WO2014103481A1 - 環状ペプチド及びこれを含有する医薬 - Google Patents

環状ペプチド及びこれを含有する医薬 Download PDF

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cyclic peptide
salt
aromatic hydrocarbon
formula
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金井　求
洋平 相馬
唯正 新井
佐々木　大輔
由紀 小林
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独立行政法人科学技術振興機構
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a cyclic peptide and a pharmaceutical for preventing or treating a disease involving amyloid deposition such as Alzheimer's disease containing the cyclic peptide.
  • Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease having the pathological features of senile plaque formation and neurofibrillary tangles along with the degeneration and loss of nerve cells. Alzheimer's disease causes cognitive symptoms that result in progressive loss of memory, cognition, thinking, judgment, etc., and ultimately leads to death.
  • the main protein constituting senile plaques deposited in the brain is amyloid ⁇ peptide (A ⁇ ), which consists of 39-43 amino acids.
  • a ⁇ exhibits cytotoxicity, which is thought to cause Alzheimer's disease (Non-patent Document 1).
  • a ⁇ secreted from cells is a polypeptide composed mainly of 40 or 42 amino acids, and in particular, A ⁇ consisting of 42 is more cohesive and deposits early in the brain and is highly cytotoxic. Is known (Non-Patent Document 2). Therefore, a drug that inhibits A ⁇ aggregation is expected as a preventive or therapeutic drug for Alzheimer's disease.
  • an object of the present invention is to provide a new compound having an excellent A ⁇ aggregation inhibitory action and useful as a medicine.
  • the present inventors have paid attention to the pentapeptide and conducted various studies.
  • the cyclic peptide obtained by cyclizing the pentapeptide has a significantly superior A ⁇ aggregation inhibitory activity compared to the chain peptide.
  • a cyclic peptide in which some of the amino acids are substituted with other amino acids has further excellent A ⁇ aggregation inhibitory activity and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases caused by amyloid deposition such as Alzheimer's disease
  • the present invention has been completed.
  • the present invention provides the following [1] to [17].
  • a cyclic peptide consisting of an amino acid sequence represented by the following formula (1), wherein the ⁇ -amino group at the amino terminus of the amino acid sequence and the carboxyl group at the carboxyl terminus are linked by a peptide bond or a salt thereof.
  • Ar 1 represents an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group (wherein the aromatic hydrocarbon group and the aromatic heterocyclic group are an alkyl group, a cycloalkyl group, a haloalkyl group, R 1 may have 1 to 5 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group and an amino group;
  • a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a haloalkyl group, an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group wherein the aromatic hydrocarbon group and the aromatic heterocyclic group are an alkyl group, a cycloalkyl group, A haloalkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group, and an amino group (which may have 1 to 5 substituents); Represents an integer from 0 to 2.
  • the cyclic peptide or salt thereof according to any one of [1] to [4], wherein the aromatic hydrocarbon group represented by Ar 1 and R 1 is a group selected from a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group .
  • the aromatic heterocyclic group represented by Ar 1 and R 1 is a group selected from a pyrrolyl group, a furanyl group, a thienyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, and an indolyl group.
  • the cyclic peptide or salt thereof according to any one of [1] to [5].
  • the group represented by the formula (2) is represented by the formula (2a), (2b) or (2c).
  • R 1 and Ar 1 are the same as above
  • the cyclic peptide or salt thereof according to any one of [1] to [6] which is a group represented by: [8] An amyloid ⁇ peptide aggregation inhibitor comprising the cyclic peptide or salt thereof according to any one of [1] to [7] as an active ingredient.
  • a medicament comprising the cyclic peptide or salt thereof according to any one of [1] to [7].
  • the medicament according to [9] which is an agent for preventing and treating Alzheimer's disease.
  • a pharmaceutical composition comprising the cyclic peptide or salt thereof according to any one of [1] to [7] and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the use according to [15], wherein the medicament is Alzheimer's disease.
  • the cyclic peptide represented by the formula (1) or a salt thereof has extremely excellent A ⁇ aggregation inhibitory activity and is useful as a preventive and therapeutic drug for diseases caused by amyloid deposition, such as Alzheimer's disease and Down's syndrome.
  • the cyclic peptide of the present invention is a cyclic peptide comprising the amino acid sequence represented by the formula (1), wherein the amino terminal ⁇ -amino group and the carboxyl terminal carboxyl group of the amino acid sequence are linked by a peptide bond.
  • the cyclic peptide of the present invention is characterized in that both Y 1 and Y 2 in formula (1) are aromatic amino acid residues.
  • X represents Lys, Arg, His, Ala, Gly, Ser or Thr, with Lys or Ala being preferred.
  • Y 1 and Y 2 are the same or different and represent a group represented by Formula (2).
  • Ar 1 is an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group (wherein the aromatic hydrocarbon group and the aromatic heterocyclic group are an alkyl group, a cycloalkyl group, a haloalkyl group, 1 to 5 substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group and an amino group).
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a haloalkyl group, an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group (wherein the aromatic hydrocarbon group and the aromatic heterocyclic group are alkyl May have 1 to 5 substituents selected from a group, a cycloalkyl group, a haloalkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group and an amino group ).
  • Examples of the aromatic hydrocarbon group represented by Ar 1 and R 1 include an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and an aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms is preferable.
  • Specific examples of the aromatic hydrocarbon group include a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group, and a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group are more preferable.
  • the aromatic hydrocarbon groups of Ar 1 and R 1 may be the same or different.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group represented by Ar 1 and R 1 include aromatic heterocyclic groups having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • An aromatic heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from atoms and sulfur atoms and having 2 to 9 carbon atoms in total is preferred.
  • Specific examples of the aromatic heterocyclic group include pyrrolyl group, furanyl group, thienyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, triazinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, indolyl group, benzimidazolyl group, and the like.
  • a pyrrolyl group, a furanyl group, a thienyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, and an indolyl group are preferable, and an imidazolyl group and a pyridyl group are more preferable.
  • the aromatic heterocyclic groups for Ar 1 and R 1 may be the same or different.
  • the aromatic hydrocarbon group and the aromatic heterocyclic group are an alkyl group, a cycloalkyl group, a haloalkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group, and an amino group. It may have 1 to 5 substituents selected from Here, examples of the alkyl group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • alkyl group examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and the like.
  • cycloalkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms is a monovalent cyclic saturated carbon atom having 3 to 8 carbon atoms composed of carbon and hydrogen.
  • a hydrogen group means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the haloalkyl group means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which arbitrary hydrogen is substituted with one or more halogen atoms, and a haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • haloalkyl group examples include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a dichloromethyl group, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, or a 2,2,2-trichloroethyl group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkoxy group examples include an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • alkoxy group examples include methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropyloxy group and the like.
  • aromatic hydrocarbon group examples include an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and an aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms is preferable.
  • aromatic hydrocarbon group examples include a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group, and a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group are more preferable.
  • aromatic heterocyclic group examples include aromatic heterocyclic groups having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a heterocycle selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • An aromatic heterocyclic group having 1 to 3 atoms and 2 to 9 carbon atoms in total is preferred.
  • Specific examples of the aromatic heterocyclic group include pyrrolyl group, furanyl group, thienyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, triazinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, indolyl group, benzimidazolyl group, and the like.
  • a pyrrolyl group, a furanyl group, a thienyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, and an indolyl group are preferable, and an imidazolyl group and a pyridyl group are more preferable.
  • These substituents may be 1 to 5 on the aromatic hydrocarbon group or aromatic heterocyclic group, but 1 or 2 are preferable.
  • aromatic hydrocarbon group and aromatic heterocyclic group for Ar 1 and R 1 include a halogenophenyl group such as a phenyl group, a naphthyl group, and a 4-fluorophenyl group, a hydroxyphenyl group, an aminophenyl group, C 1-6 alkyl-phenyl group, C 3-8 cycloalkyl-phenyl group, C 1-4 haloalkyl-phenyl group, C 1-4 alkoxy-phenyl group, biphenyl-4-yl group, biphenyl-3-yl group Biphenyl group such as biphenyl-2-yl group, hydroxybiphenyl group such as 3′-hydroxybiphenyl group, pyridyl-phenyl group, pyrimidinyl-phenyl group, pyridyl group, pyrrolyl group, furanyl group, thienyl group, imidazolyl group, oxazoly
  • Examples of the alkyl group represented by R 1 include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable. Specific examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and the like.
  • Examples of the cycloalkyl group include a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • Examples of the haloalkyl group include a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • a fluoromethyl group for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a dichloromethyl group, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group 2,2,2-trifluoroethyl group or 2,2,2-trichloroethyl group.
  • the alkoxy group include an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, and an isopropyloxy group.
  • R 1 is more preferably a hydrogen atom, the aromatic hydrocarbon group, or the aromatic heterocyclic group.
  • n represents an integer of 0 to 2, but 1 is more preferable.
  • R 1 and Ar 1 are the same as above
  • the group represented by these can be mentioned.
  • R 1 in the formulas (2b) and (2c) is preferably a hydrogen atom, the aromatic hydrocarbon group, or the aromatic heterocyclic group.
  • aromatic hydrocarbon group and aromatic heterocyclic group represented by R 1 and Ar 1 include halogenophenyl groups such as phenyl group, naphthyl group, 4-fluorophenyl group, hydroxyphenyl group, aminophenyl group, C 1-6 alkyl-phenyl group, C 3-8 cycloalkyl-phenyl group, C 1-4 haloalkyl-phenyl group, C 1-4 alkoxy-phenyl group, biphenyl-4-yl group, biphenyl-3-yl group, Examples thereof include a biphenyl group such as a biphenyl-2-yl group, a hydroxybiphenyl group such as a 3′-hydroxybiphenyl group, a pyridyl group, an imidazolyl group, a pyridyl-phenyl group, and a pyrimidinyl-phenyl group.
  • halogenophenyl groups such as phenyl group, naphth
  • the peptide consists of an amino acid sequence represented by the formula (1a), and an amino-terminal ⁇ -amino group and a carboxyl-terminal carboxyl group of the amino acid sequence are peptide bonds.
  • X and Y 1 are the same as above
  • X is preferably Lys or Ala
  • Y 1 is preferably the above formula (2a), (2b) or (2c).
  • Each amino acid residue in formula (1) may be L-form or D-form, and D-form is preferred from the viewpoint of metabolic stability.
  • Examples of the salt of the cyclic peptide of formula (1) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, carbonate and phosphate, organic acid salts such as acetate, oxalate and succinate. And acid addition salts thereof.
  • Ph represents a phenyl group
  • F-Ph represents a fluorophenyl group
  • bi-Ph represents a biphenyl group
  • Py represents a pyridyl group
  • Pheth represents a phenylethyl group
  • Nal represents a naphthylalanyl group.
  • the cyclic peptide (1) of the present invention can be produced by a general organic synthetic chemical peptide synthesis method.
  • Organic synthetic chemical peptide synthesis methods are performed by means of general protection of functional groups, activation of carboxyl groups, formation of peptide bonds, and deprotection of protecting groups.
  • the cyclic peptide of the present invention or a salt thereof has a strong A ⁇ aggregation inhibitory activity and high metabolic stability as shown in the examples described later, it is used as an A ⁇ aggregation inhibitor and as an amyloid deposit in animals including humans, A ⁇ . It is useful as a prophylactic and therapeutic drug for diseases involving aggregation, such as Alzheimer's disease and Down's syndrome.
  • the dosage is 1 mg to 1 g per day for an adult, preferably 10 mg to 300 mg.
  • the pharmaceutical composition containing the cyclic peptide of the present invention can be prepared by selecting an appropriate preparation according to the administration method and preparing various preparations using a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition based on the cyclic peptide of the present invention include tablets, powders, granules, capsules, liquids, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, etc. as oral preparations it can.
  • stabilizers As injections, stabilizers, preservatives, and solubilizing aids may be used in the preparation. After storing a solution that may contain these adjuvants in a container, it may be prepared as a solid preparation by lyophilization or the like. It is good also as a formulation. Further, a single dose may be stored in one container, and multiple doses may be stored in one container.
  • liquid preparations suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions, sprays, patches and the like can be exemplified as external preparations.
  • the solid preparation contains the pharmaceutically acceptable additive together with the cyclic peptide of the present invention.
  • the pharmaceutically acceptable additive for example, fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution accelerators, wetting agents, lubricants, etc.
  • liquid preparations include solutions, suspensions, emulsions and the like, but additives may include suspending agents, emulsifiers and the like.
  • This cycle was repeated to construct a protected peptide resin.
  • the whole amount of the obtained protected peptide resin was stirred in triisopropylsilane-H 2 O-trifluoroacetic acid (2.5: 2.5: 95) for 60 minutes, concentrated and reprecipitated with Et 2 O to obtain a white solid. (5.8 mg).
  • This crude peptide was transformed into O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU, 5.0 mg, 1.3 ⁇ mol) and N, N-diisopropylenelamine (4.6 ⁇ L, 4.6 ⁇ L).
  • Test Example 1 Aggregation inhibitory peptide solution (DMSO solution) was added to 0.1 M phosphate buffer (pH 7.4, 50 ⁇ L) containing O-acyl isopeptide (10 ⁇ M) of A ⁇ (final inhibitor concentration 30 ⁇ M, 1% DMSO) After incubating at 37 ° C. for an arbitrary time, a part of the reaction solution (10 ⁇ L) was added to a mixed solution of thioflavin T solution (50 ⁇ M thioflavin T, 10 ⁇ L) and 50 mM glycine-NaOH buffer (pH 8.5, 396 ⁇ L) immediately. After mixing, the fluorescence intensity of thioflavin T was measured. In the fluorescence intensity measurement, an excitation wavelength of 440 nm and a fluorescence wavelength of 480 nm were used.

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Abstract

　優れたＡβ凝集阻害作用を有し、医薬として有用な新たな化合物の提供。　次式（１）で表されるアミノ酸配列からなり、該アミノ酸配列のアミノ末端のα－アミノ基とカルボキシル末端のカルボキシル基がペプチド結合で連結された環状ペプチド又はその塩。　X-Leu-Val-Y1-Y2 （１） （式（１）中、ＸはLys、Arg、His、Ala、Gly、Ser 又はThr を示し、Ｙ1 及びＹ2 は同一又は異なって、式（２）（式（２）中、Ａｒ1 は、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基を示し；Ｒ1 は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基を示し；ｎは０～２の整数を示す。）で表される基を示す。）

Description

環状ペプチド及びこれを含有する医薬
　本発明は、環状ペプチド及びこれを含有するアルツハイマー病等のアミロイド沈着が関与する疾患の予防又は治療用医薬に関する。
　アルツハイマー病は神経細胞の変性、脱落と共に老人斑の形成と神経原線維変化の病理学的特徴を有する神経変性疾患である。アルツハイマー病は記憶、認識、思考、判断等が進行的に損失する認知症状を引き起こし、最終的に死に至らせる。
　脳内に沈着した老人斑を構成する主たる蛋白質はアミロイドβペプチド（Ａβ）であり、３９－４３個のアミノ酸から成る。Ａβは細胞毒性を示し、これによりアルツハイマー病が引き起こされると考えられている（非特許文献１）。細胞から分泌されるＡβは主に４０個或いは４２個のアミノ酸から成るポリペプチドであり、特に４２個から成るＡβはより凝集性が強く早期に脳内に沈着すること、及び細胞毒性が強いことが知られている（非特許文献２）。従って、Ａβの凝集を阻害する薬剤は、アルツハイマー病予防治療薬として期待されている。
　Ａβの部分配列であるL-[Lys-Leu-Val-Phe-Phe]は、Ａβに対して凝集阻害活性を有することが知られている（非特許文献３）。
J. Hardy, D. J. Selkoe, Science 2002, 297, 353. J. Biol. Chem., 1995, Vol. 270, p7013 J. Biol. Chem., 1996, Vol. 271, p8545
　しかしながら、前記ペンタペプチドのＡβ凝集阻害活性は極めて弱く、さらに天然型アミノ酸からなるため、代謝安定性の低さが懸念される。
　従って、本発明の課題は、優れたＡβ凝集阻害作用を有し、医薬として有用な新たな化合物を提供することにある。
　そこで本発明者は、前記ペンタペプチドに着目し、種々の検討を行った結果、全く意外にも、前記ペンタペプチドを環化した環状ペプチドが鎖状ペプチドに比べて顕著に優れたＡβ凝集阻害活性を有し、その一部のアミノ酸を他のアミノ酸に置換した環状ペプチドはさらに優れたＡβ凝集阻害活性を有し、アルツハイマー病等のアミロイド沈着に起因する種々の疾患の予防治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の［１］～［１７］を提供するものである。
［１］次式（１）で表されるアミノ酸配列からなり、該アミノ酸配列のアミノ末端のα－アミノ基とカルボキシル末端のカルボキシル基がペプチド結合で連結された環状ペプチド又はその塩。
　　X-Leu-Val-Y1-Y2　　　　　（１）
（式（１）中、ＸはLys、Arg、His、Ala、Gly、Ser又はThrを示し、Ｙ1及びＹ2は同一又は異なって、式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式（２）中、Ａｒ1は、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基（ここで、芳香族炭化水素基及び芳香族複素環式基は、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環式基及びアミノ基から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよい）を示し；Ｒ1は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基（ここで、芳香族炭化水素基及び芳香族複素環式基は、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環式基及びアミノ基から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよい）を示し；ｎは０～２の整数を示す。）で表される基を示す。）
［２］Ｘが、Lys又はAlaである［１］記載の環状ペプチド又はその塩。
［３］Ａｒ1及びＲ1で示される芳香族炭化水素基が、炭素数６～１４の芳香族炭化水素基である［１］又は［２］記載の環状ペプチド又はその塩。
［４］Ａｒ1及びＲ1で示される芳香族複素環式基が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１～３個含む総炭素数２～９の芳香族複素環式基である［１］～［３］のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩。
［５］Ａｒ1及びＲ1で示される芳香族炭化水素基が、フェニル基、ナフチル基及びビフェニル基から選ばれる基である［１］～［４］のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩。
［６］Ａｒ1及びＲ1で示される芳香族複素環式基が、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基及びインドリル基から選ばれる基である［１］～［５］のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩。
［７］式（２）で表される基が、式（２ａ）、（２ｂ）又は（２ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）中、Ｒ1及びＡｒ1は前記と同じ）
で表される基である［１］～［６］のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩。
［８］［１］～［７］のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩を有効成分とする、アミロイドβペプチド凝集阻害剤。
［９］［１］～［７］のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩を含有する医薬。
［１０］アルツハイマー病予防治療薬である［９］記載の医薬。
［１１］［１］～［７］のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
［１２］アルツハイマー病予防治療用医薬組成物である［１１］記載の医薬組成物。
［１３］疾患を予防又は治療するための［１］～［７］のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩。
［１４］疾患が、アルツハイマー病である［１３］記載の環状ペプチド又はその塩。
［１５］医薬製造のための［１］～［７］のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩の使用。
［１６］医薬が、アルツハイマー病である［１５］記載の使用。
［１７］［１］～［７］のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩を投与することを特徴とするアルツハイマー病の予防又は治療方法。
　式（１）で表される環状ペプチド又はその塩は、極めて優れたＡβ凝集阻害活性を有し、アミロイドの沈着に起因する疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症等の予防治療用医薬として有用である。
　本発明の環状ペプチドは、前記式（１）で表されるアミノ酸配列からなり、該アミノ酸配列のアミノ末端のα－アミノ基とカルボキシル末端のカルボキシル基がペプチド結合で連結された環状ペプチドである。
　本発明の環状ペプチドは、式（１）中のＹ1及びＹ2の両方が芳香族アミノ酸残基である点に特徴がある。
　式（１）中、ＸはLys、Arg、His、Ala、Gly、Ser又はThrを示すが、Lys又はAlaが好ましい。
　式（１）中、Ｙ1及びＹ2は、同一又は異なって、前記式（２）で表される基を示す。式（２）中、Ａｒ1は、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基（ここで、芳香族炭化水素基及び芳香族複素環式基は、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環式基及びアミノ基から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよい）を示す。また、Ｒ1は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基（ここで、芳香族炭化水素基及び芳香族複素環式基は、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環式基及びアミノ基から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよい）を示す。
　Ａｒ1及びＲ1で示される芳香族炭化水素基としては、炭素数６～１４の芳香族炭化水素基が挙げられ、炭素数６～１２の芳香族炭化水素基が好ましい。芳香族炭化水素基の具体例としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられ、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基がより好ましい。なお、Ａｒ1とＲ1の芳香族炭化水素基は、同一でも異なっていてもよい。
　Ａｒ1及びＲ1で示される芳香族複素環式基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１～３個有する芳香族複素環式基が挙げられ、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１～３個有し総炭素数２～９の芳香族複素環式基が好ましい。芳香族複素環式基の具体例としては、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基等が挙げられ、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリル基が好ましく、イミダゾリル基、ピリジル基がさらに好ましい。なお、Ａｒ1とＲ1の芳香族複素環式基は、同一でも異なっていてもよい。
　前記芳香族炭化水素基及び前記芳香族複素環式基は、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環式基及びアミノ基から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよい。ここで、アルキル基としては炭素数１～６のアルキル基が挙げられ、炭素数１～４のアルキル基が好ましい。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。シクロアルキル基としては、炭素数３～８のシクロアルキル基が挙げられ、炭素数３～８のシクロアルキル基とは炭素及び水素からなる炭素数が３～８個の一価の環状の飽和炭化水素基を意味し、炭素数３～６のシクロアルキル基が好ましい。当該シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられる。ハロアルキル基としては、１個以上のハロゲン原子で任意の水素が置換された炭素数１～６のアルキル基を意味し、炭素数１～４のハロアルキル基が好ましい。当該ハロアルキル基の具体例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基又は２，２，２－トリクロロエチル基が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。アルコキシ基としては、炭素数１～６のアルコキシ基が挙げられ、炭素数１～４のアルコキシ基が好ましい。当該アルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。芳香族炭化水素基としては、炭素数６～１４の芳香族炭化水素基が挙げられ、炭素数６～１２の芳香族炭化水素基が好ましい。芳香族炭化水素基の具体例としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられ、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基がより好ましい。芳香族複素環式基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１～３個有する芳香族複素環式基が挙げられ、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１～３個有し総炭素数２～９の芳香族複素環式基が好ましい。芳香族複素環式基の具体例としては、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基等が挙げられ、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリル基が好ましく、イミダゾリル基、ピリジル基がさらに好ましい。これらの置換基は、前記芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基上に１～５個あってもよいが、１又は２個が好ましい。
　Ａｒ1及びＲ1の芳香族炭化水素基、芳香族複素環式基の好ましい具体例としては、フェニル基、ナフチル基、４－フルオロフェニル基等のハロゲノフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、Ｃ1-6アルキル－フェニル基、Ｃ3-8シクロアルキル－フェニル基、Ｃ1-4ハロアルキル－フェニル基、Ｃ1-4アルコキシ－フェニル基、ビフェニル－４－イル基、ビフェニル－３－イル基、ビフェニル－２－イル基等のビフェニル基、３’－ヒドロキシビフェニル基等のヒドロキシビフェニル基、ピリジル－フェニル基、ピリミジニル－フェニル基、ピリジル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インドリル基が挙げられる。
　Ｒ1で示されるアルキル基としては炭素数１～６のアルキル基が挙げられ、炭素数１～４のアルキル基が好ましい。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。シクロアルキル基としては、炭素数３～８のシクロアルキル基が挙げられ、炭素数３～６のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられる。ハロアルキル基としては、炭素数１～６のハロアルキル基が挙げられ、炭素数１～４のハロアルキル基が好ましく、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２-トリフルオロエチル基又は２，２，２-トリクロロエチル基が挙げられる。アルコキシ基としては炭素数１～６のアルコキシ基が挙げられ、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基が挙げられる。
　Ｒ1としては、水素原子、前記芳香族炭化水素基又は前記芳香族複素環式基がより好ましい。
　式（２）中のｎは０～２の整数を示すが、１がより好ましい。
　式（２）で表される基の好ましい例として、次の式（２ａ）、（２ｂ）又は（２ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）中、Ｒ1及びＡｒ1は前記と同じ）
で表される基を挙げることができる。ここで、式（２ｂ）、（２ｃ）のＲ1としては、水素原子、前記芳香族炭化水素基又は前記芳香族複素環式基が好ましい。Ｒ1及びＡｒ1の芳香族炭化水素基、芳香族複素環式基の具体例としては、フェニル基、ナフチル基、４－フルオロフェニル基等のハロゲノフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、Ｃ1-6アルキル－フェニル基、Ｃ3-8シクロアルキル－フェニル基、Ｃ1-4ハロアルキル－フェニル基、Ｃ1-4アルコキシ－フェニル基、ビフェニル－４－イル基、ビフェニル－３－イル基、ビフェニル－２－イル基等のビフェニル基、３’－ヒドロキシビフェニル基等のヒドロキシビフェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピリジル－フェニル基、ピリミジニル－フェニル基が挙げられる。
　また、式（１）の環状ペプチドにおいて、さらに好ましい態様としては、式（１ａ）で表されるアミノ酸配列からなり、該アミノ酸配列のアミノ末端のα－アミノ基とカルボキシル末端のカルボキシル基がペプチド結合で連結された環状ペプチドである。
　　X-Leu-Val-Y1-Phe　　　（１ａ）
（式（１ａ）中、Ｘ及びＹ1は、前記と同じ）
　式（１ａ）において、ＸはLys又はAlaが好ましく、Ｙ1は前記の式（２ａ）、（２ｂ）又は（２ｃ）であるのが好ましい。
　式（１）中の各アミノ酸残基は、Ｌ体でもＤ体でもよく、代謝安定性の点からＤ体が好ましい。また、式（１）の環状ペプチドの塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
　式（１）の環状ペプチドの好ましい具体例を挙げる。以下の式において、Ｐｈはフェニル基、Ｆ－Ｐｈはフルオロフェニル基、ｂｉ－Ｐｈはビフェニル基、Ｐｙはピリジル基、Ｐｈｅｔｈはフェニルエチル基、Ｎａｌはナフチルアラニル基を示す。
　cyclo-L-[Lys-Leu-Val-Phe-Phe] 　　　　　　　　　　　 （配列番号１）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-Phe-Phe] 　　　　　　　　　　　 （配列番号１）
　cyclo-D-[Ala-Leu-Val-Phe-Phe] 　　　　　　　　　　　 （配列番号２）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-Phe(βPh)-Phe]　　　　　　　　  （配列番号３）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(β,β-FPh)Ala-Phe]　　　　　　 （配列番号４）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(β,β-Py)Ala-Phe]　　　　　　  （配列番号５）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-bi-Ph)Ala-Phe]　　　　　　　 （配列番号６）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(3-bi-Ph)Ala-Phe]　　　　　　　 （配列番号７）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(2-bi-Ph)Ala-Phe]　　　　　　　 （配列番号８）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(1-Nal)-Phe] 　　　　　　　　　 （配列番号９）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(β-Py)Ala-Phe]　　　　　　　　 （配列番号10）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-(2-Py)-Ph)Ala-Phe]　　　　　 （配列番号11）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(Ph)Gly-Phe] 　　　　　　　　　 （配列番号12）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(Pheth)Gly-Phe]　　　　　　　　 （配列番号13）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-OH)Phe-Phe] 　　　　　　　　 （配列番号14）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-NH2)Phe-Phe] 　　　　　　　　（配列番号15）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-(2-Py)-Ph)Ala-Phe]　　　　　 （配列番号20）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-(3-Py)-Ph)Ala-Phe]　　　　　 （配列番号21）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-(4-Py)-Ph)Ala-Phe]　　　　　 （配列番号22）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-(5-pyrimidine)-Ph)Ala-Phe]　 （配列番号23）
　cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-(3-hydroxyphenyl)-Ph)Ala-Phe]（配列番号24）
　本発明の環状ペプチド（１）は、通常の有機合成化学的ペプチド合成法によって製造することができる。有機合成化学的ペプチド合成法は、一般的な官能基の保護、カルボキシル基の活性化、ペプチド結合の形成、保護基の脱保護の手段によって行われる。
　本発明の環状ペプチド又はその塩は、後記実施例に示すように強力なＡβ凝集阻害活性を有し、代謝安定性が高いため、Ａβ凝集阻害剤として、またヒトを含む動物のアミロイド沈着、Ａβ凝集が関与する疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症等の予防治療薬として有用である。
　本発明の環状ペプチドを人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人１日当たり１mg～１ｇ、好ましくは１０mgから３００mgの範囲である。
　本発明の環状ペプチドを含有する医薬組成物は投与法に応じ適当な製剤を選択し、薬学的に許容される担体を用いて各種製剤の調製法にて調製できる。本発明環状ペプチドを主剤とする医薬組成物の剤形としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
　注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また一回投与量を一の容器に収納してもよく、また多投与量を一の容器に収納してもよい。
　また外用製剤として液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー、貼付剤等を例示できる。
　固形製剤としては本発明環状ペプチドとともに薬学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
　液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
　以下、本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明の範囲は下記実施例に限定されることはない。
製造例１
　反応容器に２－ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｒｅｓｉｎ（４００mg）、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（２３２．４mg，０．６mmol）、１，２－ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ（３mL）およびＮ，Ｎ－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（４２０μＬ，２．４mmol）を順次加え、１時間反応させた。ＤＭＦで洗浄後、ｍｅｔｈａｎｏｌ（４００μＬ）およびＮ，Ｎ－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（２７８μＬ，１．５mmol）を加え、２０分間振盪した。ＤＭＦ、ＤＭＦ－Ｈ2Ｏ（１：１）およびｍｅｔｈａｎｏｌで十分洗浄した後、真空ポンプで樹脂を乾燥させ、ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ処理により切断されたＦｍｏｃ発光団量からアミノ酸の置換率を求めた（０．３３mmol）。
　得られたＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｏ－ｒｅｓｉｎ（０．０３４mmol）に対し、Ｎ，Ｎ’－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（１３．２μＬ，０．０８５mmol）および１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ（１３．０mg，０．０８５mmol）存在下、Ｆｍｏｃアミノ酸（０．０８５mmol）を縮合し、続いて２０％ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ／ＤＭＦによるＦｍｏｃ基除去を行った。本サイクルを繰り返し、保護ペプチド樹脂を構築した。得られた保護ペプチド樹脂全量に対しｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌａｎｅ－Ｈ2Ｏ－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ（２．５：２．５：９５）中で６０分間撹拌し、濃縮、Ｅｔ2Ｏによる再沈殿を経て白色固体を得た（５．８ｍｇ）。この粗ペプチドをＯ－（７－ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ－１－ｙｌ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ　ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＨＡＴＵ，５．０mg，１．３μmol）およびＮ，Ｎ－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（４．６μＬ，２．６μmol）存在下、ＤＭＦ（１３mL）中で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出・ｂｒｉｎｅ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣に対し２０％ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ／ＤＭＦ（２mL）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出・ｂｒｉｎｅ洗浄し、硫酸ナトリウムによる乾燥後、濃縮した。得られた残渣をｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ｓｃａｌｅ　ＨＰＬＣ（０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ－ＣＨ3ＣＮ　ｓｙｓｔｅｍ）により精製し、凍結乾燥を経て白色無晶形の化合物１(cyclo-L-[Lys-Leu-Val-Phe-Phe])を得た（０．３１mg）。
　収率：１．４％；ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｍcalc：６３４．３；Ｍ＋Ｈfound：６３５．１；逆相ＯＤＳカラムにおける保持時間＝２４．１min（ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ（４．６×１５０mm）、０－１００％ＣＨ3ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ）
製造例２（化合物２：cyclo-D-[Lys-Leu-Val-Phe-Phe])
　化合物１と類似の方法により合成した。収率：５．２％；ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｍcalc：６３４．３；Ｍ＋Ｈfound：６３５．４；逆相ＯＤＳカラムにおける保持時間＝２４．１min（ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ（４．６×１５０mm），０－１００％ＣＨ3ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ）
製造例３（化合物３：cyclo-D-[Ala-Leu-Val-Phe-Phe])
　化合物１と類似の方法により合成した。収率：１．３％；ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｍcalc：５７７．３；Ｍ＋Ｈfound：５７８．２；逆相ＯＤＳカラムにおける保持時間＝２７．１min（ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ（４．６×１５０mm），０－１００％ＣＨ3ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ）
製造例４（化合物４：cyclo-D-[Lys-Ala-Val-Phe-Phe])
　化合物１と類似の方法により合成した。収率：１．８％；ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｍcalc：５９２．３；Ｍ＋Ｈfound：５９３．１；逆相ＯＤＳカラムにおける保持時間＝２１．４min（ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ（４．６×１５０mm），０－１００％ＣＨ3ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ）
製造例５（化合物５：cyclo-D-[Lys-Leu-Ala-Phe-Phe])
　化合物１と類似の方法により合成した。収率：２．５％；ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｍcalc：６０６．４；Ｍ＋Ｈfound：６０７．１；逆相ＯＤＳカラムにおける保持時間＝２１．５min（ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ（４．６×１５０mm），０－１００％ＣＨ3ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ）
製造例６（化合物６：cyclo-D-[Lys-Leu-Val-Ala-Phe]）
　化合物１と類似の方法により合成した。収率：０．４％；ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｍcalc：５５８．４；Ｍ＋Ｈfound：５５８．７；逆相ＯＤＳカラムにおける保持時間＝１９．８min（ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ（４．６×１５０mm），０－１００％　ＣＨ3ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ）
製造例７（化合物７：cyclo-D-[Lys-Leu-Val-Phe-Ala]）
　化合物１と類似の方法により合成した。収率：２．２％；ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｍcalc：５５８．４；Ｍ＋Ｈfound：５５８．７；逆相ＯＤＳカラムにおける保持時間＝２０．９min（ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ（４．６×１５０mm），０－１００％ＣＨ3ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ）
製造例８（化合物８：cyclo-D-[Lys-Leu-Val-Phe(βPh)-Phe]）
　化合物１と類似の方法により合成した。収率：１０．９％；ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｍcalc：７１０．４；Ｍ＋Ｈfound：７１１．４；逆相ＯＤＳカラムにおける保持時間＝２５．８min（ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ（４．６×１５０mm），０－１００％ＣＨ3ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ）
製造例９（化合物９：cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-bi-Ph)Ala-Phe])
　化合物１と類似の方法により合成した。収率：１．９％；ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｍcalc：７１０．４；Ｍ＋Ｈfound：７１１．３；逆相ＯＤＳカラムにおける保持時間＝２７．０min（ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ（４．６×１５０mm），０－１００％ＣＨ3ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ）
製造例１０（化合物１０：cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(3-bi-Ph)Ala-Phe])
　化合物１と類似の方法により合成した。収率：２．７％；ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｍcalc：７１０．４；Ｍ＋Ｈfound：７１１．３；逆相ＯＤＳカラムにおける保持時間＝２６．９min（ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ（４．６×１５０mm），０－１００％ＣＨ3ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ）
製造例１１（化合物１１：cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(2-bi-Ph)Ala-Phe])
　化合物１と類似の方法により合成した。収率：３．０％；ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｍcalc：７１０．４；Ｍ＋Ｈfound：７１１．２；逆相ＯＤＳカラムにおける保持時間＝２６．５min（ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ（４．６×１５０mm），０－１００％ＣＨ3ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ）
製造例１２（化合物１２：cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(1-Nal)-Phe])
　化合物１と類似の方法により合成した。収率：２１％；ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｍcalc：６８４．４；Ｍ＋Ｎａfound：７０７．５；逆相ＯＤＳカラムにおける保持時間＝２５．９min（ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ（４．６×１５０mm），０－１００％ＣＨ3ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ）
製造例１３（化合物１３：cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-(2-Py)-Ph)Ala-Phe])
　化合物１と類似の方法により合成した。収率：２．２％；ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｍcalc：７１１．４；Ｍ＋Ｈfound：７１２．１；逆相ＯＤＳカラムにおける保持時間＝１９．９min（ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ（４．６×１５０mm），０－１００％ＣＨ3ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ）
製造例１４（化合物１４：cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-(3-Py)-Ph)Ala-Phe]）
　化合物１と類似の方法により合成した。収率：１．３％；ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｍcalc：７１１．４；Ｍ＋Ｈfound：７１２．１；逆相ＯＤＳカラムにおける保持時間＝１９．８min（ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ（４．６×１５０mm），０－１００％ＣＨ3ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ）
製造例１５（化合物１５：cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-(4-Py)-Ph)Ala-Phe]）
　化合物１と類似の方法により合成した。収率：２．２％；ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｍcalc：７１１．４；Ｍ＋Ｈfound：７１２．３；逆相ＯＤＳカラムにおける保持時間＝１９．７min（ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ（４．６×１５０mm），０－１００％ＣＨ3ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ）
製造例１６（化合物１６：cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-(5-pyrimidine)-Ph)Ala-Phe]）
　化合物１と類似の方法により合成した。収率：０．４％；ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｍcalc：７１２．４；Ｍ＋Ｈfound：７１３．６；逆相ＯＤＳカラムにおける保持時間＝２２．５min（ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ（４．６×１５０mm），０－１００％ＣＨ3ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ）
製造例１７（化合物１７：cyclo-D-[Lys-Leu-Val-(4-(3-phenol)-Ph)Ala-Phe]）
　化合物１と類似の方法により合成した。収率：１．６％；ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ＴＯＦ）：Ｍcalc：７２６．４；Ｍ＋Ｈfound：７２７．５；逆相ＯＤＳカラムにおける保持時間＝２４．０min（ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ（４．６×１５０mm），０－１００％ＣＨ3ＣＮ　ｉｎ　０．１％　ａｑｕｅｏｕｓ　ＴＦＡ）
試験例１（Ａβ凝集阻害試験）
　ＡβのＯ－アシルイソペプチド（１０μＭ）を含む０．１Ｍリン酸緩衝液（pH７．４，５０μＬ）中に、凝集阻害ペプチド溶液（ＤＭＳＯ溶液）を加え（阻害剤終濃度３０μＭ，１％ＤＭＳＯ）、３７℃で任意の時間インキュベート後、反応液の一部（１０μＬ）を、チオフラビンＴ溶液（５０μＭチオフラビンＴ，１０μＬ）と５０mM　ｇｌｙｃｉｎｅ－ＮａＯＨバッファー（pH８．５，３９６μＬ）の混合溶液に加え、直ちに混合しチオフラビンＴの蛍光強度を測定した。蛍光強度測定において励起波長として４４０nm、蛍光波長として４８０nmを用いた。
　得られた結果を、コントロールに用いたＤＭＳＯ溶液の活性を１００としたときの凝集阻害比として表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　その結果、化合物１、２、３及び８～１７が鎖状化合物に比べて強いＡβ凝集阻害活性を示すことがわかった。特に化合物８～１２のＡβ凝集阻害活性は顕著に高かった。

Claims (17)

  1. 　次式（１）で表されるアミノ酸配列からなり、該アミノ酸配列のアミノ末端のα－アミノ基とカルボキシル末端のカルボキシル基がペプチド結合で連結された環状ペプチド又はその塩。
    　　X-Leu-Val-Y1-Y2　　　　　（１）
    （式（１）中、ＸはLys、Arg、His、Ala、Gly、Ser又はThrを示し、Ｙ1及びＹ2は同一又は異なって、式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式（２）中、Ａｒ1は、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基（ここで、芳香族炭化水素基及び芳香族複素環式基は、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環式基及びアミノ基から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよい）を示し；Ｒ1は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基（ここで、芳香族炭化水素基及び芳香族複素環式基は、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環式基及びアミノ基から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよい）を示し；ｎは０～２の整数を示す。）で表される基を示す。）
  2. 　Ｘが、Lys又はAlaである請求項１記載の環状ペプチド又はその塩。
  3. 　Ａｒ1及びＲ1で示される芳香族炭化水素基が、炭素数６～１４の芳香族炭化水素基である請求項１又は２記載の環状ペプチド又はその塩。
  4. 　Ａｒ1及びＲ1で示される芳香族複素環式基が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１～３個含む総炭素数２～９の芳香族複素環式基である請求項１～３のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩。
  5. 　Ａｒ1及びＲ1で示される芳香族炭化水素基が、フェニル基、ナフチル基、ハロゲノフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、Ｃ1-6アルキル－フェニル基、Ｃ3-8シクロアルキル－フェニル基、Ｃ1-4ハロアルキル－フェニル基、Ｃ1-4アルコキシ－フェニル基、ビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、ピリミジニル－フェニル基及びピリジル－フェニル基から選ばれる基である請求項１～４のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩。
  6. 　Ａｒ1及びＲ1で示される芳香族複素環式基が、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インドリル基及びピリジル基から選ばれる基である請求項１～５のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩。
  7. 　式（２）で表される基が、式（２ａ）、（２ｂ）又は（２ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）中、Ｒ1及びＡｒ1は前記と同じ）
    で表される基である請求項１～６のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩。
  8. 　請求項１～７のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩を有効成分とする、アミロイドβペプチド凝集阻害剤。
  9. 　請求項１～７のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩を含有する医薬。
  10. 　アルツハイマー病予防治療薬である請求項９記載の医薬。
  11. 　請求項１～７のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  12. 　アルツハイマー病予防治療用医薬組成物である請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 　疾患を予防又は治療するための請求項１～７のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩。
  14. 　疾患が、アルツハイマー病である請求項１３記載の環状ペプチド又はその塩。
  15. 　医薬製造のための請求項１～７のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩の使用。
  16. 　医薬が、アルツハイマー病である請求項１５記載の使用。
  17. 　請求項１～７のいずれかに記載の環状ペプチド又はその塩を投与することを特徴とするアルツハイマー病の予防又は治療方法。
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