JP2013078341A - 抗igf1r療法に対する感受性のバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、例えば、対象の癌性状態がIGF1R阻害剤に応答するかどうかを簡便に決定するための方法を提供する。本発明は、患者選択法および治療法を含む。本発明は、IGF1R阻害剤で治療するために悪性細胞または新生物細胞を有する対象を選択するための方法であって、上記で論じられている感受性を評価するための方法により前記阻害剤に対する悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、前記細胞が感受性であると決定される場合に前記対象が選択される方法も提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は、一般的に、対象の悪性細胞もしくは新生物細胞またはIGF1Rにより媒介される対象の任意の病状(medical condition)が、IGF1R阻害剤に対して感受性であるかどうかを決定するための方法に関する。
インスリン様増殖因子は、ソマトメジンとしても公知であり、それらにはインスリン様増殖因子−I(IGF−I)およびインスリン様増殖因子−II(IGF−II)が含まれる(非特許文献1および非特許文献2)。これらの増殖因子は、インスリン様増殖因子受容体−1(IGF1R)(非特許文献3)と称する共通の受容体に結合することにより、腫瘍細胞を含む種々の細胞タイプに対してマイトジェンの活性を及ぼす(Macaulay、(1992年)Br. J. Cancer 65巻:311頁)。IGF1Rを標的とする幾つかの抗癌療法が利用可能であるが、例えば、特定の患者を所与の療法に対して不応答性にする場合がある個々の遺伝的変異性を含む要因のため、幾人かの患者はその療法に十分応答しない。したがって、所与の療法に対する応答性のバイオマーカーの使用は、一連の治療を開始する前に、患者の応答性を迅速かつ簡便に決定するための有用なツールである。バイオマーカーには、例えば、患者における(例えば癌患者の腫瘍の細胞における)、例えば、公知の応答者または公知の非応答者より高いかまたは低いレベルの所与の遺伝子の発現またはタンパク質の翻訳後修飾(例えばリン酸化)が含まれる。
胞に比べて、表1に示されている1つまたは複数の遺伝子(例えば、ELLS1および/またはAUTS2および/またはTCF4および/またはTLE;例えば、4つ全て、あらゆる任意の組合せの3つ、2つ、または1つ)の発現増加を示すか、または前記阻害剤に耐性の細胞に比べて、表3に示されている1つまたは複数の遺伝子の発現減少を示す悪性細胞もしくは新生物細胞を含む腫瘍を有するか、または悪性細胞もしくは新生物細胞によって媒介される癌性状態を有する患者の治療用であるとの指示を表示するラベルとを含む製造品がさらに含まれる。
3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6、Azgly10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH2酢酸塩[C59H84N18O14・(C2H4O2)x、式中x=1〜2.4]、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ(lapatanib)、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
D121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル(cremophor−free paclitaxel)、ドセタキセル、エピチロンB(epithilone B)、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダーベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート(zolendronate)、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2a、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン(ibritgumomab tiuxetan)、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート(editronate)、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ(Edwina−asparaginase)、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント(netupitant)、NK−1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファ。
RASQSIGSSLH(配列番号99)、
YASQSLS(配列番号100)、
HQSSRLPHT(配列番号101)からなる群から選択される1つまたは複数の相補性決定領域(CDR)、
例えば、配列番号99〜101のアミノ酸配列を含むCDRを含む軽鎖免疫グロブリン;
SFAMH(配列番号102)、
GFTFSSFAMH(配列番号107)、
VIDTRGATYYADSVKG(配列番号103)、および
LGNFYYGMDV(配列番号104)からなる群から選択される1つまたは複数の相補性決定領域(CDR);例えば、配列番号102または107のアミノ酸配列を含むCDRを含む、配列番号103のアミノ酸配列を含むCDRを含む、および配列番号104のアミノ酸配列を含むCDRを含む重鎖免疫グロブリン;
または配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片、および/または配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含んでいてもよい。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
IGF1R阻害剤に対する悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価するための方法であって、上記細胞が、上記阻害剤に耐性である細胞の発現と比べて、TRE2、SMC4、TRIB2、TLE4、BMP7、PCDHGC3、AUTS2、C14orf132、CERK、HDGFRP3、TCF4、MEIS2、EML4、C7orf41、KIAA1450、ZNF136、D15F37、CDK6、TIMP、Clu、およびPRL1からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の高発現を示すか;またはACAT1、ALDOC、C6orf192、COL4A5、C1QBP、CRIP1、DEADC1、GSTK1、GSTO2、PPAPDC1B、TMEM107、JOSD3、TMEM77、MST1、MT1E、PARVB、PRDX4、RASGEF1A、RPL14、IFI30、ATF1、ACADVL、FBXO6、NQO2、TMEM64、ZFAND1、TMED5、PDIA5、MYO1C、GNPTAB、LACTB2、RPL22、TSPAN4、RPL15、PCCB、CRYZ、DNAJC10、C19orf54、HSPE1、およびhqp0376からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の低発現を示すか;またはその両方を示すかどうかを決定する工程を含み、上記高発現または上記低発現が観察される場合、上記細胞が感受性であると決定される方法。
(項目2)
IGF1R阻害剤に対する悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する方法であって、上記細胞が、ELLS1、AUTS2、TCF4、およびTLEからなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の高発現を示すかどうかを決定する工程を含む方法を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
IGF1R阻害剤に対する悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する方法であって、上記細胞が、ELLS1、AUTS2、TCF4、およびTLEの高発現を示すかどうかを決定する工程を含む方法を含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
上記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の上記阻害剤を、任意選択でさらなる治療薬と共に、上記悪性細胞または新生物細胞を含む哺乳類対象の体に投与する工程をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
上記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK−1モジュレーター、Bcl−2阻害剤、HDAC阻害剤、c−MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR−TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント−1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、MAPキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS−100380、
、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸,N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、
);3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6,Azgly10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH 2 酢酸塩[C 59 H 84 N 18 O 14 ・(C 2 H 4 O 2 ) x、 式中x=1〜2.4]、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
、BMS−214662、ティピファーニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−cis−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン(5−deooxyuridine)、シトシンアラビノシド、6−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシ
フェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダーベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2a、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーである、項目4に記載の方法。
(項目6)
上記阻害剤が、
と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーで
ある、項目1に記載の方法。
(項目7)
上記阻害剤が、
からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体もしくは断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含み、かつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目6に記載の方法。
(項目8)
上記悪性細胞または新生物細胞が腫瘍に存在するかまたは癌性状態を媒介し、上記腫瘍または状態が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目9)
上記悪性細胞または新生物細胞がin vitro供給源から得られる、項目1に記載の方法。
(項目10)
上記悪性細胞または新生物細胞がin vivo供給源から得られる、項目1に記載の方法。
(項目11)
上記遺伝子の1つまたは複数の発現がノーザンブロット分析により特定される、項目1に記載の方法。
(項目12)
(a)哺乳類対象の体から1つまたは複数の悪性細胞または新生物細胞の試料を得る工程と、
(b)群1:TRE2、SMC4、TRIB2、TLE4、BMP7、PCDHGC3、AUTS2、C14orf132、CERK、HDGFRP3、TCF4、MEIS2、EML4、C7orf41、KIAA1450、ZNF136、D15F37、CDK6、TIMP、Clu、PRL1の1つもしくは複数の遺伝子;ならびに/または群II:ACAT1、ALDOC、C6ort192、COL4A5、C1QBP、CRIP1、DEADC1、GSTK1、GSTO2、PPAPDC1B、TMEM107、JOSD3、TMEM77、MST1、MT1E、PARVB、PRDX4、RASGEF1A、RPL14、IFI30、ATF1、ACADVL、FBXO6、NQO2、TMEM64、ZFAND1、TMED5、PDIA5、MYO1C、GNPTAB、LACTB2、RPL22、TSPAN4、RPL15、PCCB、CRYZ、DNAJC10、C19orf54、HSPE1、およびhqp0376の1つもしくは複数の遺伝子の、悪性細胞または新生物細胞における発現レベルを評価する工程と、
(c)上記発現レベルを、上記IGF1R阻害剤に耐性である細胞の発現レベルと比較する工程とを含み、群Iの1つまたは複数の遺伝子の発現が、上記阻害剤に耐性である上記細胞の発現レベルより高い場合、および/または群IIの1つまたは複数の遺伝子の発現が、上記阻害剤に耐性である上記細胞の発現レベルより低い場合、上記細胞が上記阻害剤に感受性であると決定される、項目1に記載の方法。
(項目13)
工程(b)が、ELLS1、AUTS2、TCF4、およびTLEからなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の発現レベルを評価する工程を含む、項目12に記載の方法。
(項目14)
工程(b)が、ELLS1、AUTS2、TCF4、およびTLEの発現レベルを評価する工程を含む、項目13に記載の方法。
(項目15)
上記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の上記IGF1R阻害剤を、任意選択でさらなる治療薬と共に、上記対象に投与する工程をさらに含む、項目12に記載の方法。
(項目16)
上記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK−1モジュレーター、Bcl−2阻害剤、HDAC阻害剤、c−MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR−TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント−1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、MAPキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS−100380、
、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸,N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、
);3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6,Azg
ly10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH 2 酢酸塩[C 59 H 84 N 18 O 14 ・(C 2 H 4 O 2 ) x 、式中x=1〜2.4]、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
、BMS−214662、ティピファーニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−cis−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339
、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダーベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2a、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーである、項目15に記載の方法。
(項目17)
上記阻害剤が、
、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、項目12に記載の方法。
(項目18)
上記阻害剤が、
からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体もしくは断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含み、かつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
上記悪性細胞または新生物細胞が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される腫瘍に存在するかまたは癌性状態を媒介する、項目12に記載の方法。
(項目20)
IGF1R阻害剤で治療するために悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を選択するための方法であって、項目1に記載の方法により、上記阻害剤に対する上記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、上記細胞が感受性であると決定される場合に上記対象が選択される方法。
(項目21)
IGF1R阻害剤で治療するために悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を選択するための方法であって、項目2に記載の方法により、上記阻害剤に対する上記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、上記細胞が感受性であると決定される場合に上記対象が選択される方法。
(項目22)
IGF1R阻害剤で治療するために悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を選択するための方法であって、項目3に記載の方法により、上記阻害剤に対する上記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、上記細胞が感受性であると決定される場合に上記対象が選択される方法。
(項目23)
上記阻害剤が、
、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、項目20に記載の方法。
(項目24)
上記阻害剤が、
からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体または断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含み、かつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
上記対象が選択された後で、治療有効用量の上記IGF1R阻害剤を、任意選択でさらなる治療薬と共に上記対象に投与する、項目20に記載の方法。
(項目26)
上記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロ
ラキナーゼ阻害剤、PIK−1モジュレーター、Bcl−2阻害剤、HDAC阻害剤、c−MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR−TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント−1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、MAPキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS−100380、
、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン(doxorubicin)、リポソーマルドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZ
D−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸,N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、
);3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6,Azgly10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH 2 酢酸塩[C 59 H 84 N 18 O 14 ・(C 2 H 4 O 2 ) x 、式中x=1〜2.4]、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
、BMS−214662、ティピファーニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザン
トロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−cis−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダーベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2a、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーである、項目25に記載の方法。
(項目27)
上記悪性細胞または新生物細胞が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん
性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される腫瘍に存在するかまたは癌性状態を媒介する、項目20に記載の方法。
(項目28)
IGF1R阻害剤に対して感受性である悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を特定するための方法であって、項目1に記載の方法により、上記阻害剤に対する上記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、上記細胞が感受性であると決定される場合に上記対象が特定される方法。
(項目29)
IGF1R阻害剤に対して感受性である悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を特定するための方法であって、項目2に記載の方法により、上記阻害剤に対する上記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、上記細胞が感受性であると決定される場合に上記対象が特定される方法。
(項目30)
IGF1R阻害剤に対して感受性である悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象を特定するための方法であって、項目3に記載の方法により、上記阻害剤に対する上記悪性細胞または新生物細胞の感受性を評価する工程を含み、上記細胞が感受性であると決定される場合に上記対象が特定される方法。
(項目31)
上記阻害剤が、
、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、項目28に記載の方法。
(項目32)
上記阻害剤が、
からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体もしくは断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含み、かつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
上記対象が特定された後で、治療有効用量のIGF1R阻害剤を、任意選択でさらなる治療薬と共に上記対象に投与する、項目28に記載の方法。
(項目34)
上記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK−1モジュレーター、Bcl−2阻害剤、HDAC阻害剤、c−MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR−TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント−1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、MAPキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS−100380、
、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸,N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、
);3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6,Azgly10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(B
u t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH 2 酢酸塩[C 59 H 84 N 18 O 14 ・(C 2 H 4 O 2 ) x 、式中x=1〜2.4]、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
、BMS−214662、ティピファーニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−cis−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339
、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダーベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2a、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーである、項目33に記載の方法。
(項目35)
上記悪性細胞または新生物細胞が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される、対象の腫瘍に存在するかまたは対象の癌性状態を媒介する、項目28に記載の方法。
(項目36)
哺乳類対象の腫瘍または癌性状態をIGF1R阻害剤で治療するための方法であって、上記腫瘍に存在するかまたは上記癌性状態を媒介する悪性細胞または新生物細胞の上記阻害剤に対する感受性を、項目1に記載の方法により評価する工程と、上記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の上記阻害剤を上記対象に投与することにより、治療を継続するかまたは開始する工程とを含む方法。
(項目37)
哺乳類対象の腫瘍または癌性状態をIGF1R阻害剤で治療するための方法であって、上記腫瘍に存在するかまたは上記癌性状態を媒介する悪性細胞または新生物細胞の上記阻
害剤に対する感受性を、項目2に記載の方法により評価する工程と、上記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の上記阻害剤を上記対象に投与することにより、治療を継続するかまたは開始する工程とを含む方法。
(項目38)
哺乳類対象の腫瘍または癌性状態をIGF1R阻害剤で治療するための方法であって、上記腫瘍に存在するかまたは上記癌性状態を媒介する悪性細胞または新生物細胞の上記阻害剤に対する感受性を、項目3に記載の方法により評価する工程と、上記細胞が感受性であると決定される場合、治療有効用量の上記阻害剤を上記対象に投与することにより、治療を継続するかまたは開始する工程とを含む方法。
(項目39)
上記阻害剤が、
、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、項目36に記載の方法。
(項目40)
上記阻害剤が、
からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体もしくは断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含みかつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目39に記載の方法。
(項目41)
上記IGF1R阻害剤が、さらなる治療薬と共に投与される、項目36に記載の方法。
(項目42)
上記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK−1モジュレーター、Bcl−2阻害剤、HDAC阻害剤、c−MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR−TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント−1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、MAPキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS−100380、
、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、ADZ−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸,N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、
、);3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6,Azgly10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH 2 酢酸塩[C 59 H 84 N 18 O 14 ・(C 2 H 4 O 2 ) x 、式中x=1〜2.4]、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
、BMS−214662、ティピファーニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−cis−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダーベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2a、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−
2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーである、項目41に記載の方法。
(項目43)
上記腫瘍または癌性状態が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される、項目36に記載の方法。
(項目44)
悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象に対する療法を選択するための方法であって、IGF1R阻害剤に対する上記細胞の感受性を、項目1に記載の方法により評価する工程を含み、上記細胞が上記阻害剤に感受性であると決定される場合、上記阻害剤を上記療法として選択する方法。
(項目45)
1つまたは複数の悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象に対する療法を選択するための方法であって、IGF1R阻害剤に対する上記細胞の感受性を、項目2に記載の方法により評価する工程を含み、上記細胞が上記阻害剤に感受性であると決定される場合、上記阻害剤を上記療法として選択する方法。
(項目46)
1つまたは複数の悪性細胞または新生物細胞を有する哺乳類対象に対する療法を選択するための方法であって、IGF1R阻害剤に対する上記細胞の感受性を、項目3に記載の方法により評価する工程を含み、上記細胞が上記阻害剤に感受性であると決定される場合、上記阻害剤を上記療法として選択する方法。
(項目47)
上記阻害剤が、
、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、項目44に記載の方法。
(項目48)
上記阻害剤が、
からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体もしくは断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含みかつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目47に記載の方法。
(項目49)
上記悪性細胞または新生物細胞が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リ
ンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される腫瘍に存在するかまたは癌性状態を媒介する、項目44に記載の方法。
(項目50)
上記阻害剤が上記療法として選択された後で、治療有効用量の上記阻害剤を、任意選択でさらなる治療薬と共に上記対象に投与する、項目44に記載の方法。
(項目51)
上記さらなる治療薬が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK−1モジュレーター、Bcl−2阻害剤、HDAC阻害剤、c−MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR−TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント−1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、MAPキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS−100380、
、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸,N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、イリノテカン;イリノテカン、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組合せ;PEG標識イリノテカン、FOLFOXレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258、
);3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(Bu t)6,Azg
ly10]の酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(Bu t)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH 2 酢酸塩[C 59 H 84 N 18 O 14 ・(C 2 H 4 O 2 ) x 、式中x=1〜2.4]、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、エルビタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファーニブ、
、BMS−214662、ティピファーニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、バチルスカルメット−ゲラン(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−cis−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339
、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダーベポエチン、5−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2a、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エジトロネート、ミトーテン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、およびダーベポエチンアルファからなる群から選択される1つまたは複数のメンバーである、項目50に記載の方法。
(項目52)
IGF1R阻害剤もしくはその医薬組成物または上記阻害剤もしくは組成物の投与を含む治療レジメンを宣伝する方法であって、上記阻害剤に耐性の細胞と比べて、TRE2、SMC4、TRIB2、TLE4、BMP7、PCDHGC3、AUTS2、C14orf132、CERK、HDGFRP3、TCF4、MEIS2、EML4、C7orf41、KIAA1450、ZNF136、D15F37、CDK6、TIMP、Clu、およびPRL1からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の高発現を示す悪性細胞または新生物細胞によって;かつ/または上記阻害剤に耐性の細胞と比べて、ACAT1、ALDOC、C6orf192、COL4A5、C1QBP、CRIP1、DEADC1、GSTK1、GSTO2、PPAPDC1B、TMEM107、JOSD3、TMEM77、MST1、MT1E、PARVB、PRDX4、RASGEF1A、RPL14、IFI30、ATF1、ACADVL、FBXO6、NQO2、TMEM64、ZFAND1、TMED5、PDIA5、MYO1C、GNPTAB、LACTB2、RPL22、TSPAN4、RPL15、PCCB、CRYZ、DNAJC10、C19orf54、HSPE1、およびhqp0376からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の低発現を示す悪性細胞または新生物細胞によって、患者または患者集団の腫瘍または癌性状態が媒介される、その患者または患者集団を治療するための上記阻害剤または組成物の使用を、標的対象者に促す工程を含む方法。
(項目53)
上記阻害剤が、
、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、項目52に記載の方法。
(項目54)
上記阻害剤が、
からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体もしくは断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含みかつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目53に記載の方法。
(項目55)
上記腫瘍または癌性状態が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病
、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、および肝臓癌からなる群から選択される、項目52に記載の方法。
(項目56)
一緒に包装された状態で、IGF1R阻害剤または薬学的に許容される担体を含むIGF1R阻害剤の医薬組成物と;上記阻害剤または医薬組成物が、上記阻害剤に耐性の細胞に比べて、TRE2、SMC4、TRIB2、TLE4、BMP7、PCDHGC3、AUTS2、C14orf132、CERK、HDGFRP3、TCF4、MEIS2、EML4、C7orf41、KIAA1450、ZNF136、D15F37、CDK6、TIMP、Clu、およびPRL1からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の高発現を示す悪性細胞または新生物細胞;および/または上記阻害剤に耐性の細胞に比べて、ACAT1、ALDOC、C6orf192、COL4A5、C1QBP、CRIP1、DEADC1、GSTK1、GSTO2、PPAPDC1B、TMEM107、JOSD3、TMEM77、MST1、MT1E、PARVB、PRDX4、RASGEF1A、RPL14、IFI30、ATF1、ACADVL、FBXO6、NQO2、TMEM64、ZFAND1、TMED5、PDIA5、MYO1C、GNPTAB、LACTB2、RPL22、TSPAN4、RPL15、PCCB、CRYZ、DNAJC10、C19orf54、HSPE1、およびhqp0376からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の低発現を示す悪性細胞もしくは新生物細胞を含む腫瘍を有するか、または該悪性細胞もしくは新生物細胞により媒介される癌性状態を有する患者の治療用であるとの指示を表示するラベルとを含む製造品。
(項目57)
上記阻害剤が、
、と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、項目56に記載の製造品。
(項目58)
上記阻害剤が、
からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体もしくは断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含みかつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目57に記載の製造品。
(項目59)
上記腫瘍または癌性状態が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫
、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、胚細胞腫瘍、および肝臓癌からなる群から選択される、項目56に記載の製造品。
(項目60)
IGF1R阻害剤または薬学的に許容される担体を含むIGF1R阻害剤の医薬組成物を製造するための方法であって、上記阻害剤または組成物と;上記阻害剤または組成物が、上記阻害剤に耐性の細胞に比べて、TRE2、SMC4、TRIB2、TLE4、BMP7、PCDHGC3、AUTS2、C14orf132、CERK、HDGFRP3、TCF4、MEIS2、EML4、C7orf41、KIAA1450、ZNF136、D15F37、CDK6、TIMP、Clu、およびPRL1からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の高発現を示す悪性細胞または新生物細胞によって;かつ/または上記阻害剤に耐性の細胞に比べて、ACAT1、ALDOC、C6orf192、COL4A5、C1QBP、CRIP1、DEADC1、GSTK1、GSTO2、PPAPDC1B、TMEM107、JOSD3、TMEM77、MST1、MT1E、PARVB、PRDX4、RASGEF1A、RPL14、IFI30、ATF1、ACADVL、FBXO6、NQO2、TMEM64、ZFAND1、TMED5、PDIA5、MYO1C、GNPTAB、LACTB2、RPL22、TSPAN4、RPL15、PCCB、CRYZ、DNAJC10、C19orf54、HSPE1、およびhqp0376からなる群から選択される1つまたは複数の遺伝子の低発現を示す悪性細胞もしくは新生物細胞を含む腫瘍を有するか、または該悪性細胞もしくは新生物細胞により媒介される癌性状態を有する患者の治療用であるとの指示を伝達するラベルとを1つの包装に組み合わせる工程を含む方法。
(項目61)
上記阻害剤が、
と特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片からなる群から選択されるメンバーである、項目60に記載の方法。
(項目62)
上記阻害剤が、
からなる群から選択される1つもしくは複数の相補性決定領域(CDR)を含む抗体もしくは断片であるか、または上記抗体もしくは断片が配列番号2、4、6、もしくは8のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンの成熟断片を含みかつ/または上記抗体もしくは断片が配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンの成熟断片を含む、項目61に記載の方法。
(項目63)
上記腫瘍または癌性状態が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大症、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、腫瘍新脈管形成、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、血液系悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、胚細胞腫瘍、および肝臓癌からなる群から選択される、項目60に記載の方法。
iter Gloアッセイなどの発光細胞生存度アッセイにより約20nM〜約100nmの抗体または断片にさらし、細胞または細胞系統がin vitroで30%以上の増殖阻害を示す場合、その細胞または細胞系統はIGF1R阻害剤に対して感受性である。本発明の実施形態では、細胞または細胞系統は、30%未満のin vitro増殖阻害を示す場合、耐性である。
「IGF1R阻害剤」または「IGF1R拮抗薬」などという用語には、癌の兆候、症状、および/または医学的徴候(例えば、腫瘍成長)の任意の測定可能な緩和、および/または癌の進行もしくは転移を任意の程度に予防、遅延、もしくは停止することを含む、例えば、管理者(研究者、医者、または獣医など)により探求されている組織、系、対象または患者の、生物学的または医学的応答を誘発するIGF1Rの発現、リガンド結合(例えば、IGF−1および/またはIGF−2との結合)、キナーゼ活性(例えば、自己リン酸化活性)、または任意の他の生物活性(例えば、足場非依存性細胞増殖の媒介)を減少させる任意の物質が含まれる。
CMVプロモーター−15H12/19D12LCC(κ)−
寄託名:「15H12/19D12LCC(κ)」;
ATCC受託番号:PTA−5217
CMVプロモーター−15H12/19D12LCD(κ)−
寄託名:「15H12/19D12LCD(κ)」;
ATCC受託番号:PTA−5218
CMVプロモーター−15H12/19D12LCE(κ)−
寄託名:「15H12/19D12LCE(κ)」;
ATCC受託番号:PTA−5219
CMVプロモーター−15H12/19D12LCF(κ)−
寄託名:「15H12/19D12LCF(κ)」;
ATCC受託番号:PTA−5220
CMVプロモーター−15H12/19D12HCA(γ4)−
寄託名:「15H12/19D12HCA(γ4)」;
ATCC受託番号:PTA−5214
CMVプロモーター−15H12/19D12HCB(γ4)−
寄託名:「15H12/19D12HCB(γ4)」;
ATCC受託番号:PTA−5215
CMVプロモーター−15H12/19D12HCA(γ1)−
寄託名:「15H12/19D12HCA(γ1)」;
ATCC受託番号:PTA−5216
本発明は、ATCCに寄託された先述のプラスミドのいずれかに位置している免疫グロブリン軽鎖および/または免疫グロブリン重鎖またはその成熟断片のいずれかを含んでいる抗IGF1R抗体およびその抗原結合性断片を含む方法および組成物(例えば、本明細書中で開示されているいずれか)を含む。
込まれる公開された国際出願の国際公開第2002/53596号パンフレットに示されている任意の軽鎖免疫グロブリンおよび/または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、ある実施形態では、抗体は、国際公開第2002/53596号パンフレットに示されている配列番号2、6、10、14、18、22、47、および51からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および/または国際公開第2002/53596号パンフレットに示されている配列番号4、8、12、16、20、24、45、および49からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体は、国際公開第2002/53596号パンフレットの抗体2.12.1;2.13.2;2.14.3;3.1.1;4.9.2;および4.17.3の重鎖および/または軽鎖から選択される重鎖および/または軽鎖を含む。
る実施形態では、抗体は、国際公開第2004/87756号パンフレットに示されている配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および/または国際公開第2004/87756号パンフレットに示されている配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
号25または26のいずれかのアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域を含む。本発明の実施形態では、抗IGF1R抗体は、配列番号31または32のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と対になった、配列番号27または28のいずれかのアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域を含む。
ロブリン鎖、および2.12.1fx(配列番号33)のアミノ酸20〜470を含むかまたはそれらからなる重鎖免疫グロブリン鎖を含むかまたはそれらからなる。
of immunological interest、国立衛生研究所、ベテスダ、米国メリーランド州(1987年)に示されている方法のいずれかにより特定されるような、本明細書中に示されている1つまたは複数のCDR(3つの軽鎖CDRおよび/または3つの重鎖CDR)、および/または軽鎖免疫グロブリンもしくは重鎖免疫グロブリンのいずれかのフレームワーク領域を含む任意の抗体または抗体断片を含む。
は、ハイブリドーマの融合またはFab’断片の結合を含む様々な方法によって産生することができる。例えば、Songsivilaiら、(1990年)Clin. Exp. Immunol. 79巻:315〜321頁、Kostelnyら、(1992年)J Immunol. 148巻:1547〜1553頁を参照されたい。加えて、二重特異性抗体は、「ダイアボディ」(Holligerら、(1993年)PNAS USA 90巻:6444〜6448頁)、または「ジャヌシン(Janusin)」(Trauneckerら、(1991年)EMBO J.10巻:3655〜3659頁、およびTrauneckerら、(1992年)Int. J. Cancer Suppl. 7巻:51〜52頁)として形成されてもよい。
IgD、IgE、IgG、およびIgMがあり、これらの幾つかは、サブクラス(アイソタイプ)、例えばIgG−1、IgG−2、IgG−3、およびIgG−4;IgA−1およびIgA−2にさらに分類することができる。本明細書中で論じられているように、任意のそのような抗体またはその抗原結合性断片は、本発明の範囲内にある。
J.、(1982年)Histochem. and Cytochem. 30巻:407頁により記述されている方法を含む当技術分野で公知の任意方法が使用できる。抗体をコンジュゲートするための方法は、当技術分野においてありふれたものであり、非常に周知である。
本発明の実施形態では、IGF1R阻害剤は、エルロチニブ、ダサタニブ(dasatanib)、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ(oregovomab)、Lep−etu、ノラトレキセド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR、KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ(neuradiab)、ビテスパン(vitespan)、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、またはAT−9263と共に提供される。
00mgのパクリタキセルおよびおよそ900mgのヒトアルブミンを含有している。1ミリリットル(mL)の再構成懸濁剤は、5mgのパクリタキセルを含有する。アブラキサンは溶媒を含んでおらず、クレモフォール(cremophor)(ポリオキシエチル化ヒマシ油)を含んでいない。
(
と共に提供される。Doxil(登録商標)は、N−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール2000)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンナトリウム塩(MPEG−DSPE);完全に水素化された大豆ホスファチジルコリン(HSPC)、およびコレステロールから構成されているSTEALTH(登録商標)リポソーム担体にドキソルビシンを含む。
GW2016;Rusnakら、Molecular Cancer Therapeutics 1巻:85〜94頁(2001年);N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−[5−({[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−キナゾリンアミン;PCT出願の国際公開第99/35146号パンフレット)、カネルチニブ(CI−1033;
Erlichmanら、Cancer Res. 61巻(2号):739〜48頁(2001年);Smaillら、J. Med. Chem. 43巻(7号):1380〜97頁(2000年))、ABX−EGF抗体(Abgenix, Inc.;フリーモント、米国カリフォルニア州;Yangら、Cancer Res. 59巻(6号):1236〜43頁(1999年);Yangら、Crit Rev Oncol Hematol. 38巻(1号):17〜23頁(2001年))、エルビタックス(米国
特許第6,217,866号明細書;IMC−C225、セツキシマブ;Imclone;ニューヨーク、米国ニューヨーク州)、
93646(Vlahosら、J. Biol. Chem. 269巻(7号):5241〜5248頁(1994年))、ウォルトマニン、BAY−43−9006、(Wilhelmら、Curr. Pharm. Des. 8巻:2255〜2257頁(2002年))、ZM336372、L−779,450、Lowingerら、Curr. Pharm Des. 8巻:2269〜2278頁(2002年)に開示されている任意のRaf阻害剤;フラボピリドール(L86−8275/HMR1275;Senderowicz、Oncogene 19巻(56号):6600〜6606頁(2000年))、またはUCN−01(7−ヒドロキシスタウロスポリン;Senderowicz、Oncogene 19巻(56号):6600〜6606頁(2000年))。
的なリストには、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらのコポリマー、およびそれらのブロックコポリマーなどの他のポリアルキレンオキシドホモポリマーが含まれる。ポリアルキレンオキシドに基づくポリマーの代わりとして、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、および炭水化物に基づくポリマーなどのような実際上非抗原性の物質を使用することができる。そのようなインターフェロンアルファポリマーコンジュゲート体は、例えば、米国特許第4,766,106号明細書、米国特許第4,917,888号明細書、欧州特許出願第0236987号明細書または第0593868号明細書、または国際公開の国際公開第95/13090号パンフレットに記載されている。
州によりMedrol(登録商標)として販売されている)、プロクロルペラジン(Glaxosmithkline;Research Triangle Park、米国ノースカロライナ州によりCompazine(登録商標)として販売されている)、グラニセトロン(Hoffmann−La Roche Inc.;ナットリー、米国ニュージャージー州によりKytril(登録商標)として販売されている)、オンダンセトロン(Glaxosmithkline;Research Triangle Park、米国ノースカロライナ州によりZofran(登録商標)として販売されている)、ドラセトロン(Sanofi−Aventis;ニューヨーク、米国ニューヨーク州によりAnzemet(登録商標)として販売されている)、トロピセトロン(Novartis;イーストハノーバー、米国ニュージャージー州によりNavoban(登録商標)として販売されている)。
本発明は、IGF1R阻害剤療法を受容している対象における、表1または表3に示されている遺伝子のいずれかの発現レベルを決定するための方法を提供する。本発明の実施形態では、対象は、細胞性IGF1Rの発現もしくは活性によるか、またはIGF1R経路の任意のメンバー(例えば、IRS−1、PI3キナーゼ、ERK2、またはAKTを含む)の発現もしくは活性により媒介される病状を罹患している。本発明の実施形態では、病状は、下記のいずれかである:骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、任意の小児癌、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、ヴェルナー−モリソン症候群、先端巨大症、膀胱癌、ウィルムス癌、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺肥大症、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、滑膜肉腫、転移性カルチノイドに伴う下痢、血管作用性腸ペプチド分泌腫瘍、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄および不適正な微小血管増殖、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング
肉腫、軟骨肉腫、血液系の悪性腫瘍、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ヘアリーセル白血病、肥満細胞性白血病、肥満細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、シーリー症候群、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系腫瘍、脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫および脈絡叢乳頭腫、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部組織肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、カルチノイド癌、胚細胞腫瘍、肝臓癌、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄、不適正な微小血管増殖、先端巨大症、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄または不適正な微小血管増殖、グレーヴズ病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫甲状腺炎、ならびにベーチェット病。
耐性細胞と比べて、感受性細胞において上方制御された遺伝子は以下の通りである:
TRE2、
SMC4、
TRIB2、
TLE4、
BMP7、
PCDHGC3、
AUTS2、
C14orf132、
CERK、
HDGFRP3、
TCF4、
MEIS2、
EML4、
C7orf41、
KIAA1450、
ZNF136、
D15F37
CDK6
TIMP
Clu、および
PRL1。
ACAT1、
ALDOC、
C6orf192、
COL4A5、
C1QBP、
CRIP1、
DEADC1、
GSTK1
GSTO2、
PPAPDC1B、
TMEM107、
JOSD3、
TMEM77、
MST1、
MT1E、
PARVB、
PRDX4、
RASGEF1A、
RPL14、
IFI30、
ATF1、
ACADVL、
FBXO6、
NQO2、
TMEM64、
ZFAND1、
TMED5、
PDIA5、
MYO1C、
GNPTAB、
LACTB2、
RPL22、
TSPAN4、
RPL15、
PCCB、
CRYZ、
DNAJC10、
C19orf54、
HSPE1、および
hqp0376。
、IGF1R阻害剤に耐性であることが公知である任意の細胞の発現レベルより低いレベルで発現する場合、その細胞は感受性であると決定することを含む。本発明の実施形態では、前記比較的高いかまたは低い発現を示すそのような遺伝子の1つにより特徴付けられる細胞は、IGF1R阻害剤感受性の1つのバイオマーカーを保有すると特徴付けられ、同様に、前記比較的高いかまたは低い発現を示すそのような遺伝子の、例えば4つまたは5つ以上により特徴付けられる細胞は、IGF1R阻害剤感受性のバイオマーカーを保有すると特徴付けられる。
ルを比較する状況で使用される場合、基準細胞のレベルより高いレベルで所与の遺伝子を発現することを特徴とする細胞に関する。例えば、本発明では、IGF1R感受性細胞は、耐性細胞のレベルより高いレベルでTRE2遺伝子を発現し、したがってTRE2は、感受性細胞で過剰発現されるかまたは高発現を示す。同様に、アセチルコエンザイムAアセチルトランスフェラーゼ1遺伝子は、IGF1R阻害剤感受性細胞で「過小発現」されるか、または「低発現」を示す。本発明の実施形態では、過剰発現、過小発現、高発現、または低発現という用語は、バイオマーカー遺伝子によりコードされたmRNAの発現を指す。本発明の実施形態では、これらの用語は、バイオマーカー遺伝子によりコードされたタンパク質の発現に言及する。
では、治療開始後に評価を実施してもよく、検査されている対象の体内の悪性細胞が感受性であると決定された場合、同一または異なる用量で治療を継続してもよい。
本発明のある態様は、患者が、種々の遺伝子をコードするRNAまたはタンパク質のレベルの上昇または減少を示すかどうかを決定することを含む。患者の遺伝子発現は、当技術分野で公知の多数の方法のいずれかにより定量化することができる。発現は、例えば、商業的実験室を単に雇用するかまたは契約し、患者または対象の試料を回収/生検し、その実験室に移動させ、アッセイを実施する(peform)ことにより定量化する(quantited)ことができる。あるいは、実施者自身がアッセイを行うことができる。本発明の実施形態では、発現は、ノーザンブロット分析、遺伝子チップ発現解析、RT−PCR(リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応)、ラジオイムノアッセイ(RIA)(例えば、Smithら、J. Clin. Endocrin. Metab. 77巻(5号):1294〜1299頁(1993年);Cohenら、J. Clin. End
ocrin. Metab. 76巻(4号):1031〜1035頁(1993年);Dawczynskiら、Bone Marrow Transplant. 37巻:589〜594頁(2006年);およびClemmonsら、J. Clin. Endocrin. Metab. 73巻:727〜733頁(1991年)を参照)、ウエスタンブロット(WLB)、またはELISA(酵素結合免疫測定法)により定量化される。
トウェアを使用したコンピューター解析が可能である(Affymetrix;サンタクララ、米国カリフォルニア州)。この一般的なスキームの改変は、当技術分野で公知であり、本発明の一部を形成する。
.のヒトIGF−BP−2ELISAキット;ノークロス、米国ジョージア州;およびAngervo Mら、Biochemical and Biophysical Research Communications 189巻:1177〜83頁(1992年);Kratzら、Experimental Cell Research 202巻:381〜5頁(1992年);およびFrostら、Journal of Biological Chemistry 266巻:18082〜8頁(1991年)を参照)。既知濃度のバイオマーカーを使用した標準ELISA曲線をプロットし、未知試料(例えば、患者の血清)中のバイオマーカーの濃度を、そこで観察されたシグナルと標準物質で観察されたシグナルとを比較することにより決定することができる。
バイオマーカーの特定
異種移植試料。本研究で使用された異種移植片(およびそれらの起源の組織)は以下の通りである:H322およびH838(両方とも非小細胞肺癌に由来する)、SK−N−ASおよびSK−N−FI(両方とも神経芽腫に由来する)、22rv1(前立腺に由来する)、2774(卵巣に由来する)、ならびにSJSA−1(骨肉腫に由来する)。22rv1、2774、およびH838細胞系統は、抗IGF1R抗体(配列番号8および10の成熟Ig断片/κ軽鎖、γ1重鎖)媒介性増殖阻害に耐性である。細胞をヌードマウスに注射し、回収前に、腫瘍をおよそ200mm3の大きさに成長させた。0.1mgの抗IGF−1R抗体(配列番号8および10の成熟Ig断片/κ軽鎖、γ1重鎖)(SK−N−AS腫瘍およびSK−N−FI腫瘍を保持する異種移植マウスの場合)、または0.5mgの抗IGF1R抗体(SJSA−、H322、H388、22rv1、および2774の腫瘍を保持する異種移植マウスの場合)のいずれかの単回腹腔内注射でマウスを処置した。抗体処置の48時間後に腫瘍を回収し、半分に切断し、瞬間凍結した。下記に記載したように、半分をRNA用に処理し、他方の半分をタンパク質特定用に処理した。
ch Center,Inc.;シンシナティ、米国オハイオ州)を使用してRNAを細胞から作製し、その後、RNAeasyカラム(Qiagen;バレンシア、米国カリフォルニア州)で精製した。5マイクログラムの全RNAを使用して、Affymetric Expression Analysis Technical Manual (www.affymetrix.com/support/technical/manual/expression_manual.affx)(Affymetrix, Inc;サンタクララ、米国カリフォルニア州)に記載のようにプローブを作製した。プローブを、使用説明書に記載のように、Affymetrix製ヒト(U133プラス2.0)高密度オリゴヌクレオチド(oligonucletide)アレイにハイブリダイズさせた。
T−PCR(Taqman)により決定した。下記の表7a〜7kに示されている22例の異種移植で解析された各遺伝子の発現レベルは、公知の抗IGF1R感受性細胞系統、H322における発現レベルに対してである。表には、細胞系統名、その由来、および細胞系統の耐性/感受性の状態が、各細胞系統に関連した%腫瘍成長阻害(%TGI)と共に示されている。
the 4th Annual international Conference
on Computational Molecular Bioloqy (RECOMD)の「Class Prediction and discovery using gene expression data」、Univeral Academy Press、東京、日本、263〜272頁(2000年))に記載されているものと類似した特徴選択基準を使用する。本発明者らは、1≦i≦m、mが異種移植の数(23)であり、nが測定された遺伝子の数(57)である、m発現ベクトル xi=(xi 1...,xi n)からなるデータセットSから開始した。各試料を、Y∈{+1,−1}(例えば、感受性対耐性)で分類した。2つのクラス間を判別する遺伝子を見出すために、本発明者らは、以下のスコア
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