JP5745221B2 - タンパク質マトリックスワクチンおよびそのようなワクチンの製造方法および投与方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2006年8月7日出願の米国仮出願出願番号第60/835,944号、および2007年6月8日出願の米国仮出願出願番号第60/933,764号の特典を請求し、それらの明細書をこれにより参照により組み込む。
本発明は、国立衛生研究所(NIH)により授与された授与番号第U54AI057159号の政府援助によって行なわれた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
ワクチンと関連して本明細書で使用する「投与すること」は、被験体で免疫応答を誘発するのに十分な用量で、被験体にワクチンを提供することを意味し、その際、免疫応答によって、ワクチンに含まれている抗原と特異的に結合する抗体が産生される。望ましくは、投与には、筋肉内注射、皮内注射、または経皮注射が含まれ、望ましくは好適な免疫アジュバントの投与が含まれる。投与には、1回ワクチン投与または複数回用量でのワクチン投与を含めてよい。望ましくは、2回目の投与は、感染病原体による感染を防止するように、被験体で抗体の産生をブーストするように設計する。ワクチン投薬の頻度および量は、そのワクチンの比活性に依存し、常法の実験によって容易に決定することができる。
既存のワクチン技術と比較して、本発明のワクチンは、製造が簡単であり、化学的問題を起こしにくく、免疫学的問題も起こしにくく、それほど高価ではなく、異なる目的の抗原と担体タンパク質に対して、抱合体技術よりも適応性が高く、多価ワクチン(複数の抗原に対して防御的なワクチン)の創出に、より柔軟性がある。
架橋担体タンパク質は、当技術分野で周知であり、グルタルアルデヒド、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、カルボジイミド、およびビス−ビアゾ化ベンジジンが含まれる。
(x)α−ハロアルキルエーテル。例えば、Bennecheら,(Eur. J. Med. Chem. 28:463, 1993)に記載されているように、これは、エーテル酸素原子によって生じる活性化のために、通常のハロゲン化アルキルよりも反応性に富むアルキル化剤である。
(vi)アミド結合を形成する他の有用な試薬。例えば、M. Bodansky (Principles of Peptide Synthesis, Springer−Verlag, 1984)に記載されているような試薬。
(viii)イミドエステル。これは、例えば、Hunter and Ludwig (J. Am. Chem. Soc. 84:3491, 1962)に記載されているような、アミノ基と反応すると安定したアミジンを形成する。
[式中、Z1、Z2、Z3、およびZ4のそれぞれは、独立してO、S、およびNR12(式中、R12は水素またはアルキル基である)から選択され、Y1およびY2のそれぞれは、独立してカルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスホリル、または類似の酸形成基から選択され、o、p、s、t、u、およびvは、それぞれ独立して0または1であり、およびR11は、1〜10炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、1〜10原子の直鎖もしくは分枝鎖ヘテロアルキル、2〜10炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルケン、2〜10炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキン、5〜10炭素原子の芳香族残基、3〜10原子の環系、−(CH2CH2O)qCH2CH2−(式中、qは1〜4である)、または−(Z1)o−(Y1)u−(Z2)s−と−(Z3)t−(Y2)v−(Z4)p−を連結する化学結合である]。
一般に、生理学的条件下で抗原によって捕捉できる任意の担体タンパク質を本発明で使用してよい。望ましくは、抗原は、抗原と担体タンパク質間にさほど共有結合が存在しない状況で、担体タンパク質によって複合体中に捕捉される。さほど共有結合が存在しないとは、その抗原の50%以下が、担体タンパク質と共有結合していることをさす。望ましい実施形態では、その抗原の40%以下、30%以下、10%以下、または5%以下が、担体タンパク質と共有結合している。抗原/担体タンパク質複合体は、ミョウバンなど、別の化合物を含んでよく、望ましい実施形態では、この別の化合物は、抗原および担体タンパク質を捕捉することができる。
本発明のワクチン組成物、ならびにそのようなワクチンの製造方法および投与方法は、任意の目的の抗原、例えば多糖、ポリアルコール、またはポリアミノ酸に使用することができる。望ましくは、目的の抗原は、水素化ホウ素還元により抗原のジスルフィド結合が破壊されることによって生じる抗原変性など、ワクチン製造法に使用される化学反応によって破壊されうる一級基を持たない。例示的な目的の抗原には、有機ポリマー、例えば、多糖(例えば、少なくとも18残基を有する多糖)、ホスホ多糖;アミノ糖がNアセチル置換されている多糖;スルファニル化糖、別の硫酸修飾糖、またはリン酸修飾糖を含む多糖;ポリアルコール、ポリアミノ酸、タイコ酸、リポ多糖のO側鎖が含まれる。例示的な目的の抗原にはまた、標準的方法を使用し、微生物、例えば、細菌、菌類、寄生虫、およびウイルスにより合成され、次いでそのような生物源から精製されたものを含む莢膜有機ポリマーも含まれる。例示的な目的の抗原には、細菌性生物、例えば、(炭疽菌を含む)桿菌種(Wang and Lucas, Infect. Immun. 72(9):5460−5463, 2004)、肺炎連鎖球菌(Bentleyら, PLoS Genet. 2(3):e31, Epub 2006;Kolkmanら, J. Biochemistry 123:937−945, 1998;およびKongら, J. Med. Micorbiol. 54:351−356, 2005)、赤痢菌(Zhaoら, Carbohydr. Res. 342(9):1275−1279, Epub 2007)、インフルエンザ菌、髄膜炎菌、黄色ブドウ球菌、チフス菌、化膿レンサ球菌、大腸菌(Zhaoら, Carbohydr. Res. 342(9):1275−1279, Epub 2007)、および緑膿菌、ならびに菌類生物、例えば、クリプトコックスおよびカンジダ、同様に他の多くの微生物(例えばOvodov, Biochemistry (Mosc.) 71(9):937−954, 2006;Leeら, Adv. Exp. Med. Biol. 491:453−471, 2001;およびLee, Mol. Immunol. 24(10):1005−1019, 1987を参照)から精製されたものを含む微生物の莢膜有機ポリマーが含まれる。例示的な目的の抗原には、自然に存在せず、従って非生物学的起源のポリマーも含まれる。
PCMVを含む本発明のワクチン、例えば小児用ワクチンに組み合わせて使用してよい。さらに、本発明のワクチンは、例えば、肺炎球菌感染、インフルエンザ菌B型(「HiB」)感染、連鎖球菌(A群およびB群)感染、髄膜炎菌(例えばネイッセリアメニンギチデス(Neisseria meningitides))感染に対するワクチン接種に使用してよく、かつグラム陰性菌(例えば、緑膿菌、野兎病菌、赤痢菌種、サルモネラ種、アシネトバクター種、ブルクホルデリア種、および大腸菌)由来のO抗原ワクチンとして使用してよい。
莢膜のポリγ−D−グルタミン酸(PGA)をVedan社(台湾)から購入し、またはRhieら,(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:10925−10930, 2003)の方法によって精製した。ドミナントネガティブ変異体(DNI)は、炭疽菌の防御抗原(PA)の変異形であり、Benson,ら,(Biochemistry 37:3941−3948, 1998)の方法により大腸菌から生成した。PGAおよびDNIタンパク質は、使用前に、0.05Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)(SP7.4)に対して徹底的に透析した。DNI原液濃度は30mg/mlであった。PGA原液濃度は134mg/mlであった。25%原液として、リンカーグルタルアルデヒドをPierce社から購入した。表1に従って、反応によりタンパク質莢膜のマトリックスワクチン(PCMV)および対照を組み立てた。
表1に記載した5反応の可溶性生成物は、それらの280nmでの吸光度に基づき、同じタンパク質濃度になるように調整した。図2に記載した全ての免疫化研究では、Charles River社の約5〜7週齢のBALB/cマウスを使用した。0日目に腹腔内注射により、DNIタンパク質20μgの用量で、PCMVワクチン1〜3および抗原調製物対照4および5によりマウスを免疫化した。全てのマウスを7日目に採血し、次いで10日目に同じサイズ用量の抗原調製物でブーストした。17日目に再度マウスを採血し、次いで20日目に再度ブーストした。30日目に再度マウスを採血し、その日にマウスを屠殺した。凝固発生後、血液試料から血清を採取し−20℃で貯蔵した。抗PGAおよび抗DNI血清抗体のレベルについてアッセイするのに、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を使用した。手短に言えば、100μl/ウェル容量のImmulon 2HB ELISA(VWR)マイクロタイター皿を、0.1M炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.6)に含まれたBSA−PGAまたはDNI 0.5μg/ウェルで被膜した。4℃で終夜インキュベーション後、3%BSA(w/v)を含むTBS−0.1% Tween(TBST)で、室温で1時間または終夜4℃でインキュベーションすることによって、抗原被膜プレートをブロックした。ブースト後の各時点から、4頭のマウス群よりプールした血清試料をTBSTで連続希釈し、抗原被膜プレートに添加し、少なくとも1時間インキュベートした。ウサギ抗血清を使用し、アルカリホスファターゼ(Zymed)と抱合したマウスIgGまたはIgMに対する、抗DNIおよび抗PGA抗体応答を測定した。基質のp−ニトロフェニルリン酸(PNPP)を各ウェルに加え、分光光度計で各反応の405nmでの吸光度を測定した。負の対照の吸光度を上回る2点の標準偏差値であるOD405読取り値を得るための最大希釈率として定義される逆数端点力価としてデータを報告する。
様々な構造およびイオン電荷莢膜抗原に対して、PCMV技術を適用することができる。肺炎連鎖球菌PS型のうち23種の型を米国菌培養収集所(ATCC)から購入し、そしてMerck社により製造する。これらのPSは、その分子構造が大きく異なり、電荷が強くアニオン性、部分的にカチオン性、中性である構造、リン酸化されている構造、直鎖である構造、枝分れ構造、および様々な他の方式で修飾されたPS分子構造を含む。予備実験では、マウスマクロファージによりIL−6産生が誘発される能力について、Wyeth社製Prevnarの7個の莢膜型(4、6B、9V、14、18C、19F、および23F)に対応して、これらのPSサブセットをアッセイした。4型PSは、このアッセイで活性であり、リポ多糖(LPS)はTLRアゴニストの対照であった。PGA−DNIおよび非架橋対照から作製したPCMVワクチンと同様に、他のPS(例えば3型)、PGA、および野兎病O抗原PSもアッセイした。この実験によって、3型肺炎球菌PS、およびそれより少ない程度でPGAで、TLRアゴニストが混入していることも示された。野兎病由来PSおよびPCMVは、アッセイで比較的に汚染が少なかった。フェノール抽出およびエタノール沈殿による2回の連続的処理の後、肺炎連鎖球菌PS3型を「純粋化(clean up)」(未知の残留TLRアゴニストを除去)することができた。従って、6種の肺炎連鎖球菌PSおよび野兎病O抗原PSは、IL6産生を純粋化することが判明しており、これらは本明細書に記載した実験で調査されている。
Merck社を介してATCCから、または直接Serum Institute of India(SII)から得た肺炎連鎖球菌多糖(pps)6B、14、および23Fの相対的純粋度(cleanliness)を定量した。ppsの純粋度の指標としてIL−6の発現を使用し、正の「不純(dirty)」対照としてLPSを使用した。図9Aに示すように、Merck社のpps 6B、14、および23Fは純粋であるが、図9Bに示すように、SII社製pps 6Bは「不純」である。図10に示すように、処理2(1M NaOH中、80℃での1時間インキュベーション)により、SII pps 6Bは純粋になる。抱合体とPCMVの免疫学的特性の比較に、純粋pps 6Bを使用する。表3に示す通り、混入物質はLPSではなかった。
DNI担体タンパク質をグルタルアルデヒドで架橋する前に、化学的に異なる莢膜有機ポリマーを一緒に混合することによるPCMV法(「ワンポット合成反応」)を使用し、多価免疫原を生成した。担体としてDNIを使用し、この種の三価免疫原を3種の有機ポリマー−PGA、アルギン酸、およびデキストラン−から作製した。これらの三価ワクチンは、免疫原性であり、3種の莢膜有機ポリマーに対して免疫応答を生じたが、免疫化前および30日後に分析したプールした血清のIgM(図6)、免疫化60日後の抗原特異的血清IgG抗体力価(図7)、および免疫化128日後の抗PS血清抗体力価(図8)によって示される通りである。同様に図6〜8に示すように、一価アルギン酸PCMV調製物は、マウスでも免疫応答を生じた。別々に合成した特異的PCMVを混合し、次いで最後に一緒に混合して「カクテル」ワクチンを生成することによって、多価PCMV免疫原を製剤化することもできる。
Claims (41)
- 目的の抗原と担体タンパク質マトリックスを含むワクチン組成物であって、(i)該担体タンパク質マトリックスが共有結合的に架橋した担体タンパク質分子を含み、(ii)目的の抗原の50%以下が該担体タンパク質と共有結合的に架橋し、かつ(iii)該抗原が該担体タンパク質マトリックスに捕捉されて複合体を形成する、前記ワクチン組成物。
- 前記複合体の直径が10nm〜100μmである、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記複合体の直径が100nm〜100μmである、請求項2に記載のワクチン組成物。
- 前記複合体の直径が100nm〜10μmである、請求項2に記載のワクチン組成物。
- 前記複合体を哺乳動物に投与すると、該哺乳動物でT細胞依存性免疫応答が誘発される、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記抗原:前記担体タンパク質のモル比が、1:10〜10:1である、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記担体タンパク質が多量体である、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記多量体が、少なくとも5個のサブユニットを含む、請求項7に記載のワクチン組成物。
- 前記多量体がホモ多量体である、請求項7に記載のワクチン組成物。
- 前記共有結合的な架橋が、リジン側鎖の一級アミノ基と、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸側鎖のカルボキシ基との間のペプチド結合を含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記共有結合的な架橋が、グルタルアルデヒド、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、カルボジイミド、またはビス−ビアゾ化ベンジジンを含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記共有結合的な架橋が、二官能基架橋剤を含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記二官能基架橋剤が、グルタルアルデヒド、ビス[スルホスクシンイミジル]スベレート、またはアジプイミド酸ジメチルである、請求項13に記載のワクチン組成物。
- 前記担体タンパク質が、ジフテリア毒素もしくはその変異体、ジフテリアトキソイド、破傷風毒素もしくはその変異体、破傷風トキソイド、緑膿菌外毒素Aもしくはその変異体、コレラ毒素Bサブユニット、破傷風毒素フラグメントC、細菌性フラゲリン、ニューモリシン、髄膜炎菌の外膜タンパク質、緑膿菌Hcp1タンパク質、大腸菌熱不安定性エンテロトキシン、志賀様毒素、ヒトLTBタンパク質、ニューモリシン、リステリオリシンO(または関連タンパク質)、細菌細胞全体からのタンパク質抽出物、炭疽菌防御抗原のドミナントネガティブ変異体(DNI)、または大腸菌β−ガラクトシダーゼである、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記細菌細胞全体が、緑膿菌または連鎖球菌細胞である、請求項15に記載のワクチン組成物。
- 前記細菌性フラゲリンが、コレラ菌フラゲリンタンパク質である、請求項15に記載のワクチン組成物。
- 前記志賀様毒素が、赤痢菌SltB2タンパク質である、請求項15に記載のワクチン組成物。
- 前記目的の抗原が、多糖、ポリアルコール、またはポリアミノ酸である、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記多糖が、肺炎連鎖球菌多糖、野兎病菌多糖、炭疽菌多糖、インフルエンザ菌多糖、チフス菌多糖、サルモネラ種多糖、赤痢菌多糖、または髄膜炎菌多糖である、請求項19に記載のワクチン組成物。
- 前記肺炎連鎖球菌多糖が、莢膜型1、2、3、4、5、6A、6B、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10F、11A、11B、11C、11D、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20、21、22F、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33D、33F、34、35A、35B、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F、または48である、請求項20に記載のワクチン組成物。
- 前記目的の抗原が、微生物の莢膜ポリマーである、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記微生物の莢膜ポリマーが、炭疽菌のポリ−γ−D−グルタミン酸である、請求項22に記載のワクチン組成物。
- 前記ワクチン組成物が、第2の目的の抗原をさらに含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記ワクチン組成物が、複数の目的の抗原を含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
- (i)目的の抗原と担体タンパク質とを混合するステップ、(ii)該担体タンパク質を共有結合的に架橋するリンカーを加えるステップ、および(iii)該担体タンパク質を架橋して、担体タンパク質マトリックスを形成するステップを含むワクチン組成物の作製方法であって、該抗原が担体タンパク質マトリックスに捕捉され、かつ該ワクチン組成物中、該目的の抗原の50%以下が該担体タンパク質と架橋する、前記作製方法。
- 前記ワクチン組成物が、製薬上許容される賦形剤をさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 前記ワクチン組成物中、前記抗原:前記担体タンパク質のモル比が、1:10〜10:1である、請求項26に記載の方法。
- 前記担体タンパク質が、ジフテリア毒素もしくはその変異体、ジフテリアトキソイド、破傷風毒素もしくはその変異体、破傷風トキソイド、緑膿菌外毒素Aもしくはその変異体、コレラ毒素Bサブユニット、破傷風毒素フラグメントC、細菌性フラゲリン、ニューモリシン、リステリオリシンO、髄膜炎菌の外膜タンパク質、緑膿菌Hcp1タンパク質、大腸菌熱不安定性エンテロトキシン、志賀様毒素、ヒトLTBタンパク質、細菌細胞全体からのタンパク質抽出物、炭疽菌防御抗原のドミナントネガティブ変異体(DNI)、または大腸菌β−ガラクトシダーゼである、請求項26に記載の方法。
- 前記目的の抗原が、多糖、ポリアルコール、またはポリアミノ酸である、請求項26に記載の方法。
- 前記多糖が、肺炎連鎖球菌多糖、野兎病菌多糖、炭疽菌多糖、インフルエンザ菌多糖、チフス菌多糖、赤痢菌種多糖、サルモネラ種多糖、または髄膜炎菌多糖である、請求項30に記載の方法。
- 前記肺炎連鎖球菌多糖が、莢膜型1、2、3、4、5、6A、6B、7A、7B、7C、7F、8、9A、9L、9N、9V、10A、10B、10F、11A、11B、11C、11D、11F、12A、12B、12F、13、14、15A、15B、15C、15F、16A、16F、17A、17F、18A、18B、18C、18F、19A、19B、19C、19F、20、21、22F、23B、23F、24A、24B、24F、25A、25F、27、28A、28F、29、31、32A、32F、33A、33B、33D、33F、34、35A、35B、35F、36、37、38、39、40、41A、41F、42、43、44、45、46、47A、47F、または48である、請求項31に記載の方法。
- 前記目的の抗原が、微生物の莢膜ポリマーである、請求項26に記載の方法。
- 前記微生物の莢膜ポリマーが、炭疽菌のポリ−γ−D−グルタミン酸である、請求項33に記載の方法。
- 第2の目的の抗原を捕捉するステップをさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 複数の目的の抗原が前記担体タンパク質に捕捉される、請求項35に記載の方法。
- 前記共有結合的な架橋が、二官能基架橋剤を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記二官能基架橋剤が、グルタルアルデヒド、ビス[スルホスクシンイミジル]スベレート、またはアジプイミド酸ジメチルである、請求項37に記載の方法。
- 被験体中で目的の抗原に対する免疫応答を誘発するための医薬の製造における、請求項1に記載のワクチン組成物の使用。
- 前記医薬がT細胞依存性免疫応答を誘発するのに有効である、請求項40に記載の使用。
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