JP5764524B2 - 炎症性腸疾患を治療するための抗体α4β7インテグリンおよびその使用 - Google Patents
炎症性腸疾患を治療するための抗体α4β7インテグリンおよびその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2000年4月14日に出願された米国特許出願第09/550,082号の継続出願である2000年12月27日に出願された米国特許出願第09/748,960号の継続出願である。上記各出願の全教示は参照により本明細書に取り込まれる。
インテグリンレセプターは、リンパ球の再循環と炎症部位への漸増の両方を調節するのに重要である(非特許文献1)。ヒトα4β7インテグリンは、数個のリガンドをもち、そのうちの1つは、腸間膜リンパ節の高内皮性小静脈、およびパイヤー斑(非特許文献2)上に発現する粘膜血管アドレシン(addressin) MAdCAM−1(非特許文献3;非特許文献4)である。このため、α4β7インテグリンは、腸粘膜リンパ様組織へのリンパ球移動を媒介するホーミングレセプターとして作用する(非特許文献5)。また、α4β7インテグリンは、フィブロネクチンおよび血管の細胞接着分子−1(VCAM−1)と相互作用する。
〔1〕粘膜組織の白血球浸潤に関連する疾患を有するヒトの治療における使用のための、α4β7インテグリンに対して結合特異性を有する免疫グロブリンまたはその抗原結合断片であって、該使用は、初回用量の後、1回以上の続いての用量で、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片を投与する工程を含み、任意の2回の用量の最小の間隔が少なくとも1日間であり、体重1kg当たり8mg以下の免疫グロブリンまたは抗原結合断片が1ヶ月間に投与され、該免疫グロブリンまたは抗原結合断片は、α4β7に特異的に結合するが、α4β1には結合しない、免疫グロブリンまたはその抗原結合断片、
〔2〕該免疫グロブリンがヒト化免疫グロブリンである、〔1〕記載の使用のための免疫グロブリンまたはその抗原結合断片、
〔3〕該免疫グロブリンがヒト免疫グロブリンである、〔1〕記載の使用のための免疫グロブリンまたはその抗原結合断片、
〔4〕該ヒト化免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、非ヒト起源の抗原結合領域およびヒト起源の抗体の少なくとも一部を含んでなり、かつα4β7複合体に対して結合特異性を有するものであり、前記抗原結合領域は、以下のアミノ酸配列:
軽鎖:CDR1 配列番号:9
CDR2 配列番号:10および
CDR3 配列番号:11
の軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)ならびに以下のアミノ酸配列:
重鎖:CDR1 配列番号:12
CDR2 配列番号:13および
CDR3 配列番号:14
の重鎖可変領域の3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)を含んでなるものである、〔1〕または〔2〕記載の使用のための免疫グロブリンまたはその抗原結合断片、
〔5〕前記粘膜組織の白血球浸潤に関連する疾患が、炎症性腸疾患、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性静脈洞炎、喘息および対宿主性移植片病からなる群より選択されるものである、〔1〕〜〔4〕いずれか記載の使用、
〔6〕前記粘膜組織の白血球浸潤に関連する疾患が、炎症性腸疾患である、〔5〕記載の使用、
〔7〕炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である、〔6〕記載の使用、
〔8〕前記免疫グロブリンまたはその抗原結合断片が、配列番号:6の重鎖可変領域を含んでなるものである、〔1〕、〔2〕、および〔4〕〜〔6〕いずれか1項記載の使用、
〔9〕前記免疫グロブリンまたはその抗原結合断片が、配列番号:8の軽鎖可変領域を含んでなるものである、〔1〕、〔2〕、および〔4〕〜〔9〕いずれか1項記載の使用、
〔10〕前記用量の各々が、独立して、a)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の約50%以上の飽和および/またはb)循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の約50%以上の阻害を達成するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含んでなるものであり、前記飽和および/または阻害が前記用量の投与の後少なくとも約10日間維持されるものである、〔1〕〜〔9〕いずれか記載の使用、
〔11〕前記用量の各々が、該用量の投与の後少なくとも約10日間、少なくとも約1μg/mLの免疫グロブリンの血清濃度、または断片が投与される場合には比例した血清濃度を達成し、かつ維持するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含んでなるものである、〔1〕〜〔10〕いずれか記載の使用、
〔12〕前記用量の各々が、独立して体重1kg当たり約0.1〜約8mgの免疫グロブリンまたは断片を含んでなるものである、〔1〕〜〔11〕いずれか記載の使用、
〔13〕該用量の間隔が少なくとも7日である、〔1〕〜〔12〕いずれか記載の使用、
〔14〕医薬が、1つ以上のさらなる治療剤と共に投与するためのものである、〔1〕〜〔13〕いずれか記載の使用、
〔15〕前記剤が、ステロイド類、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤および免疫調節剤からなる群より選択されるものである、〔14〕記載の使用、
〔16〕前記剤が、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、スルファサラジン、5−アミノサリチル酸、プレドニゾンおよびプレドニゾロンからなる群より選択されるものである、〔14〕記載の使用、
〔17〕ヒトにおける休止状態の炎症性腸疾患の再発および/または回帰の抑制用の医薬の製造のための、α4β7インテグリンに対して結合特異性を有する免疫グロブリンまたはその抗原結合断片の使用であって、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、α4β7に特異的に結合するが、α4β1には結合せず、該医薬は、初回用量の後、1回以上の続いての用量での投与のためのものであり、任意の2回の用量の最小の間隔が少なくとも約7日間であり、約1ヶ月間に投与される医薬の量が体重1kg当たり約8mg以下の免疫グロブリンまたは断片を含むものである、使用、
〔18〕該免疫グロブリンは、非ヒト起源の抗原結合領域およびヒト起源の免疫グロブリンの少なくとも一部を含んでなる、〔17〕記載の使用、
〔19〕該免疫グロブリンがヒト免疫グロブリンである、〔17〕記載の使用、
〔20〕休止状態が内科的療法または外科的療法によって誘導されている、〔17〕記載の使用、
〔21〕前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である、〔17〕記載の使用、
〔22〕炎症性腸疾患を有するヒトの治療における使用のための、α4β7インテグリンに対して結合特異性を有する免疫グロブリンまたはその抗原結合断片であって、該使用は、初回用量の後、1回以上の続いての用量で該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片を投与する工程を含み、任意の2回の用量の最小の間隔が少なくとも1日間であり、体重1kg当たり8mg以下の免疫グロブリンまたは抗原結合断片が1ヶ月間投与されるものであり、該免疫グロブリンまたは抗原結合断片は、α4β7に特異的に結合するが、α4β1には結合しない、免疫グロブリンまたはその抗原結合断片、
〔23〕該免疫グロブリンはヒト化免疫グロブリンである、〔1〕に記載の使用のための免疫グロブリンまたはその抗原結合断片、
〔24〕該免疫グロブリンはヒト免疫グロブリンである、〔1〕に記載の使用のための免疫グロブリンまたはその抗原結合断片、
〔25〕該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、非ヒト起源の抗原結合領域およびヒト起源の抗体の少なくとも一部を含んでなり、かつα4β7複合体に対して結合特異性を有するものであり、前記抗原結合領域は、以下のアミノ酸配列:
軽鎖:CDR1 配列番号:9
CDR2 配列番号:10および
CDR3 配列番号:11
の軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)ならびに以下のアミノ酸配列:
重鎖:CDR1 配列番号:12
CDR2 配列番号:13および
CDR3 配列番号:14
の重鎖可変領域の3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)を含んでなるものである、〔22〕または〔23〕記載の使用、
〔26〕該炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である、〔22〕〜〔25〕いずれか記載の使用、
〔27〕炎症性腸疾患を有するヒトの治療用の医薬の製造のための免疫グロブリンまたはその抗原結合断片の使用であって、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、α4β7に特異的に結合するが、α4β1には結合せず、該医薬は、初回用量の後、1回以上の続いての用量での投与のためのものであり、任意の2回の用量の最小の間隔が少なくとも約1日間であり、体重1kg当たり約8mg以下の免疫グロブリンまたは断片が約1ヶ月間投与されるものであり、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、α4β7に特異的に結合するが、α4β1には結合せず、
さらに、該用量の各々が、独立して、
a)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の約50%以上の飽和、
b)循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の約50%以上の阻害、ならびに
c)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の約50%以上の飽和、および循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の約50%以上の阻害
からなる群より選択される少なくとも1つを達成するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含んでなるものであり、ここで、
(i)該飽和が該用量の投与の後少なくとも約10日間維持されるものであるか、
(ii)該阻害が該用量の投与の後少なくとも約10日間維持されるものであるか、または
(iii)該飽和および該阻害の各々が該用量の投与の後少なくとも約10日間維持されるものである、使用、
〔28〕該用量の各々が、独立して、
a)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の約60%以上の飽和、
b)循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の約60%以上の阻害、または
c)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の約60%以上の飽和、および循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の約60%以上の阻害
を達成するのに充分な量の免疫グロブリンを含んでなるものである、〔27〕記載の使用、
〔29〕該用量の各々が、独立して、
a)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の約70%以上の飽和、
b)循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の約70%以上の阻害、または
c)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の約70%以上の飽和、および循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の約70%以上の阻害
を達成するのに充分な量の免疫グロブリンを含んでなるものである、〔27〕記載の使用、
〔30〕該用量の各々が、独立して、
a)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の約80%以上の飽和、
b)循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の約80%以上の阻害、または
c)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の約80%以上の飽和、および循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の約80%以上の阻害
を達成するのに充分な量の免疫グロブリンを含んでなるものである、〔27〕記載の使用、
〔31〕該用量の各々が、独立して、
a)該用量の投与の後少なくとも約14日間、該飽和が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含むか、
b)該用量の投与の後少なくとも約14日間、該阻害が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含むか、あるいは
c)該用量の投与の後少なくとも約14日間、該飽和および阻害が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含む、〔27〕記載の使用、
〔32〕該用量の各々が、独立して、
a)該用量の投与の後少なくとも約30日間、該飽和が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンを含むか、
b)該用量の投与の後少なくとも約30日間、該阻害が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンを含むか、あるいは
c)該用量の投与の後少なくとも約14日間、該飽和および阻害が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンを含む、〔27〕記載の使用、
〔33〕該用量の各々が、独立して、
a)該用量の投与の後少なくとも約60日間、該飽和が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンを含むか、
b)該用量の投与の後少なくとも約60日間、該阻害が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンを含むか、あるいは
c)該用量の投与の後少なくとも約14日間、該飽和および阻害が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンを含む、〔27〕記載の使用、
〔34〕該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、ヒト化免疫グロブリンまたはその抗原結合断片である、〔27〕〜〔33〕いずれか記載の使用、
〔35〕該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、ヒト免疫グロブリンまたはその抗原結合断片である、〔27〕〜〔33〕いずれか記載の使用、
〔36〕任意の2回の用量の間隔が少なくとも14日である、〔1〕〜〔35〕いずれか記載の使用、
〔37〕任意の2回の用量の間隔が少なくとも1ヶ月である、〔1〕〜〔36〕いずれか記載の使用、
〔38〕任意の2回の用量の間隔が少なくとも40日である、〔1〕〜〔37〕いずれか記載の使用、
〔39〕任意の2回の用量の間隔が少なくとも50日である、〔1〕〜〔38〕いずれか記載の使用、
〔40〕任意の2回の用量の間隔が少なくとも60日である、〔1〕〜〔39〕いずれか記載の使用、
〔41〕該免疫グロブリンまたは抗原結合断片が、該ヒトに皮下投与または静脈内投与される、〔1〕〜〔40〕いずれか記載の使用、
〔42〕粘膜組織の白血球浸潤に関連する疾患の治療のための、免疫グロブリンまたはその抗原結合断片を含有する医薬組成物であって、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、α4β7に特異的に結合するが、α4β1には結合せず、該医薬組成物は、初回用量の後、1回以上の続いての用量での投与のためのものであり、任意の2回の用量の最小の間隔が少なくとも約1日間であり、約1ヶ月間に投与される医薬組成物の量が体重1kg当たり約8mg以下の免疫グロブリンまたは断片を含むものであり、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、α4β7に特異的に結合するが、α4β1には結合しない、医薬組成物、
〔43〕該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、ヒト化免疫グロブリンである、〔42〕記載の医薬組成物、
〔44〕該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、ヒト免疫グロブリンである、〔42〕記載の医薬組成物、
〔45〕該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、非ヒト起源の抗原結合領域およびヒト起源の抗体の少なくとも一部を含んでなり、かつα4β7複合体に対して結合特異性を有するものであり、前記抗原結合領域は、以下のアミノ酸配列:
軽鎖:CDR1 配列番号:9
CDR2 配列番号:10および
CDR3 配列番号:11
の軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)ならびに以下のアミノ酸配列:
重鎖:CDR1 配列番号:12
CDR2 配列番号:13および
CDR3 配列番号:14
の重鎖可変領域の3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)を含んでなるものである、〔41〕または〔42〕記載の医薬組成物、
〔46〕前記粘膜組織の白血球浸潤に関連する疾患が、炎症性腸疾患、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性静脈洞炎、喘息および対宿主性移植片病からなる群より選択されるものである、〔42〕〜〔45〕いずれか記載の医薬組成物、
〔47〕前記粘膜組織の白血球浸潤に関連する疾患が、炎症性腸疾患である、〔42〕〜〔45〕いずれか記載の医薬組成物、
〔48〕炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である、〔47〕記載の医薬組成物、
〔49〕前記免疫グロブリンまたはその抗原結合断片が、配列番号:6の重鎖可変領域を含んでなるものである、〔42〕、〔43〕および〔45〕〜〔48〕いずれか1項記載の医薬組成物、
〔50〕前記免疫グロブリンまたはその抗原結合断片が、配列番号:8の軽鎖可変領域を含んでなるものである、〔42〕、〔43〕および〔45〕〜〔48〕いずれか1項記載の医薬組成物、
〔51〕前記用量の各々が、独立して、a)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の約50%以上の飽和および/またはb)循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の約50%以上の阻害を達成するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含んでなるものであり、前記飽和および/または阻害が前記用量の投与の後少なくとも約10日間維持されるものである、〔42〕〜〔50〕いずれか記載の医薬組成物、
〔52〕前記用量の各々が、該用量の投与の後少なくとも約10日間、少なくとも約1μg/mLの免疫グロブリンの血清濃度、または断片が投与される場合には比例した血清濃度を達成し、かつ維持するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含んでなるものである、〔42〕〜〔51〕いずれか記載の医薬組成物、
〔53〕前記用量の各々が、独立して体重1kg当たり約0.1〜約8mgの免疫グロブリンまたは断片を含んでなるものである、〔42〕〜〔52〕いずれか記載の医薬組成物、
〔54〕該用量の間隔が少なくとも7日である、〔42〕〜〔53〕いずれか記載の医薬組成物、
〔55〕1つ以上のさらなる治療剤と共に投与するためのものである、〔42〕〜〔54〕いずれか記載の医薬組成物、
〔56〕前記剤が、ステロイド類、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤および免疫調節剤からなる群より選択されるものである、〔55〕記載の医薬組成物、
〔57〕前記剤が、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、スルファサラジン、5−アミノサリチル酸、プレドニゾンおよびプレドニゾロンからなる群より選択されるものである、〔55〕記載の医薬組成物、
〔58〕ヒトにおける休止状態の炎症性腸疾患の再発および/または回帰を抑制するための、免疫グロブリンまたはその抗原結合断片を含む医薬組成物であって、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、α4β7に特異的に結合するが、α4β1には結合せず、該医薬組成物は、初回用量の後、1回以上の続いての用量での投与のためのものであり、任意の2回の用量の最小の間隔が少なくとも約7日間であり、約1ヶ月間に投与される医薬組成物の量が体重1kg当たり約8mg以下の免疫グロブリンまたは断片を含むものであり、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、α4β7に特異的に結合するが、α4β1には結合しない、医薬組成物、
〔59〕該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、ヒト化免疫グロブリンまたはその抗原結合断片である、〔58〕記載の医薬組成物、
〔60〕該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、ヒト免疫グロブリンまたはその抗原結合断片である、〔58〕記載の医薬組成物
に関する。
本発明は、抗体(例えば、ヒト化抗体、ヒト抗体)を投与する方法に関する。一局面において、本発明は、α4β7インテグリンに対する結合特異性を有する免疫グロブリンの有効量をヒトに投与する工程を含む、粘膜組織の白血球浸潤に関連する疾患を有するヒトの治療方法である。好ましい態様では、体重1kgあたり約8mg以下の免疫グロブリンを約1ヶ月間投与する。特定の態様では、免疫グロブリンは、マウスAct−1 mAbのCDRのアミノ酸配列を有する1つまたはそれ以上の相補性決定領域(CDR)を含み得る。LDP−02は、投与に好ましい抗体である。免疫グロブリンは、複数回の投薬で投与することができ、投薬の間隔は、少なくとも1日以上である。特定の態様では、投薬の間隔は、少なくとも約7、14もしくは21日または約1ヶ月である。一態様では、一投薬あたりの免疫グロブリンの投与量は、投薬後少なくとも約10日間で、循環リンパ球上のα4β7結合部位の約50%以上の飽和、および/または循環リンパ球の表面上でのα4β7インテグリン発現の約50%以上の阻害を達成するのに十分な量でありうる。別の態様では、一投薬あたりの免疫グロブリンの投与量は、投薬後約10日間で、少なくとも約1μg/mLの該免疫グロブリンの血清濃度を達成および維持するのに十分な量でありうる。
本発明は、被験体に抗体(免疫グロブリン)を投与する方法に関する。一局面では、投与される抗体は、α4β7インテグリンに対する結合特異性を有するヒトまたはヒト化抗体(例えば、哺乳動物α4β7(例えば、ヒト(ホモサピエンス)α4β7)である。好ましくは、ヒトまたはヒト化免疫グロブリンは、少なくとも約107 M-1、好ましくは少なくとも約108 M-1、およびより好ましくは少なくとも約109 M-1の親和性でα4β7インテグリンに結合しうる。一態様では、ヒト化免疫グロブリンは、α4β7インテグリンに結合する非ヒト起源の抗原結合領域と、ヒト定常領域由来の定常領域とを含む。別の態様では、α4β7インテグリンに結合するヒト化免疫グロブリンは、非ヒト起源の相補性決定領域と、ヒト起源の可変フレームワーク領域と、所望により、ヒト起源の定常領域とを含有する。例えば、ヒト化免疫グロブリンは、α4β7インテグリンに結合する非ヒト起源の抗体由来の相補性決定領域とヒト起源の軽鎖由来のフレームワーク領域とを含有する軽鎖、およびα4β7インテグリンに結合する非ヒト起源の抗体由来の相補性決定領域とヒト起源の重鎖由来のフレームワーク領域とを含有する重鎖を含有しうる。
導入
LDP−02は、α4β7インテグリンに結合するヒト化IgG1モノクローナル抗体であり、ほとんどのTおよびBリンパ球の表面上に存在する細胞表面糖タンパク質である。α4β7は、ホーミング受容体MAdCAM−1との接着相互作用を介して、胃腸粘膜および腸関連リンパ組織へのリンパ球輸送を媒介する。α4β7−MAdCAM−1相互作用を遮断することにより、LDP−02は、血管系から胃腸粘膜への白血球の漸増を阻害し得、したがって、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患(IBD)を罹患する患者における炎症性活性に有利な効果を有する。
「健康な男性ボランティアにおける皮下および静脈内経路により投与されたLDP-02の耐容性、薬動力学および薬物動態学を調査するプラセボ−対照、二重盲検、上昇用量研究」と題された研究L297-007は完了しており、最終的な結果をこのセクションで示す。
研究L297-007は、健康な男性ボランティアにおける無作為化、二重盲検、プラセボ−対照、上昇単一用量研究であった。全ての封入(inclusion )/排除(exclusion )判定基準に適合する18〜50歳の健康な男性ボランティアを、研究グループにより経時的に研究に登録し、各研究グループ内で、LDP-02またはプラセボ(すなわち、等張性クエン酸ナトリウム緩衝液)を無作為に割り当てて与えた。被験体の危険性を最小にするために、安全性および耐容性を次の用量レベルに増大させる前に各用量レベルで再検討した。治療グループおよび研究のために計画された被験体の数を表2に示す。
薬物動態学
血清LDP-02のアッセイを、確証された細胞ベースアッセイを用いて行った。標準およびサンプルを、α4 β7 抗原を発現する標的細胞株(HUT-78)とともにインキュベートした。洗浄の後、蛍光標識ポリクローナル抗ヒトIgG1を添加した。蛍光強度をフローサイトメトリーにより測定し、LDP-02標準の蛍光強度と比較した。次いで、LDP-02の効果的な血清濃度を、サンプルと既知の濃度のLDP-02で作成した検量線との比較により規定した。
蛍光活性化細胞分取(FACS)解析を用いて、LDP-02投与の前および後の末梢血リンパ球上のα4 β7 部位の存在を測定した。抗体によって認識されるα4 β7 を検出するために、ビオチン標識ACT-1 、LDP-02のマウスホモログを患者血液サンプルに加え、PE- ストレプトアビジンを用いて検出した。標準化した平均等価可溶性蛍光(MESF)は、検出可能α4 β7 部位の数に比例する。
健康な男性被験体への0.15、0.50、1.50および2.5mg/kgのIV用量ならびに0.15mg/kg のSC用量でのLDP-02の投与は良好に耐容性を示した。
治療グループによる被験体による時間経過におけるLDP-02血清濃度。
個々の被験体からのデータを表4〜9に示す。
「中程度に重篤な潰瘍性大腸炎を有する患者におけるLDP-02の安全性、耐容性、薬動力学、薬物動態学、および有効性を測定するための単一用量フェーズIb/IIa、プラセボ対照、無作為化、二重盲検研究」と題された研究は完了しており、ある最終的な結果をこのセクションで示す。
健康なボランティアにおけるフェーズI試験(実施例1.研究L297-007)からの結果は、0.15mg/kg のSCおよびIV、0.5mg/kgのIV、1.5mg/kgのIV、および2.5mg/kgのIVの用量のLDP-02が安全であり、充分に耐容性であることを示した。さらに、0.15mg/kg のIVまたはSC、および0.5mg/kgのIVの用量は、約100 〜130 時間のt1/2 を有することを示し、フローサイトメトリーデータは、未結合のα4 β7 が投薬後約2週間で0.15mg/kg の用量グループに再び現れ始めることを示した。これらのデータに基づいて、0.15mg/kg のSC、0.15mgのIV、0.5mg/kgのIV、および2.0mg/kgのIVのLDP-02用量を、潰瘍性大腸炎を有する患者における初期の研究において使用するために選択した。LDP-02の各用量が、次の用量レベルへの増大の前に、安全であり、良好に耐容性であることを決定するためにこの研究を設計した。
前記研究は、中程度に重篤な潰瘍性大腸炎を有すると診断された患者における無作為化、二重盲検、プラセボ−対照、上昇単一用量研究であった。肛門縁から25cm程度の最小の疾患を有すると潰瘍性大腸炎の診断を考証された患者が、潜在的に研究に適格であった。Truelove-Witts判定基準(Br Med J; 2: 1042-1048 (1955) )により規定されるような重篤な潰瘍性大腸炎を有する患者は除外した。全ての封入/排除判定基準に適合した潰瘍性大腸炎患者を、4つの研究グループに経時的に登録し、各研究グループ内で、LDP-2 またはプラセボ(すなわち、0.9 %塩化ナトリウム緩衝液)を無作為に割り当てて与えた。治療グループおよび登録された被験体の数を表21に示す。
患者整理および個体グループ統計学
中程度の重篤度の潰瘍性大腸炎を有する29名の患者を研究に参加させ、28名が試験を完了した。1名の患者は、スクリーニング時にClostridium difficile 毒素陽性であることが見出されたが、検査結果の報告が遅れたため、前記患者を試験に参加させ、2.0mg/kgのIVのLDP-02を与えた。研究室結果が得られてから、患者を抗体で処置し、他の患者と交替させた。研究を中止した患者は他にはいなかった。患者を時間経過にともなって研究に補充したので、ベースライン潰瘍性大腸炎病歴に関して治療グループを平均化する試みは行なわなかった。このようにして、潰瘍性大腸炎疾患の重篤度および持続期間ならびに潰瘍性大腸炎の以前の薬物治療は、患者間および治療グループ間で異なっていた。これらのデータを表22に示す。
これは、本来、用量範囲安全性および薬物動態学研究であったが、治療の効果を評価するために種々のパラメータを測定した。有効性評価には、改変Baron (内視鏡検査)スコアリングシステム、Mayo臨床疾患活性指数スコア、Powell-Tuck 疾患活性指数スコア、便通の頻度、および炎症性腸疾患質問票が含まれた。これらのパラメータに関するベースラインから30日目までの変化を表23に示す。30日目の評価がない患者については、得られた最後のベースライン後観察を30日に進ませて行った。
血清におけるLDP-02のアッセイを、以前に記載されるようにCytometry Associates, Inc.により行った(研究L297-007)。注入の完了する前および直後(1日目)、および2、3、5、10、14、21、30および60日目に血液サンプルを収集し、LDP-02の薬物動態学的プロフィールを評価した。
血液リンパ球上のα4 β7 部位の存在を測定するためのFACS分析を以前に記載した(研究L296-007)。時間経過における血清α4 β7 結合(すなわち、MESF値および各投与後時間点でのベースラインのパーセンテージ)は、個々の患者および研究L297-006の付録における治療グループにより示される。
中程度の重篤度の潰瘍性大腸炎を有する患者への0.15mg/kg のIVおよびSC、0.5mg/kgのIV、および2.0mg/kgのIVの用量でのLDP-02の投与は、良好に耐容性を示した。
治療グループによる被験体による時間経過におけるLDP-02血清濃度。個々の被験体からのデータを表26〜30に示す。表26〜30に示されるデータはμg/mLである。
[1]非ヒト起源の抗原結合性領域およびヒト起源の抗体の少なくとも一部を含有する、α4 β7 インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化免疫グロブリンまたはその抗原結合性断片の有効量を、粘膜組織の白血球浸潤に関連する疾患を有するヒトに投与することを含み、ここで該免疫グロブリンまたは断片は、初回投与の後、1回以上引き続き投与され、2つの投薬の最小の間隔はいずれも少なくとも約1日間であり、体重1kg当たり約8mg以下の免疫グロブリンまたは断片が約1ヶ月間に投与される、粘膜組織の白血球浸潤に関連する疾患を有するヒトの治療方法。
[2]前記免疫グロブリンまたは断片がα4 β7 インテグリンのα4 鎖に結合する、[1]記載の方法。
[3]前記免疫グロブリンまたは断片がα4 β7 インテグリンのβ7 鎖に結合する、[1]記載の方法。
[4]前記免疫グロブリンまたは断片がα4 β7 複合体に対する結合特異性を有する、[1]記載の方法。
[5]前記ヒト起源の免疫グロブリンの一部がヒト定常領域に由来する、[1]記載の方法。
[6]前記抗原結合性領域が齧歯類起源である、[5]記載の方法。
[7]前記抗原結合性領域が齧歯類起源の相補性決定領域を含有し、前記ヒト起源の抗体の一部がヒトフレームワーク領域に由来する、[1]記載の方法。
[8]前記抗原結合性領域が、以下のアミノ酸配列:
軽鎖:CDR1 配列番号:9
CDR2 配列番号:10
CDR3 配列番号:11
重鎖:CDR1 配列番号:12
CDR2 配列番号:13
CDR3 配列番号:14
の軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)の内の少なくとも1つおよび重鎖可変領域の3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)の内の少なくとも1つを含有する、[1]記載の方法。
[9]前記抗原結合性領域が、以下のアミノ酸配列:
軽鎖:CDR1 配列番号:9
CDR2 配列番号:10
CDR3 配列番号:11
重鎖:CDR1 配列番号:12
CDR2 配列番号:13
CDR3 配列番号:14
の軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)および重鎖可変領域の3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)を含有する、[8]記載の方法。
[10]前記ヒト化免疫グロブリンまたはその抗原結合性断片が重鎖および軽鎖を含有する、[1]記載の方法であって、
該軽鎖は、α4 β7 に結合する非ヒト起源の抗体に由来する相補性決定領域およびヒト起源の軽鎖に由来するフレームワーク領域を含有し、ここで各々の該相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)は以下のアミノ酸配列:
軽鎖:CDR1 配列番号:9
CDR2 配列番号:10
CDR3 配列番号:11
を含有する;かつ
該重鎖は、α4 β7 に結合する非ヒト起源の抗体に由来する相補性決定領域およびヒト起源の重鎖に由来するフレームワーク領域を含有し、ここで各々の該相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)は以下のアミノ酸配列:
重鎖:CDR1 配列番号:12
CDR2 配列番号:13
CDR3 配列番号:14
を含有する、方法。
[11]前記ヒト化免疫グロブリンまたはその抗原結合性断片が配列番号:6の重鎖可変領域を含有する、[10]記載の方法。
[12]前記ヒト化免疫グロブリンまたはその抗原結合性断片が配列番号:8の軽鎖可変領域を含有する、[10]記載の方法。
[13]前記投薬の各々が独立して体重1kg当たり約0.1 〜約8mgの免疫グロブリンまたは断片を含有する、[1]記載の方法。
[14]前記投薬の各々が独立して体重1kg当たり約0.1 〜約5mgの免疫グロブリンまたは断片を含有する、[1]記載の方法。
[15]前記投薬の各々が独立して体重1kg当たり約0.1 〜約2.5mg の免疫グロブリンまたは断片を含有する、[1]記載の方法。
[16]前記投薬の各々が独立して体重1kg当たり約0.15、約0.5 、約1.0 、約1.5 または約2.0mg の免疫グロブリンまたは断片を含有する、[1]記載の方法。
[17]投薬の間隔が少なくとも約7日間である、[1]記載の方法。
[18]投薬の間隔が少なくとも約14日間である、[1]記載の方法。
[19]投薬の間隔が少なくとも約21日間である、[1]記載の方法。
[20]投薬の間隔が少なくとも約28日間である、[1]記載の方法。
[21]投薬の間隔が少なくとも約30日間である、[1]記載の方法。
[22]前記投薬の各々が、独立してa )循環リンパ球上のα4 β7 インテグリン結合部位の約50%以上の飽和および/またはb )循環リンパ球の細胞表面上のα4 β7 インテグリン発現の約50%以上の阻害を達成するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含有し、ここで該飽和および/または阻害は該投薬の投与の後少なくとも約10日間維持される、[1]記載の方法。
[23]前記投薬の各々が、独立してa )循環リンパ球上のα4 β7 インテグリン結合部位の約60%以上の飽和および/またはb )循環リンパ球の細胞表面上のα4 β7 インテグリン発現の約60%以上の阻害を達成するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含有する、[22]記載の方法。
[24]前記投薬の各々が、独立してa )循環リンパ球上のα4 β7 インテグリン結合部位の約70%以上の飽和および/またはb )循環リンパ球の細胞表面上のα4 β7 インテグリン発現の約70%以上の阻害を達成するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含有する、[22]記載の方法。
[25]前記投薬の各々が、独立してa )循環リンパ球上のα4 β7 インテグリン結合部位の約80%以上の飽和および/またはb )循環リンパ球の細胞表面上のα4 β7 インテグリン発現の約80%以上の阻害を達成するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含有する、[22]記載の方法。
[26]前記投薬の各々が、独立して該飽和および/または阻害が該投薬の投与の後少なくとも約14日間達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含有する、[22]記載の方法。
[27]前記投薬の各々が、独立して該飽和および/または阻害が該投薬の投与の後少なくとも約20日間達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含有する、[22]記載の方法。
[28]前記投薬の各々が、独立して該飽和および/または阻害が該投薬の投与の後少なくとも約25日間達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含有する、[22]記載の方法。
[29]前記投薬の各々が、独立して該飽和および/または阻害が該投薬の投与の後少なくとも約30日間達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含有する、[22]記載の方法。
[30]前記投薬の各々が、独立して該飽和および/または阻害が該投薬の投与の後少なくとも約60日間達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含有する、[22]記載の方法。
[31]前記投薬の各々が、独立して体重1kg当たり約0.1 〜約8mgの免疫グロブリンまたは断片を含有する、[22]記載の方法。
[32]前記投薬の各々が、独立して体重1kg当たり約0.1 〜約5mgの免疫グロブリンまたは断片を含有する、[22]記載の方法。
[33]前記投薬の各々が、独立して体重1kg当たり約0.1 〜約2.5mg の免疫グロブリンまたは断片を含有する、[22]記載の方法。
[34]前記投薬の各々が、独立して、体重1kg当たり約0.15、約0.5 、約1.0 、約1.5 または約2.0mg の免疫グロブリンまたは断片を含有する、[22]記載の方法。
[35]投薬の間隔が少なくとも約7日間である、[22]記載の方法。
[36]投薬の間隔が少なくとも約14日間である、[22]記載の方法。
[37]投薬の間隔が少なくとも約21日間である、[22]記載の方法。
[38]投薬の間隔が少なくとも約28日間である、[22]記載の方法。
[39]投薬の間隔が少なくとも約30日間である、[22]記載の方法。
[40]ヒト化免疫グロブリンが投与され、前記投薬の各々が、該投薬の投与の後少なくとも約10日間、少なくとも約1μg/mLの免疫グロブリンの血清濃度を達成し、維持するのに充分な量の免疫グロブリンを含有する、[1]記載の方法。
[41]前記投薬の各々が、独立して該投薬の投与の後少なくとも約14日間、前記血清濃度を達成し、維持するのに充分な量の免疫グロブリンを含有する、[40]記載の方法。
[42]前記投薬の各々が、独立して該投薬の投与の後少なくとも約20日間、前記血清濃度を達成し、維持するのに充分な量の免疫グロブリンを含有する、[40]記載の方法。
[43]前記投薬の各々が、独立して該投薬の投与の後少なくとも約25日間、前記血清濃度を達成し、維持するのに充分な量の免疫グロブリンを含有する、[40]記載の方法。
[44]前記投薬の各々が、独立して該投薬の投与の後少なくとも約30日間、前記血清濃度を達成し、維持するのに充分な量の免疫グロブリンを含有する、[40]記載の方法。
[45]前記投薬の各々が、独立して該投薬の投与の後少なくとも約60日間、前記血清濃度を達成し、維持するのに充分な量の免疫グロブリンを含有する、[40]記載の方法。
[46]前記投薬の各々が、独立して体重1kg当たり約0.1 〜約8mgの免疫グロブリンを含有する、[40]記載の方法。
[47]前記投薬の各々が、独立して体重1kg当たり約0.1 〜約5mgの免疫グロブリンを含有する、[40]記載の方法。
[48]前記投薬の各々が、独立して体重1kg当たり約0.1 〜約2.5mg の免疫グロブリンを含有する、[40]記載の方法。
[49]前記投薬の各々が、独立して体重1kg当たり約0.15、約0.5 、約1.0 、約1.5 または約2.0mg の免疫グロブリンまたは断片を含有する、[40]記載の方法。
[50]投薬の間隔が少なくとも約7日間である、[40]記載の方法。
[51]投薬の間隔が少なくとも約14日間である、[40]記載の方法。
[52]投薬の間隔が少なくとも約21日間である、[40]記載の方法。
[53]投薬の間隔が少なくとも約28日間である、[40]記載の方法。
[54]投薬の間隔が少なくとも約30日間である、[40]記載の方法。
[55]1以上のさらなる治療剤の有効量を投与することをさらに含む、[1]記載の方法。
[56]前記治療剤が、ステロイド、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤および免疫調節剤からなる群より選ばれる、[55]記載の方法。
[57]前記治療剤が、アザチオプリン、6- メルカプトプリン、スルファサラジン、5- アミノサリチル酸、プレドニゾンおよびプレドニゾロンからなる群より選ばれる、[55]記載の方法。
[58]粘膜組織の白血球浸潤に関連する前記疾患が、炎症性腸疾患、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性静脈洞炎、喘息および対宿主性移植片病からなる群より選ばれる、[1]記載の方法。
[59]前記粘膜組織の白血球湿潤に関連する疾患が炎症性腸疾患である、[1]記載の方法。
[60]前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、[59]記載の方法。
[61]前記炎症性腸疾患がクローン病である、[59]記載の方法。
[62]非ヒト起源の抗原結合性領域およびヒト起源の抗体の少なくとも一部を含有する、α4 β7 インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化免疫グロブリンまたはその抗原結合性断片の有効量を、炎症性腸疾患を有するヒトに投与することを含み、ここで該免疫グロブリンまたは断片は、初回投与の後、1回以上引き続き投与され、2つの投薬の最小の間隔はいずれも少なくとも約1日間であり、体重1kg当たり約8mg以下の免疫グロブリンまたは断片が約1ヶ月間に投与される、炎症性腸疾患を有するヒトの治療方法。
[63]前記ヒト化免疫グロブリンまたはその抗原結合性断片が重鎖および軽鎖を含有する、[62]記載の方法であって、
該軽鎖は、α4 β7 に結合する非ヒト起源の抗体に由来する相補性決定領域およびヒト起源の軽鎖に由来するフレームワーク領域を含有し、ここで各々の該相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)は以下のアミノ酸配列:
軽鎖:CDR1 配列番号:9
CDR2 配列番号:10
CDR3 配列番号:11
を含有する;かつ
該重鎖は、α4 β7 に結合する非ヒト起源の抗体に由来する相補性決定領域およびヒト起源の重鎖に由来するフレームワーク領域を含有し、ここで各々の該相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)は以下のアミノ酸配列:
重鎖:CDR1 配列番号:12
CDR2 配列番号:13
CDR3 配列番号:14
を含有する、方法。
[64]炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、[63]記載の方法。
[65]炎症性腸疾患がクローン病である、[63]記載の方法。
[66]非ヒト起源の抗原結合性領域およびヒト起源の免疫グロブリンの少なくとも一部を含有する、α4 β7 インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化免疫グロブリンまたはその抗原結合性断片の有効量をヒトに投与することを含み、ここで該免疫グロブリンまたは断片は投薬で投与され、投薬の最小の間隔は少なくとも約7日間であり、体重1kg当たり約8mg以下の免疫グロブリンまたは断片が約30日間に投与される、ヒトにおける静止状態の炎症性腸疾患の再発および/または回帰を阻害する方法。
[67]静止状態が内科的療法または外科的療法によって誘導されている、[66]に記載の方法。
[68]前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、[66]記載の方法。
[69]前記炎症性腸疾患がクローン病である、[66]記載の方法。
Claims (46)
- 粘膜組織の白血球浸潤に関連する疾患の治療用医薬の製造のための、α4β7インテグリンに対して結合特異性を有する免疫グロブリンまたはその抗原結合断片の使用であって、該免疫グロブリンまたは抗原結合断片は、α4β7に特異的に結合するが、α4β1には結合せず、該医薬は、初回用量の後、1回以上の続いての用量での投与のためのものであり、任意の2回の用量の最小の間隔が少なくとも14日間であり、該用量の各々は独立して、体重1kg当たり0.1〜8mgの免疫グロブリンまたは抗原結合断片を含み、1ヶ月間に投与される医薬の量が体重1kg当たり8mg以下の免疫グロブリンまたは抗原結合断片を含み、該用量の各々は、該用量の投与の後少なくとも50日間、少なくとも1μg/mLの免疫グロブリンの血清濃度、または断片が投与される場合には比例した血清濃度を達成し、かつ維持するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含んでなるものであり、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片が、配列番号:6の重鎖可変領域および配列番号:8の軽鎖可変領域を含んでなるものである、使用。
- 該免疫グロブリンがヒト化免疫グロブリンである、請求項1記載の使用。
- 該免疫グロブリンがヒト免疫グロブリンである、請求項1記載の使用。
- 前記粘膜組織の白血球浸潤に関連する疾患が、炎症性腸疾患、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性静脈洞炎、喘息および対宿主性移植片病からなる群より選択されるものである、請求項1〜3いずれか記載の使用。
- 前記粘膜組織の白血球浸潤に関連する疾患が、炎症性腸疾患である、請求項4記載の使用。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項5記載の使用。
- 前記用量の各々が、独立して、a)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の50%以上の飽和および/またはb)循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の50%以上の阻害を達成するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含んでなるものであり、前記飽和および/または阻害が前記用量の投与の後少なくとも50日間維持されるものである、請求項1〜6いずれか記載の使用。
- 前記用量の各々が、該用量の投与の後少なくとも80日間、少なくとも1μg/mLの免疫グロブリンの血清濃度、または断片が投与される場合には比例した血清濃度を達成し、かつ維持するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含んでなるものである、請求項1〜7いずれか記載の使用。
- 医薬が、1つ以上のさらなる治療剤と共に投与するためのものである、請求項1〜8いずれか記載の使用。
- 前記剤が、ステロイド類、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤および免疫調節剤からなる群より選択されるものである、請求項9記載の使用。
- 前記剤が、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、スルファサラジン、5−アミノサリチル酸、プレドニゾンおよびプレドニゾロンからなる群より選択されるものである、請求項9記載の使用。
- ヒトにおける休止状態の炎症性腸疾患の再発および/または回帰の抑制用の医薬の製造のための、α4β7インテグリンに対して結合特異性を有する免疫グロブリンまたはその抗原結合断片の使用であって、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、α4β7に特異的に結合するが、α4β1には結合せず、該医薬は、初回用量の後、1回以上の続いての用量での投与のためのものであり、任意の2回の用量の最小の間隔が少なくとも1ヶ月間であり、該用量の各々は独立して、体重1kg当たり0.1〜8mgの免疫グロブリンまたは抗原結合断片を含み、1ヶ月間に投与される医薬の量が体重1kg当たり8mg以下の免疫グロブリンまたは断片を含むものであり、該用量の各々は、該用量の投与の後少なくとも50日間、少なくとも1μg/mLの免疫グロブリンの血清濃度、または断片が投与される場合には比例した血清濃度を達成し、かつ維持するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含んでなるものであり、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片が、配列番号:6の重鎖可変領域および配列番号:8の軽鎖可変領域を含んでなるものである、使用。
- 該免疫グロブリンは、非ヒト起源の抗原結合領域およびヒト起源の免疫グロブリンの少なくとも一部を含んでなる、請求項12記載の使用。
- 該免疫グロブリンがヒト免疫グロブリンである、請求項12記載の使用。
- 休止状態が内科的療法または外科的療法によって誘導されている、請求項12記載の使用。
- 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項12記載の使用。
- 炎症性腸疾患を有するヒトの治療用の医薬の製造のための免疫グロブリンまたはその抗原結合断片の使用であって、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、α4β7に特異的に結合するが、α4β1には結合せず、該医薬は、初回用量の後、1回以上の続いての用量での投与のためのものであり、任意の2回の用量の最小の間隔が少なくとも14日間であり、該用量の各々は独立して、体重1kg当たり0.1〜8mgの免疫グロブリンまたは抗原結合断片を含み、体重1kg当たり8mg以下の免疫グロブリンまたは断片が1ヶ月間投与されるものであり、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、α4β7に特異的に結合するが、α4β1には結合せず、
さらに、該用量の各々が、独立して、
a)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の50%以上の飽和、
b)循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の50%以上の阻害、ならびに
c)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の50%以上の飽和、および循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の50%以上の阻害
からなる群より選択される少なくとも1つを達成するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含んでなるものであり、ここで、
(i)該飽和が該用量の投与の後少なくとも50日間維持されるものであるか、
(ii)該阻害が該用量の投与の後少なくとも50日間維持されるものであるか、または
(iii)該飽和および該阻害の各々が該用量の投与の後少なくとも50日間維持されるものであり、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片が、配列番号:6の重鎖可変領域および配列番号:8の軽鎖可変領域を含んでなるものである、使用。 - 該用量の各々が、独立して、
a)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の60%以上の飽和、
b)循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の60%以上の阻害、または
c)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の60%以上の飽和、および循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の60%以上の阻害
を達成するのに充分な量の免疫グロブリンを含んでなるものである、請求項17記載の使用。 - 該用量の各々が、独立して、
a)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の70%以上の飽和、
b)循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の70%以上の阻害、または
c)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の70%以上の飽和、および循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の70%以上の阻害
を達成するのに充分な量の免疫グロブリンを含んでなるものである、請求項17記載の使用。 - 該用量の各々が、独立して、
a)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の80%以上の飽和、
b)循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の80%以上の阻害、または
c)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の80%以上の飽和、および循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の80%以上の阻害
を達成するのに充分な量の免疫グロブリンを含んでなるものである、請求項17記載の使用。 - 該用量の各々が、独立して、
a)該用量の投与の後少なくとも80日間、該飽和が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含むか、
b)該用量の投与の後少なくとも80日間、該阻害が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含むか、あるいは
c)該用量の投与の後少なくとも80日間、該飽和および阻害が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含む、請求項17記載の使用。 - 該用量の各々が、独立して、
a)該用量の投与の後少なくとも90日間、該飽和が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンを含むか、
b)該用量の投与の後少なくとも90日間、該阻害が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンを含むか、または
c)該用量の投与の後少なくとも90日間、該飽和および阻害が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンを含む、請求項17記載の使用。 - 該用量の各々が、独立して、
a)該用量の投与の後少なくとも100日間、該飽和が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンを含むか、
b)該用量の投与の後少なくとも100日間、該阻害が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンを含むか、または
c)該用量の投与の後少なくとも100日間、該飽和および阻害が達成および維持されるのに充分な量の免疫グロブリンを含む、請求項17記載の使用。 - 該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、ヒト化免疫グロブリンまたはその抗原結合断片である、請求項17〜23いずれか記載の使用。
- 該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、ヒト免疫グロブリンまたはその抗原結合断片である、請求項17〜23いずれか記載の使用。
- 任意の2回の用量の間隔が少なくとも1ヶ月である、請求項1〜25いずれか記載の使用。
- 任意の2回の用量の間隔が少なくとも40日である、請求項1〜26いずれか記載の使用。
- 任意の2回の用量の間隔が少なくとも50日である、請求項1〜27いずれか記載の使用。
- 任意の2回の用量の間隔が少なくとも60日である、請求項1〜28いずれか記載の使用。
- 該免疫グロブリンまたは抗原結合断片が、該ヒトに皮下投与または静脈内投与される、請求項1〜29いずれか記載の使用。
- 前記用量の各々が、独立して体重1kg当たり0.5〜2.5mgの免疫グロブリンまたは抗原結合断片を含んでなるものである、請求項1〜30いずれか記載の使用。
- 免疫グロブリンまたはその抗原結合断片を含有してなる、粘膜組織の白血球浸潤に関連する疾患の治療のための医薬組成物であって、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、α4β7に特異的に結合するが、α4β1には結合せず、該医薬組成物は、初回用量の後、1回以上の続いての用量での投与のためのものであり、任意の2回の用量の最小の間隔が少なくとも14日間であり、該用量の各々は独立して、体重1kg当たり0.1〜8mgの免疫グロブリンまたは抗原結合断片を含み、1ヶ月間に投与される医薬組成物の量が体重1kg当たり8mg以下の免疫グロブリンまたは断片を含むものであり、該用量の各々は、該用量の投与の後少なくとも50日間、少なくとも1μg/mLの免疫グロブリンの血清濃度、または断片が投与される場合には比例した血清濃度を達成し、かつ維持するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含んでなるものであり、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片が、配列番号:6の重鎖可変領域および配列番号:8の軽鎖可変領域を含んでなるものである、医薬組成物。
- 該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、ヒト化免疫グロブリンである、請求項32記載の医薬組成物。
- 該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、ヒト免疫グロブリンである、請求項32記載の医薬組成物。
- 前記粘膜組織の白血球浸潤に関連する疾患が、炎症性腸疾患、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性静脈洞炎、喘息および対宿主性移植片病からなる群より選択されるものである、請求項32〜34いずれか記載の医薬組成物。
- 前記粘膜組織の白血球浸潤に関連する疾患が、炎症性腸疾患である、請求項32〜34いずれか記載の医薬組成物。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項36記載の医薬組成物。
- 前記用量の各々が、独立して、a)循環リンパ球上のα4β7インテグリン結合部位の50%以上の飽和および/またはb)循環リンパ球の細胞表面上でのα4β7インテグリン発現の50%以上の阻害を達成するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含んでなるものであり、前記飽和および/または阻害が前記用量の投与の後少なくとも50日間維持されるものである、請求項32〜37いずれか記載の医薬組成物。
- 前記用量の各々が、該用量の投与の後少なくとも80日間、少なくとも1μg/mLの免疫グロブリンの血清濃度、または断片が投与される場合には比例した血清濃度を達成し、かつ維持するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含んでなるものである、請求項32〜38いずれか記載の医薬組成物。
- 1つ以上のさらなる治療剤と共に投与するためのものである、請求項32〜39いずれか記載の医薬組成物。
- 前記剤が、ステロイド類、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤および免疫調節剤からなる群より選択されるものである、請求項40記載の医薬組成物。
- 前記剤が、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、スルファサラジン、5−アミノサリチル酸、プレドニゾンおよびプレドニゾロンからなる群より選択されるものである、請求項40記載の医薬組成物。
- 免疫グロブリンまたはその抗原結合断片を含有してなる、ヒトにおける休止状態の炎症性腸疾患の再発および/または回帰を抑制するための医薬組成物であって、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、α4β7に特異的に結合するが、α4β1には結合せず、該医薬組成物は、初回用量の後、1回以上の続いての用量での投与のためのものであり、任意の2回の用量の最小の間隔が少なくとも1ヶ月間であり、該用量の各々は独立して、体重1kg当たり0.1〜8mgの免疫グロブリンまたは抗原結合断片を含み、1ヶ月間に投与される医薬組成物の量が体重1kg当たり8mg以下の免疫グロブリンまたは断片を含むものであり、該用量の各々は、該用量の投与の後少なくとも50日間、少なくとも1μg/mLの免疫グロブリンの血清濃度、または断片が投与される場合には比例した血清濃度を達成し、かつ維持するのに充分な量の免疫グロブリンまたは断片を含んでなるものであり、該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片が、配列番号:6の重鎖可変領域および配列番号:8の軽鎖可変領域を含んでなるものである、医薬組成物。
- 該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、ヒト化免疫グロブリンまたはその抗原結合断片である、請求項43記載の医薬組成物。
- 該免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、ヒト免疫グロブリンまたはその抗原結合断片である、請求項43記載の医薬組成物。
- 前記用量の各々が、独立して体重1kg当たり0.5〜2.5mgの免疫グロブリンまたは抗原結合断片を含んでなるものである、請求項32〜45いずれか記載の医薬組成物。
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