JP5804463B2 - 環状ペプチド及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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Description
脳内に沈着した老人斑を構成する主たる蛋白質はアミロイドβペプチド(Aβ)であり、39−43個のアミノ酸から成る。Aβは細胞毒性を示し、これによりアルツハイマー病が引き起こされると考えられている(非特許文献1)。細胞から分泌されるAβは主に40個或いは42個のアミノ酸から成るポリペプチドであり、特に42個から成るAβはより凝集性が強く早期に脳内に沈着すること、及び細胞毒性が強いことが知られている(非特許文献2)。従って、Aβの凝集を阻害する薬剤は、アルツハイマー病予防治療薬として期待されている。
従って、本発明の課題は、優れたAβ凝集阻害作用を有し、医薬として有用な新たな化合物を提供することにある。
は異なって、式(2)
[2]Xが、Lys又はAlaである[1]記載の環状ペプチド又はその塩。
[3]Ar1及びR1で示される芳香族炭化水素基が、炭素数6〜14の芳香族炭化水素基である[1]又は[2]記載の環状ペプチド又はその塩。
[4]Ar1及びR1で示される芳香族複素環式基が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含む総炭素数2〜9の芳香族複素環式基である[1]〜[3]のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩。
[5]Ar1及びR1で示される芳香族炭化水素基が、フェニル基、ナフチル基及びビフェニル基から選ばれる基である[1]〜[4]のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩。
[6]Ar1及びR1で示される芳香族複素環式基が、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基及びインドリル基から選ばれる基である[1]〜[5]のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩。
[7]式(2)で表される基が、式(2a)、(2b)又は(2c)
で表される基である[1]〜[6]のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩。
[8][1]〜[7]のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩を有効成分とする、アミロイドβペプチド凝集阻害剤。
[9][1]〜[7]のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩を含有する医薬。
[10]アルツハイマー病予防治療薬である[9]記載の医薬。
本発明の環状ペプチドは、式(1)中のY1及びY2の両方が芳香族アミノ酸残基である点に特徴がある。
しい。
で表される基を挙げることができる。ここで、式(2b)、(2c)のR1としては、水素原子、前記芳香族炭化水素基又は前記芳香族複素環式基が好ましい。R1及びAr1の芳香族炭化水素基、芳香族複素環式基の具体例としては、フェニル基、ナフチル基、4−フルオロフェニル基等のハロゲノフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、C1-6アルキル−フェニル基、C3-8シクロアルキル−フェニル基、C1-4ハロアルキル−フェニル基、C1-4アルコキシ−フェニル基、ビフェニル−4−イル基、ビフェニル−3−イル基、ビフェニル−2−イル基等のビフェニル基、3’−ヒドロキシビフェニル基等のヒドロキシビフェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピリジル−フェニル基、ピリミジニル−フェニル基が挙げられる。
式(1a)において、XはLys又はAlaが好ましく、Y1は前記の式(2a)、(2b)
又は(2c)であるのが好ましい。
cyclo-L-[Lys-Leu-Val-Phe-Phe] (配列番号1)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-Phe-Phe] (配列番号1)
cyclo-D-[Ala-Leu-Val-Phe-Phe] (配列番号2)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-Phe(βPh)-Phe] (配列番号3)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(β,β-FPh)Ala-Phe] (配列番号4)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(β,β-Py)Ala-Phe] (配列番号5)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-bi-Ph)Ala-Phe] (配列番号6)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(3-bi-Ph)Ala-Phe] (配列番号7)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(2-bi-Ph)Ala-Phe] (配列番号8)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(1-Nal)-Phe] (配列番号9)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(β-Py)Ala-Phe] (配列番号10)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-(2-Py)-Ph)Ala-Phe] (配列番号11)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(Ph)Gly-Phe] (配列番号12)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(Pheth)Gly-Phe] (配列番号13)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-OH)Phe-Phe] (配列番号14)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-NH2)Phe-Phe] (配列番号15)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-(2-Py)-Ph)Ala-Phe] (配列番号20)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-(3-Py)-Ph)Ala-Phe] (配列番号21)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-(4-Py)-Ph)Ala-Phe] (配列番号22)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-(5-pyrimidine)-Ph)Ala-Phe] (配列番号23)
cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-(3-hydroxyphenyl)-Ph)Ala-Phe] (配列番号24)
液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
反応容器に2−chlorotrityl chloride resin(400mg)、Fmoc−Phe−OH(232.4mg,0.6mmol)、1,2−dichloroethane(3mL)およびN,N−diisopropylethylamine(420μL,2.4mmol)を順次加え、1時間反応させた。DMFで洗浄後、methanol(400μL)およびN,N−diisopropylethylamine(278μL,1.5mmol)を加え、20分間振盪した。DMF、DMF−H2O(1:1)およびmethanolで十分洗浄した後、真空ポンプで樹脂を乾燥させ、piperidine処理により切断されたFmoc発光団量からアミノ酸の置換率を求めた(0.33mmol)。
得られたFmoc−Phe−O−resin(0.034mmol)に対し、N,N’−Diisopropylcarbodiimide(13.2μL,0.085mmol)および1−hydroxybenzotriazole(13.0mg,0.085mmol)存在下、Fmocアミノ酸(0.085mmol)を縮合し、続いて20%piperidine/DMFによるFmoc基除去を行った。本サイクルを繰り返し、保護ペプチド樹脂を構築した。得られた保護ペプチド樹脂全量に対しtriisopropylsilane−H2O−trifluoroacetic acid(2.5:2.5:95)中で60分間撹拌し、濃縮、Et2Oによる再沈殿を経て白色固体を得た(5.8mg)。この粗ペプチドをO−(7−azabenzotriazol−1−yl)−N,N,N’,N’−tetramethyluronium hexafluorophosphate(HATU,5.0mg,1.3μmol)およびN,N−diisopropylethylamine(4.6μL,2.6μmol)存在下、DMF(13mL)中で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出・brine洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣に対し20%piperidine/DMF(2mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出・brine洗浄し、硫酸ナトリウムによる乾燥後、濃縮した。得られた残渣をpreparative scale HPLC(0.1% aqueous TFA−CH3CN system)により精製し、凍結乾燥を経て白色無晶形の化合物1(cyclo-L-[Lys-Leu-Val-Phe-Phe])を得た(0.31mg)。
収率:1.4%;MALDI−MS(TOF):Mcalc:634.3;M+Hfound:635.1;逆相ODSカラムおける保持時間=24.1min(column:YMC−Pack ODS−AM(4.6×150mm)、0−100%CH3CN in 0.1
% aqueous TFA)
化合物1と類似の方法により合成した。収率:5.2%;MALDI−MS(TOF):Mcalc:634.3;M+Hfound:635.4;逆相ODSカラムおける保持時間=24.1min(column:YMC−Pack ODS−AM(4.6×150mm),0−100%CH3CN in 0.1% aqueous TFA)
化合物1と類似の方法により合成した。収率:1.3%;MALDI−MS(TOF):Mcalc:577.3;M+Hfound:578.2;逆相ODSカラムおける保持時間=27.1min(column:YMC−Pack ODS−AM(4.6×150mm),0−100%CH3CN in 0.1% aqueous TFA)
化合物1と類似の方法により合成した。収率:1.8%;MALDI−MS(TOF):Mcalc:592.3;M+Hfound:593.1;逆相ODSカラムおける保持時間=21.4min(column:YMC−Pack ODS−AM(4.6×150mm),0−100%CH3CN in 0.1% aqueous TFA)
化合物1と類似の方法により合成した。収率:2.5%;MALDI−MS(TOF):Mcalc:606.4;M+Hfound:607.1;逆相ODSカラムおける保持時間=21.5min(column:YMC−Pack ODS−AM(4.6×150mm),0−100%CH3CN in 0.1% aqueous TFA)
化合物1と類似の方法により合成した。収率:0.4%;MALDI−MS(TOF):Mcalc:558.4;M+Hfound:558.7;逆相ODSカラムおける保持時間=19.8min(column:YMC−Pack ODS−AM(4.6×150mm),0−100% CH3CN in 0.1% aqueous TFA)
化合物1と類似の方法により合成した。収率:2.2%;MALDI−MS(TOF):Mcalc:558.4;M+Hfound:558.7;逆相ODSカラムおける保持時間=20.9min(column:YMC−Pack ODS−AM(4.6×150mm),0−100%CH3CN in 0.1% aqueous TFA)
化合物1と類似の方法により合成した。収率:10.9%;MALDI−MS(TOF):Mcalc:710.4;M+Hfound:711.4;逆相ODSカラムおける保持時間=25.8min(column:YMC−Pack ODS−AM(4.6×150mm),0−100%CH3CN in 0.1% aqueous TFA)
化合物1と類似の方法により合成した。収率:1.9%;MALDI−MS(TOF):Mcalc:710.4;M+Hfound:711.3;逆相ODSカラムおける保持時間=27.0min(column:YMC−Pack ODS−AM(4.6×150mm),0−100%CH3CN in 0.1% aqueous TFA)
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化合物1と類似の方法により合成した。収率:2.2%;MALDI−MS(TOF):Mcalc:711.4;M+Hfound:712.3;逆相ODSカラムおける保持時間=19.7min(column:YMC−Pack ODS−AM(4.6×150mm),0−100%CH3CN in 0.1% aqueous TFA)
化合物1と類似の方法により合成した。収率:0.4%;MALDI−MS(TOF):Mcalc:712.4;M+Hfound:713.6;逆相ODSカラムおける保持時間=22.5min(column:YMC−Pack ODS−AM(4.6×150mm),0−100%CH3CN in 0.1% aqueous TFA)
化合物1と類似の方法により合成した。収率:1.6%;MALDI−MS(TOF):Mcalc:726.4;M+Hfound:727.5;逆相ODSカラムおける保持時間=24.0min(column:YMC−Pack ODS−AM(4.6×150mm),0−100%CH3CN in 0.1% aqueous TFA)
AβのO−アシルイソペプチド(10μM)を含む0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4,50μL)中に、凝集阻害ペプチド溶液(DMSO溶液)を加え(阻害剤終濃度30μM,1%DMSO)、37℃で任意の時間インキュベート後、反応液の一部(10μL)を、チオフラビンT溶液(50μMチオフラビンT,10μL)と50mM glycine−NaOHバッファー(pH8.5,396μL)の混合溶液に加え、直ちに混合しチオフラビンTの蛍光強度を測定した。蛍光強度測定において励起波長として440nm、蛍光波長として480nmを用いた。
Claims (4)
- 次式(1)で表されるアミノ酸配列からなり、該アミノ酸配列のアミノ末端のα−アミノ基とカルボキシル末端のカルボキシル基がペプチド結合で連結された環状ペプチド又はその塩。
X-Leu-Val-Y1-Y2 (1)
(式(1)中、XはLys又はAlaを示し、Y2はPheを示し、Y 1 は式(2b)
- 請求項1に記載の環状ペプチド又はその塩を有効成分とする、アミロイドβペプチド凝集阻害剤。
- 請求項1に記載の環状ペプチド又はその塩を含有する医薬。
- アルツハイマー病予防治療薬である請求項3記載の医薬。
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