乙酯120mL，搅拌分液，水相再用乙酸乙酯萃取一次(100mL×1)，有机相合并，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)各洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，得到16g的化合物F-1，收率91％。
化合物F-1：MS(ESI+):177.6；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ3.99(s,3H),6.86(dd,J1＝2.0Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.4Hz,1H),8.25(s,1H)。
(7)随后将化合物F-1(17.6g，0.1mol)加入到氢氧化钠水溶液(80g，10wt％)中，在25℃下反应5h，得到用于制备干眼病药物的中间体苯并呋喃-6-羧酸(G)。
化合物G：MS(ESI+):163.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ6.86(dd,J1＝1.6Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.67(d,J＝6.4Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J1＝8.4Hz,J2＝0.8Hz,1H),8.30(s,1H)。
实施例2
本实施例提供一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸乙酯(化合物D-2)和苯并呋喃-6-羧酸(化合物G)的制备方法。
合成路线如下所示：
步骤(1)～(3)与实施例1完全一致。
(4)将化合物C(22g，0.1mol)加入DMF(60mL)中，搅拌下滴加碘乙烷(22g，0.14mol)，25℃搅拌反应12h，加水150mL，甲叔醚萃取3次(100mL×3)，甲叔醚层加饱和盐水100mL洗涤，干燥，浓缩得到19.3g化合物D-2(2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸乙酯)，收率92％。
化合物D-2：MS(ESI+):211.5；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.39(t,J＝7.2Hz,3H),3.10(q,J＝7.2Hz,2H)，3.88(t,J＝6.8Hz,2H),4.32(q,J＝6.8Hz,2H),6.54(q,J＝1.6Hz,1H),6.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H)。
(5)将化合物D-2(2.10g，0.01mol)溶于二氯甲烷(20mL)，0℃冰水浴下，分批加入戴斯-马丁氧化剂(DMP)(4.24g，0.01mol)，氮气保护下，0℃下搅拌1h。静置分液、加入NaHCO3/Na2S2O3 1/1的饱和水溶液10mL洗一次，分液、干燥、浓缩、柱层析(柱层析采用的淋洗剂为500mL的石油醚：乙酸乙酯10：1)，得到1.7g化合物E-2，收率83％(采用Dess-Martin氧化)。
化合物E-2：MS(ESI+):209.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.40(t,J＝7.2Hz,3H),3.97(s,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),6.55(q,J＝1.6Hz,1H),6.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.69(s,1H),9.77(s,1H)。
(6)将化合物E-2(20.8g，0.1mol)溶于二氯甲烷(24mL)中，加入无水三氯化铝(13.3g，0.1mol)，40℃搅拌反应24h。冰水浴冷却，加水240mL，过滤。滤液静置分层，分液。水相再用二氯甲烷萃取一次(100mL×1)，有机相合并，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)各洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，得到14.5g的化合物F-2，收率76％。
化合物F-2：MS(ESI+):191.3；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.47(t,3H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),6.86(dd,J1＝2.0Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),8.26(s,1H)。
(7)将F-2(14.5g，0.1mol)加入到氢氧化钾水溶液(112g，10wt％)中，在25℃下反应7h，得到用于制备干眼病药物的中间体苯并呋喃-6-羧酸(G)。
实施例3
本实施例提供一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸异丙酯(化合物D-3)和苯并呋喃-6-羧酸(化合物G)的制备方法。
合成路线如下所示：
步骤(1)～(3)与实施例1完全一致。
(4)将化合物C(22g，0.1mol)加入DMF(60mL)中，搅拌下滴加2-碘丙烷(24g，0.14mol)，25℃搅拌反应12h，加水150mL，甲叔醚萃取3次(100mL×3)，甲叔醚层加饱和盐水100mL洗涤，干燥，浓缩得到21.3g化合物D-3(2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸异丙酯)，收率95％。
化合物D-3：MS(ESI+):225.5；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.35(d,J＝6.2Hz,6H),3.07(t,J＝6.4Hz,2H),3.87(t,J＝6.4Hz,2H),5.15(m,1H),6.52(q,J＝1.6Hz,1H),6.69(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H)。
(5)氮气保护下，三口烧瓶中加入二氯甲烷50mL，草酰氯(15g，0.12mol)冷却至-78℃。滴加DMSO(18.72g，0.24mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，控温-70～-78℃，滴完，升至-68～-70℃继续搅拌30分钟。滴加化合物D-3(22.4g，0.1mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，控温-55～-78℃，1小时滴完，继续搅拌30分钟。滴加三乙胺(20.2g，0.2mol)，控温-45～-55℃，20分钟加完。自然升温至0℃，加稀盐酸(1M)调至弱酸性，分液。水相再用二氯甲烷萃取一次。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，分液，干燥，浓缩，柱层析(柱层析采用的淋洗剂为5000mL的石油醚:乙酸乙酯10:1)，得到19.1g化合物E-3，收率86％。
化合物E-3：MS(ESI+):223.3；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.39(d,J＝5.2Hz,6H),3.90(s,2H),5.11(m,1H),6.49(q,J＝1.6Hz,1H),6.67(d,J＝3.2Hz,1H),7.52(d,J＝1.2Hz,1H),7.61(s,1H),9.71(s,1H)。
(6)将化合物E-3(22.2g，0.1mol)溶于正丙醇(24mL)中，滴加磷酸(85w％，92.2g，0.8mol)，滴完后50℃搅拌反应24h；再加水240mL，乙酸乙酯120mL，搅拌分液，水相再用乙酸乙酯萃取一次(100mL×1)，有机相合并，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)各洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，得到16g的化合物F-3，收率78％；
化合物F-3：MS(ESI+):205.4；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.44(d,J＝6.4Hz,6H),5.08-5.15(m,1H),,6.86(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),8.25(s,1H)。
(7)随后将F-3(20.4g，0.1mol)加入到氢氧化钠水溶液(12g，10wt％)中，在25℃下反应5h，得到用于制备干眼病药物的中间体苯并呋喃-6-羧酸(G)。
实施例4
本实施例提供一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸甲酯(化合物D-1)和苯并呋喃-6-羧酸(化合物G)的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(1)采用的溶剂为THF(60mL)，于65℃下反应12h，最后烘干得到40.1g化合物A，收率94％。
实施例5
本实施例提供一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸甲酯(化合物D-1)和苯并呋喃-6-羧酸(化合物G)的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(1)采用的三芳基膦为0.105mol的三(对甲苯基)膦，最后烘干得到42.2g化合物A，收率90％。
实施例6
本实施例提供一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸甲酯(化合物D-1)和苯并呋喃-6-羧酸(化合物G)的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中，将化合物A(42.7g，0.1mol)溶于250mL四氢呋喃，0℃的冰水浴搅拌下加入氢氧化钠溶液(120mL，1M，0.12mol)，0℃下保温搅拌10min，加入糠醛(9.6g，0.1mol)，10℃下继续搅拌3.5h，减压蒸出四氢呋喃，再加入200mL水和200毫升二氯甲烷萃取分液，收集二氯甲烷层，将其旋干，过柱(柱层析采用的淋洗剂为4000mL的石油醚:四氢呋喃8:1)，得到14.4g化合物B，收率88％。
实施例7
本实施例提供一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸甲酯(化合物D-1)和苯并呋喃-6-羧酸(化合物G)的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中，将化合物A(42.7g，0.1mol)溶于250mL甲苯，0℃的冰水浴搅拌下加入氢氧化钠溶液(120mL，1M，0.12mol)，10℃下保温搅拌10min，加入糠醛(9.6g，0.1mol)，30℃下继续搅拌2.5h，再加入100mL水萃取分液，收集甲苯层，将其旋干，过柱(柱层析采用的淋洗剂为4000mL的石油醚:四氢呋喃8:1)，得到10.7g化合物B，收率65％。
实施例8
本实施例提供一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸甲酯(化合物D-1)和苯并呋喃-6-羧酸(化合物G)的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，0℃的冰浴下将氢氧化锂(2.56g，0.107mol)加入100mL乙醇中，搅拌30min，再化合物B(16.4g，0.1mol)分5批加入，每批加入量为0.5g左右，自然升至25℃，搅拌反应24h，浓缩得到16.4g化合物C，收率87％。
实施例9
本实施例提供一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸甲酯(化合物D-1)和苯并呋喃-6-羧酸(化合物G)的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，将化合物B(16.4g，0.1mol)加入100mL乙醇中，0℃的冰浴下将氢氧化钾(6g，0.107mol)分3批加入，自然升至25℃，搅拌反应12h，浓缩得到22g化合物C，收率100％。
实施例10
本实施例提供一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸甲酯(化合物D-1)和苯并呋喃-6-羧酸(化合物G)的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(4)将化合物C(22g，0.1mol)加入THF(60mL)中，搅拌下滴加碘甲烷(20g，0.14mol)，20℃搅拌反应14h，加水200mL，甲叔醚萃取4次(100mL×4)，甲叔醚层加饱和盐水100mL洗涤，干燥，浓缩得到12.95g化合物D-1(2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸甲酯)，收率66％。
实施例11
本实施例提供一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸甲酯(化合物D-1)和苯并呋喃-6-羧酸(化合物G)的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(5)将化合物D-1(1.96g，0.01mol)溶于二氯甲烷(20mL)，0℃冰水浴下，分批加入氯铬酸吡啶盐(PCC)(3.24g，0.012mol)，再加入硅藻土(15g)，0℃下搅拌0.5h，然后升温至30℃反应10h，再依次进行过滤、浓缩、柱层析(柱层析采用的淋洗剂为1000mL的石油醚:乙酸乙酯5:1)，得到1.55g化合物E-1，收率80％。
实施例12
本实施例提供一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸甲酯(化合物D-1)和苯并呋喃-6-羧酸(化合物G)的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(6)将磷酸替换为等摩尔量的三氯化铝，溶剂替换为二氯甲烷，最终得到7.6g的化合物F-1，收率43％。
实施例13
本实施例提供一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸甲酯(化合物D-1)和苯并呋喃-6-羧酸(化合物G)的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(6)将磷酸替换为等摩尔量的硫酸，最终得到15.5g的化合物F-1，收率88％。
实施例14
本实施例提供一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸甲酯(化合物D-1)和苯并呋喃-6-羧酸(化合物G)的制备方法，与实施例1的区别仅在于，步骤(6)将磷酸替换为等摩尔量的三氯化铁，最终得到9.86g的化合物F-1，收率56％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的工艺方法，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯，其特征在于，所述2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯具有如下式D所示的结构：
其中，R1为C1～C10取代或未取代的烷基、C2～C10取代或未取代的烯基、C2～C10取代或未取代的炔基、C1～C10取代或未取代的烷氧基。
2.根据权利要求1所述的2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯，其特征在于，所述取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基或取代的烷氧基中的取代基选自卤素、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯，其特征在于，所述R1为C1～C10取代或未取代的烷基，优选为C1～C5取代或未取代的直链烷基，进一步优选为C1～C3未取代的直链烷基。
4.一种根据权利要求1-3中任一项所述的2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括以下步骤：
(1)将α-卤代-γ-丁内酯和三芳基膦反应，制备得到化合物A，反应式如下：
(2)将化合物A和糠醛反应，制备得到化合物B，反应式如下：
(3)将化合物B在碱性条件下水解，制备得到化合物C，反应式如下：
(4)将化合物C与R1-X'进行酯化反应，制备得到所述2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯，反应式如下：
其中，所述R1与权利要求1-3中任一项所述R1的定义范围相同，Ar选自C6～C22芳基，X或X'各自独立地选自氟、氯、溴或碘中的任意一种，M选自任一碱金属元素。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述α-卤代-γ-丁内酯和三芳基膦的摩尔比为1:(1-1.2)；
优选地，步骤(1)中，所述卤代-γ-丁内酯为α-溴-γ-丁内酯，所述三芳基膦为三苯基膦；
优选地，步骤(1)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或甲苯中的任意一种或至少两种的组合，优选为乙酸乙酯；
优选地，步骤(1)中，所述反应的温度为70-80℃，反应的时间为8-20h；
优选地，步骤(2)中，所述化合物A和糠醛反应前还需进行：将化合物A在含碱溶液中进行低温搅拌的步骤；
优选地，所述化合物A和碱的摩尔比为1:(1-2)；
优选地，所述低温搅拌的温度为-5～5℃，低温搅拌的时间为20-40min；
优选地，步骤(2)中，所述化合物A和糠醛的摩尔比为1:(0.8-1.2)；
优选地，步骤(2)中，所述化合物A和糠醛反应的温度为-5～5℃，反应的时间为2-4h；
优选地，步骤(2)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述水解采用的碱为无机碱；
优选地，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钠中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述化合物B和碱的摩尔比为1:(1-2)；
优选地，步骤(3)中，所述水解在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(3)中，所述水解的具体步骤为：先将碱溶解在溶剂中，低温搅拌，再分批次加入化合物B，进行水解反应，得到化合物C；
优选地，步骤(3)中，所述碱溶解在溶剂中低温搅拌的温度为-5～5℃，低温搅拌的时间为20-40min；
优选地，步骤(3)中，至少需要分3批次以上加入化合物B；
优选地，步骤(3)中，所述水解的温度为10-40℃，水解的时间为8-15h；
优选地，步骤(4)中，所述化合物C与R1-X'的摩尔比为1:(1-2)；
优选地，步骤(4)中，所述酯化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或甲苯中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(4)中，所述酯化反应的具体步骤为：先将化合物C溶解在溶剂中，在搅拌的条件下滴加R1-X'，进行酯化反应；
优选地，所述酯化反应的温度为10-40℃，酯化反应的时间为8-15h。
7.一种2-呋喃-2-基亚甲基-4-氧代丁酸酯，其特征在于，所述2-呋喃-2-基亚甲基-4-氧代丁酸酯具有如下式E所示的结构：
其中，所述R1与权利要求1-3中任一项所述R1的定义范围相同；
所述2-呋喃-2-基亚甲基-4-氧代丁酸酯由包括以下步骤的方法制备得到：
将权利要求1-3中任一项所述的2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯进行氧化反应，制备得到所述2-呋喃-2-基亚甲基-4-氧代丁酸酯。
8.一种根据权利要求1-3中任一项所述的2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯在制备干眼病药物立菲斯特的中间体苯并呋喃-6-羧酸中的应用。
9.一种苯并呋喃-6-羧酸的制备方法，其特征在于，所述苯并呋喃-6-羧酸的制备方法包括以下步骤：
(a)2-呋喃-2-基亚甲基-4-羟基丁酸酯进行氧化反应，制备得到化合物E，反应式如下：
(b)化合物E进行得到化合物F，化合物F再经过水解反应，制备得到苯并呋喃-6-羧酸G，反应式如下：
其中，所述R1与权利要求1-3中任一项所述R1的定义范围相同；
优选地，步骤(b)中，所述反应采用的酸催化剂选自金属卤代物、质子酸或路易斯酸中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述金属卤代物为三卤代铝，优选为三氯化铝；
优选地，所述质子酸选自磷酸、硫酸或多聚磷酸中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述路易斯酸选自三氯化铁和/或氯化锌；
优选地，所述化合物E和酸催化剂的摩尔比为1:(5-10)。
10.根据权利要求9所述的苯并呋喃-6-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所述反应采用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(b)中，所述反应的具体步骤为：将化合物E溶解于溶剂中，滴加酸催化剂，滴加完毕后继续反应，得到化合物F；再将化合物F进行水解反应，得到所述苯并呋喃-6-羧酸G；
优选地，步骤(b)中，所述滴加完毕后继续反应的温度为10-40℃，反应的时间为20-30h；
优选地，步骤(b)中，所述水解反应在碱性条件下进行。
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