JP5774276B2 - 耐性抗原に対する活性抗体を作製する方法、その方法により得られる抗体およびそれらの使用 - Google Patents
耐性抗原に対する活性抗体を作製する方法、その方法により得られる抗体およびそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
i)耐性腫瘍に由来する粉砕ホモジネートおよび/または懸濁液および/または細胞溶解液を動物に直接感作させる工程、
ii)工程i)で感作させた動物の脾臓細胞を骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを得る工程、および
iii)示差的選択により、耐性腫瘍の腫瘍細胞の表面で発現(この発現は抗腫瘍処置により誘発される)される抗原を特定に認識する抗体を分泌するハイブリドーマを選択する工程
を含む。
a)腫瘍系統および/またはいわゆる「天然」腫瘍全体または一部を選択し、動物に移植する工程、
b)これらの被移植動物の一部を少なくとも1つの抗腫瘍化合物で処置する工程、
c)工程a)で移植を受けた被処置動物からいわゆる「天然」腫瘍全体または一部を取り出す工程;
d)工程b)で処置を受けた動物から耐性腫瘍全体または一部を回収する工程、
e)工程c)およびd)でそれぞれ全体的にまたは部分的に回収された腫瘍から抗体を示差的に選択するための手段を作製する工程、および
f)工程d)で全体的にまたは部分的に回収された耐性腫瘍に由来する粉砕ホモジネートおよび/または細胞溶解液を調製する工程
をさらに含む。
工程c)に由来するいわゆる天然腫瘍から得られた粉砕ホモジネートおよび/または懸濁液および/または細胞溶解液を動物に投与、特に注射により投与すること、および
上記工程の注射によって活性化されたB細胞を排除し、それによりいわゆる天然腫瘍に対する潜在的応答を阻害するために、これらの動物を免疫抑制剤で処置すること
からなる。
a)本発明の抗体またはその機能的フラグメントの1つ(該抗体は耐性腫瘍の表面で特異的に発現される腫瘍抗原に対するものであり、該腫瘍抗原はその耐性腫瘍が由来する天然腫瘍の細胞の表面では発現されない)をin vitroで作製および選択する方法;
b)工程a)で得られた抗体をin vitroまたはin vivoにおいて抗腫瘍化合物に耐性のある腫瘍と接触させること;および
c)抗腫瘍化合物に対する腫瘍の耐性に対するこの抗体の阻害作用が示されれば、その抗体を選択すること
を含むことを特徴とする。
a)本発明の抗体またはその機能的フラグメントの1つ(該抗体は耐性腫瘍の表面で特異的に発現される腫瘍抗原に対するものであり、該腫瘍抗原はその耐性腫瘍が由来する天然腫瘍の細胞の表面では発現されない)をin vitroで作製および選択する方法;
b)工程a)で得られた抗体をin vitroまたはin vivoにおいて腫瘍(これらの細胞は腫瘍抗原を発現する)、好ましくは工程a)で用いた耐性腫瘍または急速進行性の表現型を有する腫瘍と接触させること;および
c)この腫瘍に対して抗腫瘍効果、特に、この腫瘍の細胞増殖の阻害が示されれば、その抗体を選択すること
を含むことを特徴とする。
配列番号1、2および3の配列のCDR領域を含むか、またはそれらの配列が最適なアライメントの後に配列番号1、2および3の配列と少なくとも80%の同一性を有する軽鎖と、
配列番号4、5および6の配列のCDR領域を含むか、またはそれらの配列が最適なアライメントの後に配列番号4、5および6の配列と少なくとも80%の同一性を有する重鎖
を含むことを特徴とするモノクローナル抗体またはその機能的フラグメントの1つを対象とする。
配列番号9、10および11の配列のCDR領域を含むか、またはそれらの配列が最適なアライメントの後に配列番号9、10および11の配列と少なくとも80%の同一性を有する軽鎖と、
配列番号12、13および14の配列のCDR領域を含むか、またはそれらの配列が最適なアライメントの後に配列番号12、13および14の配列と少なくとも80%の同一性を有する重鎖
を含むことを特徴とするモノクローナル抗体またはその機能的フラグメントの1つを対象とする。
配列番号17、18および19の配列のCDR領域を含むか、またはそれらの配列が最適なアライメントの後に配列番号17、18および19の配列と少なくとも80%の同一性を有する軽鎖と、
配列番号20、21および22の配列のCDR領域を含むか、またはそれらの配列が最適なアライメントの後に配列番号20、21および22の配列と少なくとも80%の同一性を有する重鎖
を含む、本発明の目的の方法に従って得られたモノクローナル抗体またはその機能的フラグメントの1つを対象とする。
配列番号25、26および27の配列のCDR領域を含むか、またはそれらの配列が最適なアライメントの後に配列番号25、26および27の配列と少なくとも80%の同一性を有する軽鎖と、
配列番号28、29および30の配列のCDR領域を含むか、またはそれらの配列が最適なアライメントの後に配列番号28、29および30の配列と少なくとも80%の同一性を有する重鎖
を含む、上記のような方法によって得られたモノクローナル抗体またはその機能的フラグメントの1つを対象とする。
配列番号33、34および35の配列のCDR領域を含むか、またはそれらの配列が最適なアライメントの後に配列番号33、34および35の配列と少なくとも80%の同一性を有する軽鎖と、
配列番号36、37および38の配列のCDR領域を含むか、またはそれらの配列が最適なアライメントの後に配列番号36、37および38の配列と少なくとも80%の同一性を有する重鎖
を含む、本発明の目的の方法を適用することによって得られたモノクローナル抗体またはその機能的フラグメントの1つに関する。
以下の核酸:
a)本発明の抗体またはその機能的フラグメントの1つをコードするDNAまたはARN核酸;
b)a)で定義された核酸に相補的な核酸;
c)強いストリンジェンシー条件下で、配列番号41〜46、49〜54、57〜62、65〜70、73〜78の配列の少なくとも1つのCDRと、または最適なアライメントの後に配列番号41〜46、49〜54、57〜62、65〜70、73〜78の配列と少なくとも80%の同一性を有する配列とハイブリダイズし得る少なくとも18ヌクレオチドの核酸;および
d)強いストリンジェンシー条件下で、配列番号48、56、64、72もしくは80の配列の少なくとも1つの軽鎖および/または配列番号47、55、63、71もしくは79の配列の1つの重鎖、または最適なアライメントの後に配列番号47、48、55、56、63、64、71、72、79もしくは80の配列と少なくとも80%の同一性を有する配列とハイブリダイズし得る少なくとも18ヌクレオチドの核酸
から選択されることを特徴とする単離された核酸が記載される。
a)培地中、好適な培養条件下で本発明の宿主細胞を培養する工程;および
b)それにより培養培地から、または培養細胞から該抗体またはその機能的フラグメントの1つを回収する工程
を含むことを特徴とする。
A549細胞をマウスに移植した。腫瘍を移植した際、マウスを次の抗体:すなわちh4D5(ICR, Institut Claude Regaud, service pharmacie, 20-24, rue du Pont Saint-Pierre, 31052 Toulouseにより提供されたヘルセプチン)、225(ATCC番号HB−8508)および7C10各300μgを含む混合物で1週間に2回処置した。
A549細胞を各10匹の2群のマウスに移植した。1つの群には週2回、PBS注射を施した。もう1つの群はそれぞれIGF−1R、EGFRおよびHer/2neu受容体に対する抗体(7C10、225およびh4D5)の組合せで処置した。この抗体の組合せは腫瘍の退縮を引き起こし、処置動物の60%で腫瘍が消失するに至る。この著しい効果にもかかわらず、総ての動物で腫瘍が再発する。
5.106のHT29細胞を「スイスヌード」マウスに移植する。移植5日後、腫瘍は測定可能となり、これらのマウスを均一な大きさの腫瘍を持つ6匹ずつの3群に分ける。これらのマウスをPBS(陰性対照)か0.5mgの抗体1A6または2E11のいずれかで1週間に3回処置する(最初の投与注射量は1mg/マウス)。
(π/6)×(l)×(L)×(e)
(式中、l=幅の測定値、L=長さの測定値、およびe=厚さの測定値)。
10.106のBxPC3細胞を無胸腺「ヌード」マウスに移植する。移植5日後、腫瘍は測定可能となり、これらのマウスを均一な大きさの腫瘍を持つ6匹ずつの2群に分ける。これらのマウスをPBS(陰性対照)か抗体2E11(1mg/1回)のいずれかで1週間に2回処置する。腫瘍体積を1週間に2回追跡する。
Claims (32)
- 抗IGF−IR抗体、抗EGFR抗体および抗Her/2neu抗体の組合せに耐性のある腫瘍の腫瘍細胞の表面で発現される腫瘍抗原に対する、抗体またはFv、Fab、(Fab’)2、Fab’、scFvおよびscFv−Fcフラグメント、ダイアボディー並びにそれらのペグ化フラグメントからなる群より選択されるその機能的フラグメントの1つを、in vitroにおいて感作させ、作製するための、抗IGF−IR抗体、抗EGFR抗体および抗Her/2neu抗体の組合せに耐性のある腫瘍に由来する粉砕ホモジネートおよび/または懸濁液および/または細胞溶解液の使用であって、
ここで、この腫瘍抗原はその前記耐性腫瘍が由来する天然腫瘍の腫瘍細胞の表面では発現されず、この腫瘍抗原は抗IGF−IR抗体、抗EGFR抗体および抗Her/2neu抗体の組合せに対するその腫瘍の耐性に関連する可能性があり、前記耐性腫瘍は、非ヒト動物に腫瘍系統および/またはヒト腫瘍の全部もしくは一部を移植し、抗IGF−IR抗体、抗EGFR抗体および抗Her/2neu抗体の組合せの投与である三剤療法により、この非ヒト動物を処置し、この非ヒト動物から腫瘍を回収することにより得られる腫瘍であって、腫瘍増殖の退縮後に再出現した三剤療法に耐性のある腫瘍である、使用。 - 抗IGF−IR抗体、抗EGFR抗体および抗Her/2neu抗体の組合せに耐性のある腫瘍の表面で発現される腫瘍抗原に対する抗体またはFv、Fab、(Fab’)2、Fab’、scFvおよびscFv−Fcフラグメント、ダイアボディー並びにそれらのペグ化フラグメントからなる群より選択されるその機能的フラグメントの1つをin vitroで作製する方法であって、
該耐性腫瘍に由来する粉砕ホモジネートおよび/または懸濁液および/または細胞溶解液を非ヒト動物に直接感作させることからなる工程、および耐性腫瘍を認識するがその耐性腫瘍が由来する天然腫瘍は認識しない抗体を選択することからなる工程を含んでなり、前記耐性腫瘍は、非ヒト動物に腫瘍系統および/またはヒト腫瘍の全部もしくは一部を移植し、抗IGF−IR抗体、抗EGFR抗体および抗Her/2neu抗体の組合せの投与である三剤療法により、この非ヒト動物を処置し、この非ヒト動物から腫瘍を回収することにより得られる腫瘍であって、腫瘍増殖の退縮後に再出現した三剤療法に耐性のある腫瘍である、方法。 - 前記感作が、腹腔内注射および/または皮下注射および/または静脈内注射および/または脾臓内注射によって行われる、請求項2に記載の方法。
- 前記耐性腫瘍の表面で発現される腫瘍抗原に対する抗体またはFv、Fab、(Fab’)2、Fab’、scFvおよびscFv−Fcフラグメント、ダイアボディー並びにそれらのペグ化フラグメントからなる群より選択されるその機能的フラグメントの1つがモノクローナル抗体である、請求項2または3に記載の方法。
- 前記抗体またはFv、Fab、(Fab’) 2 、Fab’、scFvおよびscFv−Fcフラグメント、ダイアボディー並びにそれらのペグ化フラグメントからなる群より選択されるその機能的フラグメントの1つがIgG、IgA、IgM、IgDまたはIgEの群から選択される免疫グロブリンである、請求項2〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはFv、Fab、(Fab’) 2 、Fab’、scFvおよびscFv−Fcフラグメント、ダイアボディー並びにそれらのペグ化フラグメントからなる群より選択されるその機能的フラグメントの1つがγ1、γ2またはγ4イソ型のIgGである、請求項5に記載の方法。
- 次の工程:
i)耐性腫瘍に由来する粉砕ホモジネートおよび/または懸濁液および/または細胞溶解液を非ヒト動物に直接感作させる工程、
ii)工程i)で感作させた動物の脾臓細胞を骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを得る工程、および
iii)示差的選択により、耐性腫瘍の腫瘍細胞の表面で発現される抗原であって、その発現が抗腫瘍処置により誘発される抗原を特異的に認識する抗体を分泌するハイブリドーマを選択する工程
を含んでなり、
前記耐性腫瘍が、非ヒト動物に腫瘍系統および/またはヒト腫瘍の全部もしくは一部を移植し、耐性を誘発させることが望まれる少なくとも1つの抗腫瘍化合物の投与により、この非ヒト動物を処置することにより得られる、
請求項2〜6のいずれか一項に記載の方法。 - 工程i)の前に、次の工程:
a)腫瘍系統および/または親腫瘍全体または一部を選択し、非ヒト動物に移植する工程、
b)これらの被移植動物の一部を少なくとも1つの抗腫瘍化合物で処置する工程、
c)工程a)で移植を受けた非処置動物から親腫瘍全体または一部を回収する工程;
d)工程b)で処置を受けた動物から耐性腫瘍全体または一部を回収する工程、
e)工程c)およびd)でそれぞれ全体的にまたは部分的に回収された腫瘍から抗体を示差的に選択するための手段を作製する工程、および
f)工程d)で全体的にまたは部分的に回収された耐性腫瘍に由来する粉砕ホモジネートおよび/または細胞溶解液を調製する工程
をさらに含む、請求項7に記載の方法。 - 前記腫瘍系統および/または親腫瘍が、肺、結腸、前立腺、乳房、卵巣腫瘍細胞または処置に対する耐性が確認されているいずれかの腫瘍の群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記組合せが抗IGF−IRモノクローナル抗体、抗EGFRモノクローナル抗体および抗Her/2neu受容体モノクローナル抗体の組合せからなる、請求項2〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 天然腫瘍細胞の抗原を認識しない抗体を分泌するハイブリドーマを選択するための前記工程iii)が、天然腫瘍と耐性腫瘍の間のハイブリドーマにより分泌される抗体の示差的スクリーニングによって達成される、請求項8〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記示差的スクリーニングが請求項8に記載の方法の工程e)で得られた手段を適用することにより達成される、請求項11に記載の方法。
- 工程i)の前に寛容化工程を含む、請求項7〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記寛容化工程が
前記非ヒト動物に、工程c)に由来する天然腫瘍から得られた粉砕ホモジネートおよび/または懸濁液および/または細胞溶解液を投与すること、および
前記工程の投与により活性化されたB細胞を除去するためにこれらの動物を免疫抑制剤で処理し、それにより該天然腫瘍に対する潜在的応答を阻害すること
からなる、請求項13に記載の方法。 - 抗腫瘍化合物に対する腫瘍の耐性を阻害し得る抗体またはFv、Fab、(Fab’)2、Fab’、scFvおよびscFv−Fcフラグメント、ダイアボディー並びにそれらのペグ化フラグメントからなる群より選択されるその機能的フラグメントの1つをin vitroで作製および選択する方法であって、または、
少なくとも1つの抗腫瘍化合物に耐性のある腫瘍の表面で発現される腫瘍抗原であって、抗腫瘍化合物に対するその腫瘍の耐性に関連する腫瘍抗原、に対する抗体またはFv、Fab、(Fab’)2、Fab’、scFvおよびscFv−Fcフラグメント、ダイアボディー並びにそれらのペグ化フラグメントからなる群より選択されるその機能的フラグメントの1つをin vitroで作製および選択する方法であって、
a)請求項2〜12のいずれか一項に記載の抗体またはその機能的フラグメントの1つをin vitroで作製および選択する方法、ここで、該抗体は耐性腫瘍の表面で特異的に発現される腫瘍抗原に対するものであり、該腫瘍抗原はその耐性腫瘍が由来する天然腫瘍の細胞の表面では発現されない;
b)工程a)で得られた抗体を抗腫瘍化合物に耐性のある腫瘍とin vitroまたは該腫瘍を有する非ヒト動物の体内で接触させること;および
c)抗腫瘍化合物に対する腫瘍の耐性に対するこの抗体の阻害作用が示されれば、その抗体を選択すること
を含む、方法。 - 治療および/または診断用モノクローナル抗体を作製するために用いられる、請求項2〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項8〜15のいずれか一項に記載の方法を適用することにより得られたモノクローナル抗体またはFv、Fab、(Fab’) 2 、Fab’、scFvおよびscFv−Fcフラグメント、ダイアボディー並びにそれらのペグ化フラグメントからなる群より選択されるその機能的フラグメントの1つであって、
抗体が、
a)配列番号1、2および3の配列のCDR領域を含む軽鎖と、
配列番号4、5および6の配列のCDR領域を含む重鎖と
を含む、抗体、
b)配列番号9、10および11の配列のCDR領域を含む軽鎖と、
配列番号12、13および14の配列のCDR領域を含む重鎖と
を含む、抗体、
c)配列番号17、18および19の配列のCDR領域を含む軽鎖と、
配列番号20、21および22の配列のCDR領域を含む重鎖と
を含む、抗体、
d)配列番号25、26および27の配列のCDR領域を含む軽鎖と、
配列番号28、29および30配列のCDR領域を含む重鎖と
を含む、抗体、
e)配列番号33、34および35の配列のCDR領域を含む軽鎖と、
配列番号36、37および38の配列のCDR領域を含む重鎖と
を含む、抗体
からなる群より選択される、モノクローナル抗体またはその機能的フラグメントの1つ。 - 請求項17に記載の抗体を分泌し得るネズミハイブリドーマであって、
2006年5月31日にCNCM(Collection Nationale de Cultures de Microorganismes, Institut Pasteur, Paris (France))にNo.I−3612、No.I−3613、No.I−3614、No.I−3615およびNo.I−3616として寄託されたネズミハイブリドーマ。 - 前記抗体がキメラ抗体であり、マウスとは異種の種の抗体に由来する定常軽鎖および重鎖領域をさらに含む、請求項17に記載の抗体またはFv、Fab、(Fab’) 2 、Fab’、scFvおよびscFv−Fcフラグメント、ダイアボディー並びにそれらのペグ化フラグメントからなる群より選択されるその機能的フラグメントの1つ。
- 前記抗体が、キメラ抗体であり、および前記異種がヒト種である、請求項17に記載の抗体またはFv、Fab、(Fab’) 2 、Fab’、scFvおよびscFv−Fcフラグメント、ダイアボディー並びにそれらのペグ化フラグメントからなる群より選択されるその機能的フラグメントの1つ。
- 次の核酸:
a)請求項17に記載の抗体またはFv、Fab、(Fab’) 2 、Fab’、scFvおよびscFv−Fcフラグメント、ダイアボディー並びにそれらのペグ化フラグメントからなる群より選択されるその機能的フラグメントの1つをコードする核酸、DNAまたはRNA;
b)a)で定義された核酸に相補的な核酸
から選択される、単離された核酸。 - 請求項21に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項22に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項17に記載の抗体またはFv、Fab、(Fab’) 2 、Fab’、scFvおよびscFv−Fcフラグメント、ダイアボディー並びにそれらのペグ化フラグメントからなる群より選択されるその機能的フラグメントの1つを産生する方法であって、
次の工程:
a)培地中、好適な培養条件下で請求項23に記載の細胞を培養する工程;および
b)それにより培養培地から、または培養細胞から前記抗体またはその機能的フラグメントの1つを回収する工程
を含む、方法。 - 請求項17に記載の抗体またはFv、Fab、(Fab’) 2 、Fab’、scFvおよびscFv−Fcフラグメント、ダイアボディー並びにそれらのペグ化フラグメントからなる群より選択されるその機能的フラグメントの1つを含んでなる医薬組成物。
- 請求項17に記載の抗体またはFv、Fab、(Fab’) 2 、Fab’、scFvおよびscFv−Fcフラグメント、ダイアボディー並びにそれらのペグ化フラグメントからなる群より選択されるその機能的フラグメントの1つを有効成分として含んでなる、組成物。
- 請求項26に記載の組成物を含んでなる医薬組成物。
- 請求項27に記載の医薬組成物と、化学療法薬、放射線療法薬または抗体との組合せ医薬品。
- 癌の予防または治療のための、請求項25に記載の医薬組成物。
- 癌が、結腸癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌または膵臓癌から選択される、耐性種の癌である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 耐性腫瘍および/または後期に見られる腫瘍に生物学的に活性な化合物を特異的にターゲッティングするための、請求項25に記載の医薬組成物。
- 耐性現象に関連する新規な治療標的および/または診断標的を細胞内または細胞外のいずれかで同定する方法であって、モノクローナル抗体を得た後、該モノクローナル抗体により認識されるタンパク質を同定するために、請求項1〜16のいずれか一項に記載の使用または方法を適用することを含む、方法。
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