JP5816147B2 - Igfbp2インヒビター - Google Patents
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Description
本願は、2006年6月30日に出願された米国仮特許出願第60/818,004号の利益を請求し、この米国仮特許出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、IGF1Rインヒビターが、例えば、癌を治療するためにインヒビターを投与された患者において有効であるかどうかを判断する方法に関する。
ソマトメジンとしても公知のインスリン様成長因子には、インスリン様成長因子−I(IGF−I)およびインスリン様成長因子−II(IGF−II)が含まれる(非特許文献1および非特許文献2)。これらの成長因子は、インスリン様成長因子受容体−1(IGF1R)と呼ばれる共通の受容体への結合によって種々の細胞型(腫瘍細胞(非特許文献3)が含まれる)に対して分裂促進活性を与える(非特許文献4)。IGFのIGF1Rとの相互作用は、チロシン残基上の受容体の自己リン酸化の誘発によって受容体を活性化させる(非特許文献5)。一旦活性化されると、IGF1Rは、IRS−1およびSchなどの細胞内基質に結合することができる。リン酸化IRS−1は、PI3キナーゼのp85調節サブユニットを活性化し、それにより、いくつかの下流基質(p70 S6キナーゼおよびタンパク質キナーゼB(Akt)が含まれる)を活性化することができる。Aktリン酸化は、次に、mTOR活性化によってタンパク質合成を増強し、Badのリン酸化および不活化によってIGF1Rの抗アポトーシス効果を誘発する。PI3キナーゼ駆動シグナルと並行して、リン酸化IRS−1またはShcによるGrb2/SOSの動員によってRasが動員されてRaf1/MEK/ERK経路および下流核因子を活性化し、それにより、細胞増殖が誘導される。明らかに、この経路における活性の阻害は、この経路の任意のメンバー(例えば、IGF1R)によって媒介される疾患を治療するための有益な手段であろう。IGF1R活性の阻害は、ヒトの癌および他の増殖性疾患の成長を治療または防止する有益な方法であることが証明されている。例えば、インスリン様成長因子受容体−Iの過剰発現は、いくつかの癌細胞株および腫瘍組織中で証明されている。同様に、この経路の活性のモニタリングは、経路の下流効果(悪性細胞成長)に及ぼすIGF1Rインヒビターの影響についての有益なマーカーである。
本発明は、本発明の方法を提供することによってこのニーズに取り組んでいる。本明細書中で考察するように、本発明は、一連のインヒビター処置にわたる被験体の体内におけるIGFBP2レベルのモニタリングによるIGF1Rインヒビター療法を受けた被験体の体内のIGF1R系またはカスケードの規模または阻害をモニタリングするための簡潔且つ都合の良い方法を提供する。IGF1R処置によってIGFBP2レベルが、インヒビターを投与した被験体の体内で長期にわたって低下することが証明されている。IGFBP2レベルとIGF1Rシグナル伝達カスケードにおける活性レベルとの関連により、血中IGFBP2レベルは、インヒビター療法がカスケードに及ぼす影響の規模についての都合の良い指標となる。IGFBP2レベルは最大量減少し、この量が従来の薬物動態学的標的を意味することも証明されている。IGF1Rによって媒介される病状を有する被験体にIGF1Rインヒビターを投与する臨床医または他の開業医は、次に、被験体の体内に長期にわたって血中IGFBP2レベルを追跡し、この所見に基づいて、処置を何らかの方法で変更すべきかどうか(例えば、投薬を増加、減少、維持、または中断すべきかどうか)を決定することができる。
RASQSIGSSLH(配列番号)(例えば、CDR−L1である);
YASQSLS(配列番号)(例えば、CDR−L2である);
HQSSRLPHT(配列番号)(例えば、CDR−L3である);
SFAMH(配列番号)(例えば、CDR−H1である)
GFTFSSFAMH(配列番号)(例えば、CDR−H1である);
VIDTRGATYYADSVKG(配列番号)(例えば、CDR−H2である);
LGNFYYGMDV(配列番号)(例えば、CDR−H3である);
または配列番号2、4、6、または8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟フラグメント;配列番号10または12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟フラグメント;あるいは薬学的に許容可能なキャリアを含むその薬学的組成物からなる群から選択される1つまたは複数の相補性決定領域(CDR)を含む。
disease))を罹患している。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
IGF1Rインヒビターを投与した被験体の体内におけるIGF1R受容体に及ぼすIGF1Rインヒビターの影響をモニタリングする方法であって、該被験体の体内のIGFBP2レベルを長期間にわたって評価する工程を含む、方法。
(項目2)
IGFBP2レベルが前記投与後に長期間にわたって減少することが観測される場合に前記インヒビターは前記受容体を阻害すると判断されるか、IGFBP2レベルが前記投与後に長期間にわたって減少することが観測されない場合に前記インヒビターは前記受容体を阻害しないと判断される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記被験体がIGF1Rの活性または発現によって媒介される病状を罹患し、IGFBP2レベルが前記インヒビターの第1の投与後に長期間にわたって少なくとも51%減少することが観測される場合に前記インヒビターは前記受容体を十分に阻害すると判断されるか、IGFBP2レベルが前記インヒビターの第1の投与後に長期間にわたって少なくとも51%減少することが観測されない場合に前記インヒビターは前記受容体を十分に阻害しないと判断される、項目1に記載の方法。
(項目4)
(i)前記被験体の体内のIGFBP2レベルを測定する工程、
(ii)前記被験体に1回または複数回の用量の前記インヒビターを投与する工程、
(iii)前記投与後の前記被験体の体内のIGFBP2レベルを測定する工程、
(iv)工程(i)で測定したIGFBP2レベルを工程(iii)で測定したIGFBP2レベルと比較する工程
を含み、
IGFBP2レベルが該投与後に長期間にわたって減少することが観測される場合に前記インヒビターは前記受容体を阻害すると判断されるか、該IGFBP2レベルが該投与後に長期間にわたって減少することが観測されない場合に該インヒビターは該受容体を阻害しないと判断される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記IGF1Rインヒビターが、IGF1Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記抗体またはフラグメントが、
または、配列番号2、4、6、または8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟フラグメント、配列番号10または12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟フラグメント、もしくは薬学的に許容可能なキャリアを含むその薬学的組成物からなる群から選択される1つまたは複数の相補性決定領域(CDR)を含む、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記被験体が、IGF1Rの発現または活性によって媒介される医学的障害を罹患している、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記障害が、骨肉種、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ウェルナー・モリソン症候群、先端巨大症、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄および不適切な微小血管増殖、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎横紋筋肉腫様腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液悪性疾患、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、毛様細胞白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉症、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、膠芽細胞腫、非膠芽細胞腫脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、退形成星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫および脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、胚細胞腫瘍、肝臓癌、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄、不適切な微小血管増殖、先端巨大症、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄または不適切な微小血管増殖、グレーブス病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫疾患甲状腺炎、およびベーチェット病からなる群から選択されるメンバーである、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記被験体に、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3インヒビター、VEGFRインヒビター、EGFR TKインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、PIK−1モジュレーター、Bcl−2インヒビター、HDACインヒビター、c−METインヒビター、PARPインヒビター、Cdkインヒビター、EGFR TKインヒビター、抗HGF抗体、PI3キナーゼインヒビター、AKTインヒビター、JAK/STATインヒビター、チェックポイント−1または2インヒビター、病巣接着キナーゼインヒビター、Mapキナーゼキナーゼ(mek)インヒビター、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴッシポール、Bio 111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ギマテカン、IL 13−PE38QQR、INO 1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY 317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS−100380、
ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸、N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組み合わせ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、
;3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6,Azgly 10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH 2 アセタート(C 59 H 84 N 18 O 14 ・(C 2 H 4 O 2 ) x (式中、x=1〜2.4))、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
BMS−214662、ティピファニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、カルメット‐ゲラン杆菌(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メルカプトプリン、デオキシコフォルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール非含有パクリタキセル、ドセタキセル、エピチオロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK 186619、トポテカン、PTK787/ZK 222584、VX−745、PD 184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマンニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダルベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロナート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2a、ペグ化インターフェロンα−2b、インターフェロンα−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロナート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Edwina−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダルベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーもまた投与される、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記IGFBP2レベルが、前記被験体由来のサンプルの放射免疫アッセイ(RIA)、ウェスタンブロット、または酵素免疫測定法(ELISA)を使用して決定される、項目1に記載の方法。
(項目11)
IGFBP2が、前記被験体由来の血液中、血清中、または血漿中で測定される、項目1に記載の方法。
(項目12)
IGF1Rの発現または活性によって媒介される病状を有する被験体に投与したIGF1Rインヒビターの投薬量を評価する方法であって、一定用量の該インヒビターを該被験体に投与して該被験体の体内のIGFBP2レベルを評価する工程を含み、該インヒビターの投与後のIGFBP2レベルが該インヒビターの第1の投与前に測定したIGFBP2レベルの少なくとも51%減少させることが観測されない場合に該投薬量は十分でないと判断されるか、該インヒビターの投与後のIGFBP2レベルが該インヒビターの第1の投与前に測定したIGFBP2レベルの少なくとも51%減少されることが観測される場合に該投薬量は十分であると判断される、方法。
(項目13)
(i)前記インヒビターでの任意の処置の前に、前記被験体の体内のIGFBP2レベルを測定する工程、
(ii)該被験体に1回または複数回の用量の前記インヒビターを投与する工程、
(iii)該投与後の該被験体の体内のIGFBP2レベルを測定する工程、
(iv)工程(i)で測定したIGFBP2レベルを、工程(iii)で測定したIGFBP2レベルと比較する工程
を含み、
該IGFBP2レベルが該投与後に長期間にわたって少なくとも51%減少することが観測されない場合に前記投薬量は十分でないと判断されるか、該IGFBP2レベルが該投与後に長期間にわたって少なくとも51%減少することが観測される場合に該投薬量は十分であると判断される、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記IGF1Rインヒビターが、IGF1Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記抗体またはフラグメントが、
または、配列番号2、4、6、または8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟フラグメント、配列番号10または12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟フラグメント、もしくは薬学的に許容可能なキャリアを含むその薬学的組成物からなる群から選択される1つまたは複数の相補性決定領域(CDR)を含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記抗体またはフラグメントがモノクローナル抗体である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記障害が、骨肉種、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ウェルナー・モリソン症候群、先端巨大症、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄および不適切な微小血管増殖、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎横紋筋肉腫様腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液悪性疾患、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、毛様細胞白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉症、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、膠芽細胞腫、非膠芽細胞腫脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、退形成星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫および脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、胚細胞腫瘍、肝臓癌、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄、不適切な微小血管増殖、先端巨大症、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄または不適切な微小血管増殖、グレーブス病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫疾患甲状腺炎、およびベーチェット病からなる群から選択されるメンバーである、項目12に記載の方法。
(項目18)
前記被験体に、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3インヒビター、VEGFRインヒビター、EGFR TKインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、PIK−1モジュレーター、Bcl−2インヒビター、HDACインヒビター、c−METインヒビター、PARPインヒビター、Cdkインヒビター、EGFR TKインヒビター、IGFR−TKインヒビター、抗HGF抗体、PI3キナーゼインヒビター、AKTインヒビター、JAK/STATインヒビター、チェックポイント−1または2インヒビター、病巣接着キナーゼインヒビター、Mapキナーゼキナーゼ(mek)インヒビター、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴッシポール、Bio 111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO 1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY 317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS−100380、
ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸、N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組み合わせ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、
;3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6,Azgly 10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH 2 アセタート(C 59 H 84 N 18 O 14 ・(C 2 H 4 O 2 ) x (式中、x=1〜2.4))、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
BMS−214662、ティピファニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、カルメット‐ゲラン杆菌(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メルカプトプリン、デオキシコフォルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール非含有パクリタキセル、ドセタキセル、エピチオロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK 186619、トポテカン、PTK787/ZK 222584、VX−745、PD 184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマンニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダルベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロナート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2a、ペグ化インターフェロンα−2b、インターフェロンα−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロナート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Edwina−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダルベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーも投与する、項目12に記載の方法。
(項目19)
前記IGFBP2レベルが、前記被験体由来のサンプルの放射免疫アッセイ(RIA)、ウェスタンブロット、または酵素免疫測定法(ELISA)を使用して決定される、項目12に記載の方法。
(項目20)
IGFBP2が、前記被験体由来の血液中、血清中、または血漿中で測定される、項目12に記載の方法。
(項目21)
被験体がIGF1Rインヒビターに応答する病状を有するかどうかを決定する方法であって、該インヒビターを該被験体に投与して該被験体の体内のIGFBP2レベルを長期にわたって評価する工程を含み、該IGFBP2レベルが該投与後に長期間にわたって減少することが観測されない場合に該病状は該インヒビターに応答しないと判断されるか、該IGFBP2レベルが該投与後に長期間にわたって減少することが観測される場合に該病状は該インヒビターに応答すると判断される、方法。
(項目22)
(i)前記被験体の体内のIGFBP2レベルを測定する工程、
(ii)該被験体に1回または複数回の用量の前記インヒビターを投与する工程、
(iii)該投与後の該被験体の体内のIGFBP2レベルを測定する工程、
(iv)工程(i)で測定したIGFBP2レベルを、工程(iii)で測定したIGFBP2レベルと比較する工程
を含み、
該IGFBP2レベルが該投与後に長期間にわたって減少することが観測されない場合に前記病状は該インヒビターに応答しないと判断されるか、該IGFBP2レベルが該投与後に長期間にわたって減少することが観測される場合に該病状は該インヒビターに応答すると判断される、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記IGF1Rインヒビターが、IGF1Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記抗体またはフラグメントが、
または、配列番号2、4、6、または8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟フラグメント、配列番号10または12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟フラグメント、もしくは薬学的に許容可能なキャリアを含むその薬学的組成物からなる群から選択される1つまたは複数の相補性決定領域(CDR)を含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記工程(i)が、前記インヒビターの任意の投与の前に被験体に対して行われる、項目22に記載の方法。
(項目26)
前記障害が、骨肉種、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ウェルナー・モリソン症候群、先端巨大症、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄および不適切な微小血管増殖、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎横紋筋肉腫様腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液悪性疾患、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、毛様細胞白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉症、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、膠芽細胞腫、非膠芽細胞腫脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、退形成星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫および脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、胚細胞腫瘍、肝臓癌、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄、不適切な微小血管増殖、先端巨大症、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄または不適切な微小血管増殖、グレーブス病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫疾患甲状腺炎、およびベーチェット病からなる群から選択されるメンバーである、項目21に記載の方法。
(項目27)
前記被験体に、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3インヒビター、VEGFRインヒビター、EGFR TKインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、PIK−1モジュレーター、Bcl−2インヒビター、HDACインヒビター、c−METインヒビター、PARPインヒビター、Cdkインヒビター、EGFR TKインヒビター、IGFR−TKインヒビター、抗HGF抗体、PI3キナーゼインヒビター、AKTインヒビター、JAK/STATインヒビター、チェックポイント−1または2インヒビター、病巣接着キナーゼインヒビター、Mapキナーゼキナーゼ(mek)インヒビター、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴッシポール、Bio 111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO 1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY 317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS−100380、
ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸、N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組み合わせ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、
;3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6,Azgly 10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH 2 アセタート(C 59 H 84 N 18 O 14 ・(C 2 H 4 O 2 ) x (式中、x=1〜2.4))、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
BMS−214662、ティピファニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、カルメット‐ゲラン杆菌(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メルカプトプリン、デオキシコフォルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール非含有パクリタキセル、ドセタキセル、エピチオロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK 186619、トポテカン、PTK787/ZK 222584、VX−745、PD 184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマンニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダルベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロナート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2a、ペグ化インターフェロンα−2b、インターフェロンα−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロナート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Edwina−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダルベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーも投与する、項目21に記載の方法。
(項目28)
前記IGFBP2レベルが、被験体由来のサンプルの放射免疫アッセイ(RIA)、ウェスタンブロット、または酵素免疫測定法(ELISA)を使用して決定される、項目21に記載の方法。
(項目29)
IGFBP2が、前記被験体由来の血液中、血清中、または血漿中で測定される、項目21に記載の方法。
(項目30)
IGF1Rインヒビターを投与した被験体の体内におけるIGFBP2濃度に及ぼすIGF1Rインヒビターの影響をモニタリングする方法であって、該インヒビターでの一連の処置中の長期にわたる該被験体の体内のIGFBP2レベルを測定する工程を含む、方法。
(項目31)
(i)前記被験体の体内のIGFBP2濃度を測定する工程、
(ii)該被験体に1回または複数回の用量の前記インヒビターを投与する工程、
(iii)該投与後の該被験体の体内のIGFBP2濃度を測定する工程、
(iv)工程(i)で測定したIGFBP2レベルを工程(iii)で測定したIGFBP2レベルと比較する工程
を含み、
工程(i)で測定したレベルが工程(iii)で測定した濃度より高い場合に該インヒビターがIGFBP2濃度を低下させると判断され、工程(i)で測定したレベルが工程(iii)で測定した濃度より高くない場合に該インヒビターがIGFBP2濃度を低下させないと判断される、項目30に記載の方法。
(項目32)
工程(i)が、前記インヒビターの任意の投与の前に行われる、項目31に記載の方法。
(項目33)
被験体におけるIGF1Rの発現または活性によって媒介される病状を治療する方法であって、
(i)IGF1Rインヒビターの任意の投与前に該被験体の体内のIGFBP2レベルを測定する工程、
(ii)該被験体に1回または複数回の用量の該IGF1Rインヒビターを投与する工程、
(iii)該投与後の該被験体の体内のIGFBP2レベルを測定する工程、
(iv)工程(i)で測定したIGFBP2レベルを、工程(iii)で測定したIGFBP2レベルと比較する工程、および
(v)該IGFBP2レベルが該投与後に少なくとも51%減少しない場合に該インヒビターの投薬量を増加させるか、該IGFBP2レベルが該投与後に少なくとも51%減少する場合に投薬量を維持または減少させる工程、
を含む方法。
(項目34)
前記IGF1Rインヒビターが、IGF1Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記抗体またはフラグメントが、
または、配列番号2、4、6、または8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟フラグメント、配列番号10または12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟フラグメント、もしくは薬学的に許容可能なキャリアを含むその薬学的組成物からなる群から選択される1つまたは複数の相補性決定領域(CDR)を含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記抗体またはフラグメントがモノクローナル抗体である、項目33に記載の方法。
(項目37)
前記障害が、骨肉種、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ウェルナー・モリソン症候群、先端巨大症、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄および不適切な微小血管増殖、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎横紋筋肉腫様腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液悪性疾患、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、毛様細胞白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉症、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、膠芽細胞腫、非膠芽細胞腫脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、退形成星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫および脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、胚細胞腫瘍、肝臓癌、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄、不適切な微小血管増殖、先端巨大症、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄または不適切な微小血管増殖、グレーブス病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫疾患甲状腺炎、およびベーチェット病からなる群から選択されるメンバーである、項目33に記載の方法。
(項目38)
前記被験体に、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3インヒビター、VEGFRインヒビター、EGFR TKインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、PIK−1モジュレーター、Bcl−2インヒビター、HDACインヒビター、c−METインヒビター、PARPインヒビター、Cdkインヒビター、EGFR TKインヒビター、抗HGF抗体、PI3キナーゼインヒビター、AKTインヒビター、JAK/STATインヒビター、チェックポイント−1または2インヒビター、病巣接着キナーゼインヒビター、Mapキナーゼキナーゼ(mek)インヒビター、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴッシポール、Bio 111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ギマテカン、IL 13−PE38QQR、INO 1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY 317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS−100380、
ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸、N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組み合わせ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、
;3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6,Azgly 10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH 2 アセタート(C 59 H 84 N 18 O 14 ・(C 2 H 4 O 2 ) x (式中、x=1〜2.4))、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
BMS−214662、ティピファニブ、アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、カルメット‐ゲラン杆菌(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メルカプトプリン、デオキシコフォルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール非含有パクリタキセル、ドセタキセル、エピチオロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK 222584、VX−745、PD 184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマンニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダルベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロナート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2a、ペグ化インターフェロンα−2b、インターフェロンα−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロナート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Edwina−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダルベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーも投与する、項目33に記載の方法。
(項目39)
IGF1Rインヒビターの用量を選択する方法であって、一定用量の該インヒビターをIGF1Rの発現または活性によって媒介される病状を有する被験体に投与して該被験体の体内のIGFBP2レベルを評価する工程を含み、該投与後のIGFBP2レベルが、該インヒビターの第1の投与前に測定したIGFBP2レベルより少なくとも51%減少されることが観測される場合に、該投薬量を選択する、方法。
(項目40)
(i)前記インヒビターでの第1の処置前に前記被験体の体内のIGFBP2レベルを測定する工程、
(ii)該被験体に1回または複数回の用量の前記インヒビターを投与する工程、
(iii)該投与後の該被験体の体内のIGFBP2レベルを測定する工程、
(iv)工程(i)で測定したIGFBP2レベルを工程(iii)で測定したIGFBP2レベルと比較する工程
を含み、
該投与後のIGFBP2レベルが該インヒビターの第1の投与前に測定したIGFBP2レベルより少なくとも51%減少されることが観測される場合に、該用量を選択するか、該投与後のIGFBP2レベルが該インヒビターの第1の投与前に測定したIGFBP2レベルより少なくとも51%減少されることが観測されない場合に、該用量を選択しない、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記IGF1Rインヒビターが、IGF1Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目39に記載の方法。
(項目42)
前記抗体またはフラグメントが、
または、配列番号2、4、6、または8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟フラグメント、配列番号10または12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟フラグメント、もしくは薬学的に許容可能なキャリアを含むその薬学的組成物からなる群から選択される1つまたは複数の相補性決定領域(CDR)を含む、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記障害が、骨肉種、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ウェルナー・モリソン症候群、先端巨大症、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄および不適切な微小血管増殖、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎横紋筋肉腫様腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液悪性疾患、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、毛様細胞白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉症、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、膠芽細胞腫、非膠芽細胞腫脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、退形成星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫および脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、胚細胞腫瘍、肝臓癌、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄、不適切な微小血管増殖、先端巨大症、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄または不適切な微小血管増殖、グレーブス病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫疾患甲状腺炎、およびベーチェット病からなる群から選択されるメンバーである、項目39に記載の方法。
(項目44)
前記被験体に、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3インヒビター、VEGFRインヒビター、EGFR TKインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、PIK−1モジュレーター、Bcl−2インヒビター、HDACインヒビター、c−METインヒビター、PARPインヒビター、Cdkインヒビター、EGFR TKインヒビター、抗HGF抗体、PI3キナーゼインヒビター、AKTインヒビター、JAK/STATインヒビター、チェックポイント−1または2インヒビター、病巣接着キナーゼインヒビター、Mapキナーゼキナーゼ(mek)インヒビター、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴッシポール、Bio 111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ギマテカン、IL 13−PE38QQR、INO 1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY 317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS−100380、
ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸、N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組み合わせ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258
;3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6,Azgly 10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH 2 アセタート(C 59 H 84 N 18 O 14 ・(C 2 H 4 O 2 ) x (式中、x=1〜2.4))、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
BMS−214662、ティピファニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、カルメット‐ゲラン杆菌(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メルカプトプリン、デオキシコフォルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール非含有パクリタキセル、ドセタキセル、エピチオロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK 222584、VX−745、PD 184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマンニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダルベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロナート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2a、ペグ化インターフェロンα−2b、インターフェロンα−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロナート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Edwina−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダルベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーも投与する、項目39に記載の方法。
本明細書中で考察されるように、IGFBP2レベルは、IGF1Rインヒビターが被験体の体内における細胞(例えば、悪性細胞)中のIGF1R経路を阻害する規模についての非常に有用な薬物動態学的マーカーであることが証明された。このデータは、所与の投薬量のインヒビターの適切性の評価において臨床医に有益な情報を提供する。測定されたIGFBP2レベルを考慮して、臨床医の専門的判断においてIGF1R経路が十分に阻害されないと見なされる場合、投薬量を増加させることができる。投薬量および経路の阻害が十分であると見なされる場合、投薬量を維持することができる。経路阻害における投薬量が非常に多いと見なされる場合、投薬量を減少させることができる。
用語「IGF1Rインヒビター」または「IGF1Rアンタゴニスト」などには、管理者(研究者、医師、または獣医など)によって追求される組織、系、被験体、または患者の生物学的応答または医学的応答(癌(例えば、腫瘍成長)の徴候、症状、および/または臨床上の兆候の任意の測定可能な緩和および/または癌(例えば、神経芽細胞腫)の進行または転移の任意の程度への防止、遅延、または停止が含まれる)を誘発する、発現、リガンド結合(例えば、IGF−1および/またはIGF−2への結合)、キナーゼ活性(例えば、自己リン酸化活性)、またはIGF1Rの任意の他の生物活性(例えば、足場非依存性細胞増殖の媒介)を減少させる任意の物質が含まれる。
90:6444−6448)または「ヤヌシン(Janusin)」(Traunecker,et al.,(1991)EMBO J.10:3655−3659およびTraunecker,et al.,(1992)Int.J.Cancer Suppl.7:51−52)として形成することができる。
Moore eds.Springer−Verlag,N.Y.,pp.269−315(1994)を参照のこと。
任意の適切な方法を使用して、IGF1Rを阻害するための所望の生物学的性質を有する抗体を誘発することができる。種々の哺乳動物宿主(マウス、げっ歯類、霊長類、ヒトなど)からモノクローナル抗体(mAb)を調製することが所望され得る。かかるモノクローナル抗体の調製技術の説明を、例えば、Stites,et al.(eds.)BASIC AND CLINICAL IMMUNOLOGY(4th ed.)Lange Medical Publications,Los Altos,CAおよびその参考文献;Harlow and Lane(1988)ANTIBODIES:A LABORATORY MANUAL CSH Press;Goding(1986)MONOCLONAL ANTIBODIES:PRINCIPLES AND PRACTICE(2d ed.)Academic Press,New York,N.Y.に見出すことができる。したがって、モノクローナル抗体を、当業者に周知の種々の技術によって得ることができる。典型的には、所望の抗原で免疫化した動物由来の脾臓細胞は、一般に、骨髄腫細胞との融合によって免疫化される。Kohler and Milstein(1976)Eur.J.Immunol.6:511−519を参照のこと。別の免疫化方法には、エプスタイン・バーウイルス、癌遺伝子、もしくはレトロウイルスでの形質転換または当該分野で公知の他の方法が含まれる。例えば、Doyle,et
al.(eds.1994 and periodic supplements)CELL AND TISSUE CULTURE:LABORATORY PROCEDURES,John Wiley and Sons,New York,N.Y.を参照のこと。単一の不死化細胞から惹起したコロニーを、抗原に対する所望の特異性および親和性の抗体の産生についてスクリーニングし、かかる細胞によって産生されたモノクローナル抗体の収率を、種々の技術(脊椎動物宿主の腹腔への注射が含まれる)によって増強することができる。あるいは、例えば、Huse,et al.(1989)Science 246:1275−1281によって概説された一般的プロトコールに従い、ヒトB細胞由来のDNAライブラリーのスクリーニングによってモノクローナル抗体またはその結合フラグメントをコードするDNA配列を単離することができる。
997号、ならびに欧州特許出願番号89303964.4号に関連して考察されている。
本発明の範囲には、さらなる化学療法薬または手順を組み合わせた、例えば、本明細書中で考察したIGF1Rインヒビターの投与によるIGF1Rを発現する腫瘍の治療方法が含まれる。さらなる化学療法薬は、投与される個体の有利な生理学的応答を誘発する任意の薬剤を含む。例えば、この薬剤は、投与される被験体内の疾患の症状または原因を緩和または除去する。さらなる化学療法薬には、任意の抗癌化学療法薬が含まれる。抗癌療法薬は、例えば、投与される被験体内の症状または原因を緩和または除去する任意の薬剤である。
10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu
t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH2アセタート(C59H84N18O14・(C2H4O2)x(式中、x=1〜2.4));
et al.,Cancer Res.59(6):1236−43(1999);Yang et al.,Crit Rev Oncol Hematol.38(1):17−23(2001))、エルビタックス(米国特許第6,217,866号;IMC−C225、セツキシマブ;Imclone;New York,NY)、
IGFBP2レベルを、当該分野で非常に周知のいくつかの方法のいずれかによって測定することができ、そのいくつかを以下で考察する。
ELISAキット;ならびにAngervo M et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications 189:1177−83(1992);Kratz et al.,Experimental Cell Research 202:381−5(1992);およびFrost et al.,Journal of Biological Chemistry 266:18082−8(1991))。既知濃度のIGFBP2を使用した標準的なELISA曲線をプロットし、未知サンプル(例えば、患者の血清)中のIGFBP2の濃度を、IGFBP2中で測定したシグナルと標準中で測定したシグナルとの比較によって決定することができる。
267:11949−11956(1992)(ウサギポリクローナル抗IGFBP2抗体であるab4244(Abcam,Inc.;Cambridge,MA)を記載)を参照のこと。例えば、Allander et al.,Am.J.Pathology 161:1587−1595(2002)(ヤギ抗IGFBP2ポリクローナルIgGであるC−18(Santa Cruz Biotechnology,Inc.;Santa Cruz,CA)を記載)を参照のこと。例えば、Suzuki,et al.,J.Comp.Neurol.482:74−84(2005);La et al.Endocrinology 145:3443−3450(2004);およびHoeflich et al.,Biochem Biophys Res Commun.324:705−710(2004)(抗IGFBP2ヤギポリクローナルIgGであるM−18(Santa Cruz Biotechnology,Inc.;Santa Cruz,CA)を記載)を参照のこと。抗IGFBP2ウサギポリクローナルIgGであるH−75および抗IGFBP2マウスモノクローナルIgG1であるC−10(Santa Cruz Biotechnology,Inc.;Santa Cruz,CA)も参照のこと。
本発明は、IGF1Rの発現または活性によって媒介される癌または任意の他の病状の存在を診断する方法を提供する。ここで、例えば、病状は癌であり、癌細胞または腫瘍細胞はIGF1Rを発現する。診断方法は、患者がIGFBP2レベルの上昇を示すかどうかを判断する工程を含む。患者がIGFBP2レベルの上昇を示すと判断される場合、患者は、IGF1Rの発現および/または活性によって媒介される癌またはいくつかの他の医学的障害を罹患していると判断される。本発明の1つの実施形態では、病状は、骨肉種、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ウェルナー・モリソン症候群、先端巨大症、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄および不適切な微小血管増殖、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎横紋筋肉腫様腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液悪性疾患、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、毛様細胞白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉症、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、膠芽細胞腫、非膠芽細胞腫脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、退形成星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫および脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、胚細胞腫瘍、肝臓癌、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄、不適切な微小血管増殖、先端巨大症、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄または不適切な微小血管増殖、グレーブス病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫疾患甲状腺炎、またはベーチェット病である。本発明の1つの実施形態では、上記の患者における癌の診断を、例えば、従来の技術を使用して確認する。例えば、腫瘍の存在を、X線、MRI、CTスキャン、PETスキャン、触診法、超音波検査法、または手術によって確認することができる。
本発明は、所与のIGF1Rインヒビター治療計画の種々の態様を迅速且つ都合良く評価する方法を提供する。例えば、本発明は、被験体の体内のIGFBP2レベルを長期間にわたって測定する工程を含む、IGF1Rインヒビターを投与した被験体の体内におけるIGFBP2濃度に及ぼすIGF1Rインヒビターの影響をモニタリングする方法を提供する。例えば、本発明のより特定の実施形態では、初期のベースラインIGFBP2レベルを、任意の投薬量のIGF1Rインヒビターを投与する前に測定する。IGF1R治療計画の開始後、被験体の体内(例えば、被験体の血中または血漿中)のIGFBP2レベルを1回または複数回測定し、比較する。
LCF/HCA)の「治療有効」投薬量は、約0.3mg/kg(体重)〜約20mg/kg(体重)(例えば、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、または20mg/kg)の範囲であり、これを、約1週間に1回〜約3週間毎に1回(例えば、約1週間に1回、2週間毎に1回、または3週間毎に1回)投与する。1つの実施形態では、Physicians’ Desk Reference 2003(Thomson Healthcare;57th edition(Nov.1,2002))(本明細書中で参考として援用される)に記載のように、化学療法薬(例えば、IGF1Rインヒビター)の「治療有効投薬量」が常に実行可能である。例えば、本発明の1つの実施形態では、NVP−ADW−742の治療有効投薬量は、約1mg/kg/日〜約50mg/kg/日(例えば、5mg/kg/日、10mg/kg/日、15mg/kg/日、20mg/kg/日、25mg/kg/日、30mg/kg/日、35mg/kg/日、40mg/kg/日、45mg/kg/日)であるう。
IGF1Rインヒビターを使用して、任意の悪性細胞の成長または増殖を阻害または低減させるか、IGF1Rによって媒介される病状を治療することができる。患者の体内におけるかかる治療または細胞の成長もしくは増殖の阻害もしくは低減を、(例えば、本明細書中で考察される)患者の体内におけるIGFBP2レベルに関する所見に従って調整または変更可能な治療有効投薬量のIGF1Rインヒビターの投与によって行うことができる。本発明の1つの実施形態では、例えば、化学文献に記されている当該分野で一般的に公知である知識によってIGF1R発現および高IGFBP2レベルに関連するか関連することが公知の任意の腫瘍は、例えば、本明細書中で考察したIGF1Rインヒビターでの治療に適切である。
Desk Reference 2003(Thomson Healthcare;57th edition(Nov.1,2002))に従うか本明細書中に記載のようにIGF1Rインヒビターを被験体に投与する。
本発明の1つの実施形態では、IGF1Rインヒビターを、in vivoでの被験体への投与に適切な薬学的に許容可能なキャリアと共に薬学的組成物に組み込む。本発明の範囲には、任意の経路(経口または非経口)(例えば、経口、眼内、局所、肺(吸入)、腫瘍内注射、静脈内注射、皮下注射、または筋肉内注射が含まれる)によって被験体に投与することが適切な薬学的組成物が含まれる。
本発明のキットおよび製品は、本発明の1つの実施形態では、薬学的処方物(例えば、薬学的投薬形態(丸薬、粉末、注射液またはその再構成可能な粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ、または座剤など))中の薬学的に許容可能なキャリアと合わせたIGF1Rインヒビターを含む。例えば、Gilman et al.(eds.)(1990),The Pharmacological Bases of Therapeutics,8th Ed.,Pergamon Press;and Remington’s Pharmaceutical Sciences,supra,Easton,Penn.;Avis et al.(eds.)(1993)Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications
Dekker,New York;Lieberman et al.(eds.)(1990)Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets
Dekker,New York;and Lieberman et al.(eds.)(1990),Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems Dekker,New Yorkを参照のこと。
本実施例は、抗IGF1R(配列番号8および10のアミノ酸配列の成熟ポリペプチドIg鎖を含む)が神経芽細胞腫腫瘍モデル中の総腫瘍タンパク1μgあたりのIGFBP2レベルを減少させることを証明した。
NaCl、10%グリセロール、1%Triton X−100、1.5mM MgCl2、2mM Na3VO4、およびプロテアーゼインヒビターカクテル(Complete(商標),Roche)を含む緩衝液中に溶解した。サンプルを、氷上で30分間のインキュベーション後、13,000rpmにて4℃で10分間スピンした。上清を回収し、溶解物のタンパク質濃度を、Bio−Radアッセイによって決定した。
本実施例は、抗IGF1R抗体を投与したサルにおいてIGFBP2レベルが低下することを証明する。
(実施例3:抗IGF1R Mabである19D12の処置は、健康なヒト被験体における血清IGFBP2レベルを減少させた)
本実施例は、抗IGF1R抗体でのIGF1R阻害に応答してIGFBP2レベルが減少することを証明する。
Claims (31)
- IGF1Rインヒビターを投与した被験体の体内におけるIGF1R受容体に及ぼすIGF1Rインヒビターの影響をモニタリングするためのキットであって、
該キットは、前記被験者の体内のIGFBP2レベルを測定するための手段および該被験体の体内のIGFBP2レベルを長期間にわたって評価するための指示を含み、
該IGF1Rインヒビターは、重鎖免疫グロブリンと軽鎖免疫グロブリンとを含む抗体またはその抗原結合フラグメントであり、該重鎖免疫グロブリンは、配列番号40のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含み、該軽鎖免疫グロブリンは、配列番号38のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含み、
IGFBP2レベルが前記投与後に長期間にわたって減少することが観測される場合には前記インヒビターは投与された用量で該被験体の体内において前記受容体を阻害すると判断され、IGFBP2レベルが前記投与後に長期間にわたって減少することが観測されない場合には前記インヒビターは投与された用量で該被験体の体内において前記受容体を阻害しないと判断される、キット。 - 前記被験体がIGF1Rの活性または発現によって媒介される病状を罹患し、IGFBP2レベルが前記インヒビターの第1の投与後に長期間にわたって少なくとも51%減少することが観測される場合には前記インヒビターは前記受容体を十分に阻害すると判断され、IGFBP2レベルが前記インヒビターの第1の投与後に長期間にわたって少なくとも51%減少することが観測されない場合には前記インヒビターは前記受容体を十分に阻害しないと判断される、請求項1に記載のキット。
- (i)前記被験体の体内のIGFBP2レベルを測定するための指示、
(ii)前記被験体に1回または複数回の用量の前記インヒビターを投与するための指示、
(iii)前記投与後の前記被験体の体内のIGFBP2レベルを測定するための指示を含み、
IGFBP2レベルが該投与後に長期間にわたって減少することが観測される場合には前記インヒビターは前記受容体を阻害すると判断され、該IGFBP2レベルが該投与後に長期間にわたって減少することが観測されない場合には該インヒビターは該受容体を阻害しないと判断される、請求項1に記載のキット。 - 前記被験体が、IGF1Rの発現または活性によって媒介される医学的障害を罹患している、請求項1に記載のキット。
- 前記障害が、骨肉種、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ウェルナー・モリソン症候群、先端巨大症、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄および不適切な微小血管増殖、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎横紋筋肉腫様腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液悪性疾患、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、毛様細胞白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉症、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、膠芽細胞腫、非膠芽細胞腫脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、退形成星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫および脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、肝臓癌、グレーブス病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫疾患甲状腺炎、およびベーチェット病からなる群から選択される、請求項4に記載のキット。
- 前記被験体に、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3インヒビター、VEGFRインヒビター、EGFR TKインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、PIK−1モジュレーター、Bcl−2インヒビター、HDACインヒビター、c−METインヒビター、PARPインヒビター、Cdkインヒビター、抗HGF抗体、PI3キナーゼインヒビター、AKTインヒビター、JAK/STATインヒビター、チェックポイント−1または2インヒビター、病巣接着キナーゼインヒビター、Mapキナーゼキナーゼ(mek)インヒビター、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴッシポール、Bio 111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ギマテカン、IL 13−PE38QQR、INO 1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY 317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS−100380、
チトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール非含有パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンB、BMS−247550、BMS−310705、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK 186619、トポテカン、PTK787/ZK 222584、VX−745、PD 184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマンニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダルベポエチン、5−フルオロウラシル、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロナート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2a、ペグ化インターフェロンα−2b、インターフェロンα−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロナート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Edwina−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダルベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーをさらに投与することを特徴とする、請求項1に記載のキット。 - 前記被験体から得られるサンプルの放射免疫アッセイ(RIA)、ウェスタンブロット、または酵素免疫測定法(ELISA)を使用して前記IGFBP2レベルを測定するための指示を含む、請求項1に記載のキット。
- IGFBP2が、前記被験体から得られる血液、血清、または血漿の中で測定されることを特徴とする、請求項1に記載のキット。
- IGF1Rの発現または活性によって媒介される病状を有する被験体に投与したIGF1Rインヒビターの投薬量を評価するためのキットであって、
該キットは、前記被験者の体内のIGFBP2レベルを測定するための手段および該被験体の体内のIGFBP2レベルを長期間にわたって評価するための指示を含み、
該IGF1Rインヒビターは、重鎖免疫グロブリンと軽鎖免疫グロブリンとを含む抗体またはその抗原結合フラグメントであり、該重鎖免疫グロブリンは、配列番号40のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含み、該軽鎖免疫グロブリンは、配列番号38のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含み、
IGFBP2レベルが該インヒビターの投与後に、該インヒビターの第1の投与前に測定したIGFBP2レベルの少なくとも51%減少することが観測されない場合には該投薬量は十分でないと判断され、IGFBP2レベルが該インヒビターの投与後に、該インヒビターの第1の投与前に測定したIGFBP2レベルの少なくとも51%減少されることが観測される場合には該投薬量は十分であると判断される、キット。 - (i)前記被験体の体内のIGFBP2レベルを測定するための指示、
(ii)該被験体に1回または複数回の用量の前記インヒビターを投与するための指示、
(iii)該投与後の該被験体の体内のIGFBP2レベルを測定するための指示
を含み、
該IGFBP2レベルが該投与後に長期間にわたって少なくとも51%減少することが観測されない場合には前記投薬量は十分でないと判断され、該IGFBP2レベルが該投与後に長期間にわたって少なくとも51%減少することが観測される場合には該投薬量は十分であると判断される、
請求項9に記載のキット。 - 前記病状が、骨肉種、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ウェルナー・モリソン症候群、先端巨大症、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄および不適切な微小血管増殖、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎横紋筋肉腫様腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液悪性疾患、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、毛様細胞白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉症、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、膠芽細胞腫、非膠芽細胞腫脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、退形成星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫および脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、肝臓癌、グレーブス病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫疾患甲状腺炎、およびベーチェット病からなる群から選択される、請求項9に記載のキット。
- 前記被験体に、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3インヒビター、VEGFRインヒビター、EGFR TKインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、PIK−1モジュレーター、Bcl−2インヒビター、HDACインヒビター、c−METインヒビター、PARPインヒビター、Cdkインヒビター、IGFR−TKインヒビター、抗HGF抗体、PI3キナーゼインヒビター、AKTインヒビター、JAK/STATインヒビター、チェックポイント−1または2インヒビター、病巣接着キナーゼインヒビター、Mapキナーゼキナーゼ(mek)インヒビター、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴッシポール、Bio 111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO 1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY 317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS−100380、
ペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダルベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーをさらに投与する、請求項9に記載のキット。 - 前記被験体から得られるサンプルの放射免疫アッセイ(RIA)、ウェスタンブロット、または酵素免疫測定法(ELISA)を使用して前記IGFBP2レベルを測定するための指示を含む、請求項9に記載のキット。
- IGFBP2が、前記被験体から得られる血液、血清、または血漿の中で測定されることを特徴とする、請求項9に記載のキット。
- 被験体がIGF1Rインヒビターに応答する病状を有するかどうかを決定するためのキットであって、
該キットは、前記被験者の体内のIGFBP2レベルを測定するための手段および該被験体の体内のIGFBP2レベルを長期間にわたって評価するための指示を含み、
該IGF1Rインヒビターは、重鎖免疫グロブリンと軽鎖免疫グロブリンとを含む抗体またはその抗原結合フラグメントであり、該重鎖免疫グロブリンは、配列番号40のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含み、該軽鎖免疫グロブリンは、配列番号38のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含み、
該IGFBP2レベルが該投与後に長期間にわたって減少することが観測されない場合には該病状は該インヒビターに応答しないと判断され、該IGFBP2レベルが該投与後に長期間にわたって減少することが観測される場合には該病状は該インヒビターに応答すると判断される、キット。 - (i)前記被験体の体内のIGFBP2レベルを測定するための指示、
(ii)該被験体に1回または複数回の用量の前記インヒビターを投与するための指示、
(iii)該投与後の該被験体の体内のIGFBP2レベルを測定するための指示
を含み、
該IGFBP2レベルが該投与後に長期間にわたって減少することが観測されない場合には前記病状は該インヒビターに応答しないと判断され、該IGFBP2レベルが該投与後に長期間にわたって減少することが観測される場合には該病状は該インヒビターに応答すると判断される、請求項15に記載のキット。 - 被験体の体内のIGFBP2濃度を測定するための前記指示が、前記インヒビターの投与の前に該被験体の体内のIGFBP2濃度を測定するための指示を提供する、請求項16に記載のキット。
- 前記病状が、骨肉種、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ウェルナー・モリソン症候群、先端巨大症、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄および不適切な微小血管増殖、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎横紋筋肉腫様腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液悪性疾患、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、毛様細胞白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉症、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、膠芽細胞腫、非膠芽細胞腫脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、退形成星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫および脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、肝臓癌、グレーブス病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫疾患甲状腺炎、およびベーチェット病からなる群から選択される、請求項15に記載のキット。
- 前記被験体に、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3インヒビター、VEGFRインヒビター、EGFR TKインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、PIK−1モジュレーター、Bcl−2インヒビター、HDACインヒビター、c−METインヒビター、PARPインヒビター、Cdkインヒビター、IGFR−TKインヒビター、抗HGF抗体、PI3キナーゼインヒビター、AKTインヒビター、JAK/STATインヒビター、チェックポイント−1または2インヒビター、病巣接着キナーゼインヒビター、Mapキナーゼキナーゼ(mek)インヒビター、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴッシポール、Bio 111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO 1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY 317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS−100380、
- 被験体から得られるサンプルの放射免疫アッセイ(RIA)、ウェスタンブロット、または酵素免疫測定法(ELISA)を使用して前記IGFBP2レベルを測定するための指示を含む、請求項15に記載のキット。
- IGFBP2が、前記被験体から得られる血液、血清、または血漿の中で測定されることを特徴とする、請求項15に記載のキット。
- 被験体の体内におけるIGFBP2濃度に及ぼすIGF1Rインヒビターの影響をモニタリングするためのキットであって、
前記被験者の体内のIGFBP2レベルを測定するための手段および該IGF1Rインヒビターでの一連の処置中の長期間にわたる該被験体の体内のIGFBP2レベルを測定するための指示を含み、
該IGF1Rインヒビターは、重鎖免疫グロブリンと軽鎖免疫グロブリンとを含む抗体またはその抗原結合フラグメントであり、該重鎖免疫グロブリンは、配列番号40のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含み、該軽鎖免疫グロブリンは、配列番号38のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含む、キット。 - (i)前記被験体の体内のIGFBP2濃度を測定するための指示、
(ii)該被験体に1回または複数回の用量の前記インヒビターを投与するための指示、
(iii)該投与後の該被験体の体内のIGFBP2濃度を測定するための指示
を含み、
工程(i)で測定したレベルが工程(iii)で測定した濃度より高い場合には該インヒビターがIGFBP2濃度を低下させると判断され、工程(i)で測定したレベルが工程(iii)で測定した濃度より高くない場合には該インヒビターがIGFBP2濃度を低下させないと判断される、請求項22に記載のキット。 - 被験体の体内のIGFBP2濃度を測定するための前記指示が、前記インヒビターの投与の前に該被験体の体内のIGFBP2濃度を測定するための指示を提供する、請求項23に記載のキット。
- IGF1Rの発現または活性によって媒介される病状を治療するためのキットであって、
(i)被験者の体内のIGFBP2レベルを測定するための手段、
(ii)IGF1Rインヒビターの投与前に該被験体の体内のIGFBP2レベルを測定するための指示、
(iii)該被験体に1回または複数回の用量の該IGF1Rインヒビターを投与するための指示、
(iv)該投与後の該被験体の体内のIGFBP2レベルを測定するための指示、
(v)該投与後に測定したIGFBP2レベルと該投与の前に測定したIGFBP2レベルとを比較するための指示、および
(vi)該IGFBP2レベルが該投与後に少なくとも51%減少しない場合には該インヒビターの投薬量を増加させ、該IGFBP2レベルが該投与後に少なくとも51%減少する場合には投薬量を維持または減少させるための指示
を含み、
該IGF1Rインヒビターは、重鎖免疫グロブリンと軽鎖免疫グロブリンとを含む抗体またはその抗原結合フラグメントであり、該重鎖免疫グロブリンは、配列番号40のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含み、該軽鎖免疫グロブリンは、配列番号38のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含む、キット。 - 前記病状が、骨肉種、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ウェルナー・モリソン症候群、先端巨大症、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄および不適切な微小血管増殖、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎横紋筋肉腫様腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液悪性疾患、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、毛様細胞白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉症、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、膠芽細胞腫、非膠芽細胞腫脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、退形成星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫および脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、肝臓癌、グレーブス病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫疾患甲状腺炎、およびベーチェット病からなる群から選択される、請求項25に記載のキット。
- 前記被験体に、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3インヒビター、VEGFRインヒビター、EGFR TKインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、PIK−1モジュレーター、Bcl−2インヒビター、HDACインヒビター、c−METインヒビター、PARPインヒビター、Cdkインヒビター、抗HGF抗体、PI3キナーゼインヒビター、AKTインヒビター、JAK/STATインヒビター、チェックポイント−1または2インヒビター、病巣接着キナーゼインヒビター、Mapキナーゼキナーゼ(mek)インヒビター、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴッシポール、Bio 111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ギマテカン、IL 13−PE38QQR、INO 1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY 317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS−100380、
- IGF1Rインヒビターの用量を選択するためのキットであって、
該キットは、被験者の体内のIGFBP2レベルを測定するための手段と、一定用量の該インヒビターをIGF1Rの発現または活性によって媒介される病状を有する被験体に投与するための指示と、該被験体の体内のIGFBP2レベルを評価するための指示とを含み、
該IGF1Rインヒビターは、重鎖免疫グロブリンと軽鎖免疫グロブリンとを含む抗体またはその抗原結合フラグメントであり、該重鎖免疫グロブリンは、配列番号40のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のCDRH1、CDRH2およびCDRH3を含み、該軽鎖免疫グロブリンは、配列番号38のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のCDRL1、CDRL2およびCDRL3を含み、
IGFBP2レベルが該投与後に、該インヒビターの第1の投与前に測定したIGFBP2レベルの少なくとも51%減少することが観測される場合に、該投薬量を選択する、キット。 - (i)前記インヒビターでの第1の処置前に前記被験体の体内のIGFBP2レベルを測定するための指示、
(ii)該被験体に1回または複数回の用量の前記インヒビターを投与するための指示、
(iii)該投与後の該被験体の体内のIGFBP2レベルを測定するための指示
を含み、
IGFBP2レベルが該投与後に、該インヒビターでの第1の処置前に測定したIGFBP2レベルの少なくとも51%減少することが観測される場合には、該用量を選択し、IGFBP2レベルが該投与後に、該インヒビターでの第1の処置前に測定したIGFBP2レベルの少なくとも51%減少することが観測されない場合には、該用量を選択しない、請求項28に記載のキット。 - 前記病状が、骨肉種、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ウェルナー・モリソン症候群、先端巨大症、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、転移カルチノイドに関連する下痢、血管作用性腸管ペプチド分泌性腫瘍、巨大症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、平滑筋の血管再狭窄および不適切な微小血管増殖、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎横紋筋肉腫様腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液悪性疾患、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、毛様細胞白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉症、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳腫瘍、膠芽細胞腫、非膠芽細胞腫脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、退形成星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫および脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性障害、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、肝臓癌、グレーブス病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫疾患甲状腺炎、およびベーチェット病からなる群から選択される、請求項28に記載のキット。
- 前記被験体に、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3インヒビター、VEGFRインヒビター、EGFR TKインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、PIK−1モジュレーター、Bcl−2インヒビター、HDACインヒビター、c−METインヒビター、PARPインヒビター、Cdkインヒビター、抗HGF抗体、PI3キナーゼインヒビター、AKTインヒビター、JAK/STATインヒビター、チェックポイント−1または2インヒビター、病巣接着キナーゼインヒビター、Mapキナーゼキナーゼ(mek)インヒビター、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴッシポール、Bio 111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ギマテカン、IL 13−PE38QQR、INO 1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY 317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS−100380、
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