JP5736975B2 - マイクロチップ送液システム - Google Patents

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Description

本発明は、マイクロチップ送液システムに関し、詳しくは、抗原抗体反応を利用した生体物質の検査・分析などに好適に用いられるマイクロチップ送液システムに関する。
従来より、極微少な物質の検出を行う場合において、物質の物理的現象を応用することでこのような物質の検出を可能とした様々な検体検出装置が用いられている。
このような検体検出装置の一つとしては、ナノメートルレベルなどの微細領域中で電子と光とが共鳴することにより、高い光出力を得る現象（表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ；Surface Plasmon Resonance）現象）を応用し、例えば生体内の極微少なアナライトの検出を行うようにした表面プラズモン共鳴装置（以下ＳＰＲ装置とする）が挙げられる。
また、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）現象を応用した表面プラズモン励起増強蛍光分光法（ＳＰＦＳ；Surface Plasmon-field enhanced Fluorescence Spectroscopy）の原理に基づき、ＳＰＲ装置よりもさらに高精度にアナライト検出を行えるようにした表面プラズモン増強蛍光分光測定装置（以下、ＳＰＦＳ装置とする）も、このような検体検出装置の一つである。
ところで、上述のような検体検出装置では、検出対象となるアナライト（抗原）を含有してなる検体溶液を予め用意しておき、これを微細流路に送液することで、微細流路内に設けられた反応場に固定されている抗体でアナライト（抗原）を捕捉するようになっており、通常このような検体検出装置には、微細流路内に検体溶液を送液するためのマイクロチップ送液システムが備えられている。
このようなマイクロチップ送液システムとしては、検体溶液が一回だけ反応場を通過するワンパス型と呼ばれるものの他に、検体溶液を循環させて繰り返し反応場を通過させる循環型と呼ばれるもの（図９を参照のこと）や、検体溶液を往復させて繰り返し反応場を通過させる往復型と呼ばれるもの（図１０を参照のこと）がある。
図９に示した循環型のマイクロチップ送液システム１００では、微細流路１０２の入口孔１０６と出口孔１０８とに、それぞれ入口側流通路１１０および出口側流通路１１２が接続されており、これら入口側流通路１１０および出口側流通路１１２は、循環送液ポンプ１１４と接続されている。
そして循環送液ポンプ１１４は、検体溶液１１６を収容した検体溶液収容器１１８から検体溶液１１６を吸引し、この検体溶液１１６を入口側流通路１１０、微細流路１０２、出口側流通路１１２の順で循環させ、検体溶液１１６を繰り返し反応場１０４の上を通過させることで、検体溶液１１６が少量であっても、反応場１０４で所望量のアナライトを捕捉することができるようになっている（例えば特許文献１，２参照のこと）。
また、図１０に示した往復型のマイクロチップ送液システム２００では、微細流路２０２の入口孔２０６と出口孔２０８とに、それぞれ入口側流通路２１０および出口側流通路２１２が設けられており、入口側流通路２１０には往復送液ポンプ２１４が接続されている。また、往復送液ポンプ２１４は、検体溶液２１６を収容した検体溶液収容器２１８と接続されている。
そして、往復送液ポンプ２１４を作動させることで、検体溶液収容器２１８から吸引された検体溶液２１６が、入口側流通路２１０、微細流路２０２、出口側流通路２１２の順に送液されるようになっている。
さらにこの往復送液ポンプ２１４は、検体溶液２１６の送液方向を一方から他方、他方から一方へと往復動させることができるようになっており、これにより、検体溶液２１６を今度は出口側流通路２１２、微細流路２０２、入口側流通路２１０の順に送液し、繰り返し反応場２０４の上を通過させることで、検体溶液２１６が少量であっても、反応場２０４に所望量のアナライトが捕捉されるようになっている（例えば特許文献３，４参照のこと）。
なお、上述した従来のマイクロチップ送液システム１００，２００は、その微細流路１０２，２０２の流路断面が略矩形状をなしており、その流路幅は約０．５ｍｍ〜３ｍｍ、その流路高は約５０μｍ〜５００μｍに形成されている。また、その微細流路に送液される検体溶液の流量は、おおむね約１μｌ／ｍｉｎ〜１００μｌ／ｍｉｎの範囲であり、送液量が多いものでも５００μｌ／ｍｉｎ程度以下である。このように従来のマイクロチップ送液システムにおいて、微細流路に送液される検体溶液の流量が多くても５００μｌ／ｍｉｎ程度以下の低流量域で送液するように構成されているのは、後に詳述するように、流量を小さくした方が流速も小さくなり、検体溶液が反応場をゆっくりと通過するため、検体溶液が反応場を通過する際の反応効率が高くなるからである。
特開２００４−１６３２５９号公報 特開２００６−２４２９１２号公報 特開２００５−１３４３７２号公報 特開２００６−９０９８５号公報
しかしながら、上述した従来のマイクロチップ送液システムは、反応効率が十分に高いものとは言えず、更なる反応効率の向上が望まれている。
また、上述した従来のマイクロチップ送液システムでは、検出されるアナライトの反応量に個体バラツキが生ずる場合がある。すなわち、同一仕様の２つのマイクロチップ送液システムを同一の条件で使用した場合であっても、検出されるアナライトの反応量が異なる場合がある。この反応量の個体間のバラツキは、マイクロチップ送液システムの検出精度を意味するものであり、更なる検出精度の向上が望まれている。
このような状況の下、本出願人が鋭意検討した結果、循環型や往復型と呼ばれるマイクロチップ送液システムにおいて、従来は用いられていなかった高流量域で送液するように構成することで、反応効率が向上するとともに、検出されるアナライトの反応量に個体間のバラツキが生ずるのを抑えることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、上述したような従来技術の課題を解決するために発明されたものであって、
本発明のマイクロチップ送液システムは、
特定の抗原と反応する抗体が固定された反応場を有する微細流路と、
前記特定の抗原を含む検体溶液を送液する送液ポンプと、を少なくとも備え、
前記送液ポンプが検体溶液の送液方向を反転することを繰り返して検体溶液を往復送液することにより、検体溶液が微細流路の反応場を繰り返し通過するように構成されたマイクロチップ送液システムであって、
前記微細流路の流路断面が矩形状をなしており、その流路幅が０．５ｍｍ〜３ｍｍの範囲であり、その流路高が５０μｍ〜５００μｍの範囲で形成されているとともに、
前記送液ポンプによって前記微細流路に送液される検体溶液の流量が、１０，０００μｌ／ｍｉｎ〜５０,０００μｌ／ｍｉｎの範囲であることを特徴とする。
なお、微細流路の流路断面における「矩形状」とは、完全な矩形状である必要は必ずしもなく、流路断面の全体として実質的に矩形状であると評価される形状であればよい。したがって、例えば角部をテーパー状やＲ状にしたものや、辺部の全体または一部が僅かに凹凸状に形成されているものもであっても、上記の「矩形状」に含まれるものである。
このように、送液ポンプによって送液される検体溶液の流量が、１０，０００μｌ／ｍｉｎ〜５０,０００μｌ／ｍｉｎとの高流量域の範囲とすることで、反応効率を向上させることができる。
また、同一仕様のマイクロチップ送液システムにおいて、抗体に捕捉されるアナライト（抗原）の反応量に個体間のバラツキが生ずるのを抑制することができ、検出精度を向上させることができる。
上記発明において、本発明のマイクロチップ送液システムは、
前記微細流路の反応場を通過した検体溶液を一時的に貯留するとともに、その貯留した検体溶液が攪拌されるように構成された、前記微細流路と接続する混合部を備えている。
このような混合部を備えていることにより、送液ポンプが検体溶液の送液方向を反転することを繰り返して検体溶液を往復送液することにより、検体溶液が微細流路の反応場を繰り返し通過するように構成された、いわゆる往復型マイクロチップ送液システムにおいて、反応効率を低下させることなく、１０，０００μｌ／ｍｉｎ〜５０,０００μｌ／ｍｉｎの高流量域の検体溶液を繰り返し往復送液させることができる。
さらに、本発明では、前記送液ポンプによる往復送液の際に、検体溶液の気液界面が前記微細流路の流路高さを下回らないように行われることが好ましい。
また、本発明の検体検出装置は、
上述したいずれかのマイクロチップ送液システムを備えている。
このように構成することにより、従来のマイクロチップ送液システムを備えた検体検出装置と比べて反応効率が向上するとともに、個体間のバラツキの小さい高精度の検体検出装置とすることができる。
上記において、
前記検体検出装置が、
表面プラズモン共鳴装置（ＳＰＲ装置）または表面プラズモン増強蛍光分光測定装置（ＳＰＦＳ装置）であることが望ましい。
このように、上述した検体検出装置がＳＰＲ装置またはＳＰＦＳ装置であれば、特に極微小なアナライトの検出装置として好適であり、従来のマイクロチップ送液システムを備えたＳＰＲ装置またはＳＰＦＳ装置と比べて反応効率が向上するとともに、個体間のバラツキの小さい高精度のＳＰＲ装置またはＳＰＦＳ装置とすることができる。
本発明によれば、往復型と呼ばれるような、送液ポンプが検体溶液の送液方向を反転することを繰り返して検体溶液を往復送液することにより、検体溶液が微細流路の反応場を繰り返し通過するように構成されたマイクロチップ送液システムにおいて、送液ポンプによって送液される検体溶液の流量が１０，０００μｌ／ｍｉｎ〜５０,０００μｌ／ｍｉｎとの高流量域の範囲であるため、反応効率が向上するとともに、検出されるアナライトの反応量の個体間のバラツキが小さい高精度のマイクロチップ送液システム及びこれを備えた高精度の検体検出装置を提供することができる。
図１は、本発明のマイクロチップ送液システムを説明するための模式図である。 図２は、本発明のマイクロチップ送液システムにおける検体溶液の流れを説明するための模式図である。 図３は、本発明のマイクロチップ送液システムにおける検体溶液の流れを説明するための模式図である。 図４は、微細流路における検体溶液の流速と、反応場における反応効率との関係を説明する模式図である。 図５は、本実施形態のマイクロチップ送液システムにおいて、検体溶液の流量を変化させた場合における反応量をシミュレーションした結果を示したグラフである。 図６は、実施例１の条件下において、検体溶液の流量を変化させた場合における反応量をシミュレーションした結果を示したグラフである。 図７は、実施例２の条件下において、検体溶液の流量を変化させた場合における反応量をシミュレーションした結果を示したグラフである。 図８は、本発明の参考形態のマイクロチップ送液システムを示した模式図である。 図９は、従来の循環型のマイクロチップ送液システムを示した模式図である。 図１０は、従来の往復型のマイクロチップ送液システムを示した模式図である。
以下、本発明の実施の形態について図面などを基に詳細に説明するが、本発明はこの実施形態に限定されるものではない。
＜マイクロチップ送液システム１０＞
図１は、本発明のマイクロチップ送液システム１０を説明するための模式図であり、図１（ａ）はその断面図、図１（ｂ）は、本発明のマイクロチップ送液システム１０を図１（ａ）のＡ−Ａ線矢印方向から見たＡ−Ａ視図、図１（ｃ）は、本発明のマイクロチップ送液システム１０を図１（ｂ）のＢ−Ｂ線矢印方向から見たＢ−Ｂ視図である。
図１（ａ）に示したように、本発明のマイクロチップ送液システム１０は、微細流路２と、検体溶液１６を送液するための送液ポンプ１４とを備えている。また、微細流路２の内部には、その底面上に、特定の抗原と反応する所定量の抗体が固定された反応場４が配設されており、送液ポンプ１４によって特定の抗原（アナライト）を含む検体溶液１６を送液することにより、検体溶液１６が微細流路２の反応場４を繰り返し通過するように構成されている。
本発明のマイクロチップ送液システム１０において、微細流路２の流路断面の形状は特に限定されるものではないが、本実施形態では略矩形状に形成されている。また、微細流路２の流路断面が略矩形状に形成される場合、微細流路２の流路幅Ｄは０．５mm〜３mmの範囲、微細流路２の流路高Ｈは５０μｍ〜５００μｍの範囲で形成されるのが好ましく、本実施形態ではそれぞれＤ＝２mmおよびＨ＝５０μｍとなっている。
また、微細流路２の流路長Ｌ１は２mm〜３０mmの範囲で形成されるのが好ましく、２mm〜２０mmの範囲で形成されるのがより好ましい。なお、本実施形態ではＬ１＝１４mmとなっている。
反応場４の形成範囲は、所望量のアナライトが効率よく捕捉されるように、微細流路２の形状、供給されるアナライトの量などを考慮して適宜設定される。本実施形態では微細流路２の底面の全幅に渡って形成されており、流路方向の長さＬ２は２mmとなっている。
微細流路２は、図１（ａ）及び（ｂ）に示したように、その流路方向の一端側には、検体溶液１６を微細流路２へ流入させる入口である入口孔６が形成されており、その流路方向の他端側には、入口孔６から流入された検体溶液１６の出口である出口孔８が設けられている。本発明のマイクロチップ送液システム１０では、この入口孔６および出口孔８の径が、微細流路２の流路幅Ｄと略同一であるφ０．５mm〜φ３mmの範囲で形成されるのが好ましく、本実施形態ではφ２mmとなっている。
また、図１（ａ）に示したように、入口孔６の上面側には検体溶液１６が収容されたピペット２２が接続される。ピペット２２は、その先端２２ａが入口孔６と略同一の断面形状に形成されており、微細流路２の入口孔６と着脱可能に構成されている。また、ピペット２２の基端部２２ｂは、先端２２ａよりも大径に形成されている。また、本実施形態では、ピペット２２に１００μｌの検体溶液１６が収容されている。
また、ピペット２２の上部には、送液ポンプ１４が取り付けられている。この送液ポンプ１４は、制御部１５と連絡しており、この制御部１５からの命令に従って、ピペット２２の内部に収容されている検体溶液１６を微細流路２へ吐出し、あるいは微細流路２や後述する混合部２０に貯留されている検体溶液１６をピペット２２に吸引するように構成されている。また、送液ポンプ１４は、検体溶液１６を１，０００μｌ／ｍｉｎ〜５０,０００μｌ／ｍｉｎとの高流量域で送液できるようになっている。
また、図１（ａ）に示したように、出口孔８の上面側には混合部２０が接続されている。この混合部２０は、出口孔８よりも大きな断面形状、例えば一辺が５mm〜１２mmの矩形形状や円形状をなしており、本実施形態では一辺が８mmの略正方形状に形成されている。
次に、本実施形態のマイクロチップ送液システム１０における検体溶液１６の流れを、図２および図３に基づいて説明する。図２（ａ）〜（ｃ）および図３（ａ）〜（ｃ）は、本発明のマイクロチップ送液システム１０における検体溶液１６の流れを説明するための模式図である。なお、図２，図３における矢印は、検体溶液１６の送液方向を示している。また、符号ｇｌは検体溶液１６と空気との境界面、すなわち気液界面を示しており、符号ｕｌは微細流路２の流路上面高さを示している。
図２（ａ）は、検体溶液１６が収容されたピペット２２を微細流路２の入口孔６に装着し、さらにピペット２２に送液ポンプ１４を取り付けた状態を示している。
この図２（ａ）に示した状態において、送液ポンプ１４を駆動し、ピペット２２に収容されている検体溶液１６を吐出すると、図２（ｂ）に示したように、検体溶液１６が入口孔６を介して微細流路２に流入し、その一部が反応場４の上を通過する。
この状態からさらに、送液ポンプ１４によりピペット２２内の検体溶液１６を吐出すると、図２（ｃ）に示したように、ピペット２２内の検体溶液１６のほとんどが入口孔６を介して微細流路２に流入するとともに、ピペット２２内における気液界面ｇｌが微細流路２の流路上面高さｕｌ付近まで低下する。また、反応場４の上を通過した検体溶液１６が出口孔８を介して混合部２０に流入し、混合部２０内の気液界面ｇｌが上昇する。
この状態において、今度は検体溶液１６を吸引するように送液ポンプ１４を駆動する。すると、図３（ａ）に示したように送液方向が反転し、混合部２０内の検体溶液１６が出口孔８を介して微細流路２へ流入し、再度反応場４の上を通過して、入口孔６を介してピペット２２に流入する。そして、図３（ｂ）に示したように、ピペット２２内における気液界面ｇｌが上昇するとともに、混合部２０内における気液界面ｇｌが微細流路２の流路上面高さｕｌ付近まで低下する。
この図３（ｂ）に示した状態から、今度はまた検体溶液１６を吐出するように送液ポンプ１４を駆動する。すると、再度送液方向が反転して、ピペット２２内の検体溶液１６が入口孔６を介して微細流路２に流入するとともに、反応場４の上を通過した検体溶液１６が出口孔８を介して混合部２０に流入して、図２（ｃ）に示した状態となる。
なお、検体溶液１６を回収する際は、送液ポンプ１４で図３（ｃ）に示した状態となるまで検体溶液１６を吸引した後に、検体溶液１６が収容されたピペット２２を取り外せばよい。
このように、本実施形態のマイクロチップ送液システム１０は、送液ポンプ１４によって吐出、吸引を繰り返すことで、図２（ｃ）→図３（ａ）→図３（ｂ）→図２（ｃ）の状態を繰り返し移行し、検体溶液１６が微細流路２の反応場４の上を繰り返し通過するように構成されている。
この際、送液ポンプ１４の駆動状態の切り替えは、ピペット２２および混合部２０内における気液界面ｇｌが、微細流路２の流路上面高さｕｌを下回らないように行われるのが好ましい。このようにすれば、微細流路２内に空気が混入することがないため、微細流路２内に空気が混入することにより生じ得る障害、例えば送液抵抗の増大による送液能力の低下や、混入した空気が反応場４を覆ってしまうことによる反応効率の低下など、を防止することができる。
また、このような送液ポンプ１４の駆動状態の切り替えを自動的に行うために、本発明のマイクロチップ送液システム１０を次のとおり構成することが好ましい。
すなわち、送液ポンプ１４の駆動状態を自動的に切り替えるために、ピペット２２および混合部２０の少なくともいずれかに一方に、気液界面ｇｌを測定するセンサーを配設し、気液界面ｇｌが所定レベル以下となった場合には、このセンサーから制御部１５に信号が送信されて、制御部１５が駆動状態を切り替えるよう送液ポンプ１４に命令を出すように構成するが好ましい。
また、送液ポンプ１４が予め設定された所定量の検体溶液１６を送液すると駆動状態が自動的に切り替わるように設定することで、送液ポンプ１４の駆動状態を自動的に切り替えるように構成することも可能である。例えば、図３（ｂ）に示した状態におけるピペット２２の検体溶液１６の貯留量から、図３（ａ）に示した状態におけるピペット２２の検体溶液１６の貯留量を差し引いた差分を、送液ポンプ１４の送液量として制御部１５に予め設定しておき、送液ポンプ１４から吐出される（または吸引される）検体溶液１６がこの量に達した時に、送液ポンプ１４の駆動状態を自動的に切り替えるように構成することも可能である。
次に、混合部２０を設ける効果について説明する。
マイクロチップ送液システムにあっては、微細流路を流れる検体溶液は層流状態、すなわち流体の流線が常に略平行な状態で流れるため、例えば図１０に示した従来のマイクロチップ送液システム２００のように、単に検体溶液２１６を往復させるだけでは、常に同じ層の検体溶液２１６が反応場２０４に接触することとなり、結果、検体溶液２１６の一部しか反応場２０４での反応に寄与しないこととなる。
これに対し、本実施形態のマイクロチップ送液システム１０では、微細流路２の流路断面よりも大きな断面形状を有する混合部２０を有しているため、検体溶液１６が混合部２０に流入した際に、層流状態で流れていた検体溶液１６の流れが乱れることで、混合部２０内に貯留されている検体溶液１６が攪拌されるようになっている。したがって、検体溶液１６が繰り返し反応場４の上を通過しても、同じ層だけが反応場４に接触することにはならず、検体溶液１６のほとんどが反応場４での反応に寄与することとなる。また、ピペット２２においても同様に、貯留されている検体溶液１６が攪拌されるようになっている。
したがって、このような混合部２０を備えていることにより、検体溶液１６が微細流路２の反応場４を繰り返し通過するように構成された本発明のマイクロチップ送液システム１０において、反応効率を低下させることなく、１，０００μｌ／ｍｉｎ〜５０,０００μｌ／ｍｉｎとの高流量域の検体溶液１６を繰り返し送液させることができるようになっている。
＜検体溶液１６を高流量域で送液することの効果について＞
次に、上述したマイクロチップ送液システム１０において、検体溶液１６を１，０００μｌ／ｍｉｎ〜５０,０００μｌ／ｍｉｎとの高流量域で送液することの効果について説明する。
なお、ここでいう流量とは、単位時間当たりに流れる流体の量のことを意味し、μｌ／ｍｉｎで表わされる。また、後述する流速とは、流量を流路断面積で除したもので、単位時間当たりに流体が移動する距離を意味し、ｍｍ／ｍｉｎまたはｍｍ／ｓｅｃで表わされる。
図４は、微細流路２における検体溶液１６の流速ｖと、反応場４における反応効率との関係を説明する模式図である。なお、図４中の符号ｖは微細流路２を流れる検体溶液１６の流速、符号ｌはアナライト（抗原）３０の拡散距離をそれぞれ示している。また、流速ｖおよび拡散距離ｌの矢印の大きさは、それぞれ流速および拡散距離の大小を意味している。
ここで、図４（ａ）に示したアナライト３０が、反応場４の上を通過するのに要する時間ｔは、式（１）のとおり示される。
Figure 0005736975
ここに、Ｌ２は反応場４の長さ、ｖは検体溶液１６の流速である。
また、図４（ａ）に示したアナライト３０が、反応場４の上を通過する間に微細流路２の底面方向へ移動する拡散距離ｌは、式（２）のとおり示される。
Figure 0005736975
ここに、ｔはアナライト３０が反応場４の上を通過するのに要する時間であって、上式（１）で算定される時間、Ｄは拡散定数である。
上式（１），（２）から明らかなように、検体溶液１６の流速ｖが早いほど、アナライト３０が反応場４の上を通過するのに要する時間ｔは短くなるため、アナライト３０の拡散距離ｌは小さくなる。反対に、検体溶液１６の流速ｖが遅いほど、アナライト３０が反応場４の上を通過するのに要する時間ｔは長くなるため、アナライト３０の拡散距離ｌは大きくなる。
アナライト３０の拡散距離ｌが小さくなると、図４（ｂ）に示したように、抗体３２に捕捉されるアナライト３０´は少なくなる。一方、アナライト３０の拡散距離ｌが大きくなると、図４（ｃ）に示したように、抗体３２に捕捉されるアナライト３０´は多くなる。
このように、検体溶液１６の流速ｖが遅い方がアナライト３０の拡散距離ｌが大きくなり、抗体３２に捕捉されるアナライト３０´が多くなることから、これまでのマイクロチップ送液システムにあっては、ワンパス型は勿論、循環型や往復型であっても検体溶液の流速が遅くなるように、例えば約１μｌ／ｍｉｎ〜５００μｌ／ｍｉｎとの低流量域の範囲で検体溶液を送液するように構成するのが技術常識であった。
ところが、上述した本実施形態のマイクロチップ送液システム１０のように、検体溶液１６が繰り返し反応場４を通過するように構成されたマイクロチップ送液システムにあっては、必ずしも低流量域の範囲で検体溶液１６を送液することが反応効率の向上に結びつかず、むしろ高流量域の範囲で検体溶液１６を送液した方が、反応効率が向上することが分かった。
これは、測定時間、即ち反応時間が一定の条件下では、拡散距離ｌを大きくする効果よりも、単位時間当たりの流量を大きくして反応場を通過する回数を増やす効果の方が、反応効率の向上に寄与することを意味する。しかしながら、本発明のように検体溶液１６が繰り返し反応場４を通過するように構成されたマイクロチップ送液システムでなければ、このような効果は生じない。従来のワンパス型のマイクロチップ送液システムにあっては、流速を速くするとアナライト３０が反応場４の上を通過するのに要する時間ｔは短くなるため、反応効率は低下してしまう。
図５および表１は、上述した本実施形態のマイクロチップ送液システム１０において、検体溶液１６の流量を低流量域である１００μｌ／ｍｉｎ，３００μｌ／ｍｉｎ，５００μｌ／ｍｉｎ（以上、比較例）、および高流量域である１，０００μｌ／ｍｉｎ，５,０００μｌ／ｍｉｎ，１０,０００μｌ／ｍｉｎ，３０,０００μｌ／ｍｉｎ，５０,０００μｌ／ｍｉｎ（以上、実施例）とした場合における単位面積当たりの反応量をシミュレーションした結果を示したものである。なお、図５の縦軸は反応場４における単位面積当たりの反応量、横軸は測定時間である。また、反応場４の有効抗体密度、および検体溶液１６中の抗体量は、実施例および比較例の各ケースとも同じ条件に設定している。
（条件）
測定時間：１５００ｓｅｃ
流路幅 ：２mm
流路高 ：５０μｍ
反応場の形状：２mm×２mm
検体溶液の量：１００μｌ
Figure 0005736975
また、表２は、上述した本実施形態のマイクロチップ送液システム１０を備えたＳＰＦＳ装置において、上記の表１と同一の条件で、検体溶液１６の流量を低流量域である１００μｌ／ｍｉｎ，３００μｌ／ｍｉｎ，５００μｌ／ｍｉｎ（以上、比較例）、および高流量域である１，０００μｌ／ｍｉｎ，５,０００μｌ／ｍｉｎ，１０,０００μｌ／ｍｉｎ，３０,０００μｌ／ｍｉｎ，５０,０００μｌ／ｍｉｎ（以上、実施例）とした場合における蛍光強度の実測結果を示したものである。
なお、ＳＰＦＳ装置においては、捕捉されたアナライト３０が多いほど、すなわち、単位面積当たりの反応量が高いほど、高い蛍光強度が測定される。
Figure 0005736975
この図５および表１から明らかなように、測定時間（１５００ｓｅｃ）経過時において、流量が大きいほど単位面積当たりの反応量も高くなった。また、このシミュレーション結果の傾向は、表２に示した蛍光強度の実測結果からも確認することができた。
このことは、本発明のように検体溶液１６が反応場４を繰り返し通過するように構成されたマイクロチップ送液システム１０にあっては、流速を遅くするよりも、流速を早くして検体溶液１６が反応場４を通過する回数を多くした方が、反応効率が高まることを意味している。
また、図５および表１から明らかなように、低流量域（比較例）の場合と比べて、高流量域（実施例）の場合の方が、流量の変化に伴う反応量の変化が小さくなった。また、このシミュレーション結果の傾向は、表２に示した蛍光強度の実測結果からも確認することができた。
本発明のマイクロチップ送液システム１０では、送液される検体溶液１６の流量は送液ポンプ１４の能力に依存するが、この送液ポンプ１４は所定の圧力で検体溶液１６を吐出または吸引するように構成されるものであり、直接的に所定の流量を吐出または吸引するように構成されるものではない。したがって、例えば同一仕様の２つのマイクロチップ送液システム１０において、同一の条件下で検体溶液１６の送液を行った場合でも、実際に送液ポンプ１４によって送液される検体溶液１６の流量は、微細流路２の形状の寸法公差などの影響によって若干異なるものとなる。
すなわち、高流量域の方が流量変化に伴う反応量の変化が小さいということは、高流量域で検体溶液１６を送液した方が、マイクロチップ送液システム１０の流路高さ、流路幅、および流量などのバラツキの影響による個体間における反応量のバラツキが小さくなること、すなわちマイクロチップ送液システム１０の検出精度が向上することを意味しており、好ましいものである。
なお、本発明において、高流量域で検体溶液１６を送液した方が流量変化に伴う反応量の変化が小さくなるのは、高流量域の状態にあっては、低流量域の状態と比べて、アナライト３０と抗体３２との反応が反応律速に近い状態になるからと推察される。
すなわち、アナライト３０と抗体３２との反応効率を高めるためには、拡散条件を高めること（すなわち、検体溶液１６の流速ｖを遅くして拡散距離ｌを大きくすること）、供給条件を高めること（すなわち、検体溶液１６の流量を大きくして反応場４に供給されるアナライト３０の量を増やすこと）の他に、反応条件を高めること（すなわち、反応場４に固定されている抗体３２の量を増やすこと）、が考えられる。そして、ある抗体量において、拡散条件および供給条件を高めていき、拡散条件および供給条件を十分に満たした状態になると、これ以上拡散条件および供給条件を高めても反応効率はあまり向上しなくなる。つまり、反応効率が、主として反応条件に支配された反応律速の状態となる。
このような反応律速の状態にあっては、検体溶液１６の流量を大きくしても、反応効率はあまり向上しない。本発明において、高流量域で検体溶液１６を送液した方が流量変化に伴う反応量の変化が小さくなるのは、検体溶液１６の流量が、１，０００μｌ／ｍｉｎ〜５０,０００μｌ／ｍｉｎとの高流量域の範囲である場合には、従来の低流量域で検体溶液１６を送液する場合と比べて、より反応律速に近い状態になるためと考えられた。
また、検体溶液１６を５０,０００μｌ／ｍｉｎを超える流量で送液する場合には、送液ポンプ１４に非常に大きな送液能力が要求されるとともに、微細流路２に非常に高い圧力が作用するため、反応場４を含む微細流路２に極めて高い製造品質が要求されることとなり、実用的なマイクロチップ送液システムを構成することが難しくなる。したがって、検体溶液１６の流量は５０,０００μｌ／ｍｉｎ以下であることが望ましい。
以上、詳述したように、本発明のマイクロチップ送液システム１０では、送液ポンプ１４によって送液される検体溶液１６の流量が、１，０００μｌ／ｍｉｎ〜５０,０００μｌ／ｍｉｎとの高流量域の範囲とすることで、反応効率を向上させることができる。また、同一仕様のマイクロチップ送液システム１０において、検出されるアナライトの反応量に個体間のバラツキが生ずるのを抑制することができ、検出精度の向上させることができる。
図８に示した本発明の参考形態のマイクロチップ送液システム１０は、上述した図９に示す循環型のマイクロチップ送液システム１００に対して、検体溶液収容器１８が混合部２０としても機能するように構成されている点が異なっている。
すなわち、この図８に示した本発明の参考形態の循環型のマイクロチップ送液システム１０では、循環型のマイクロチップ送液システム１００とは異なり、出口側流路１２が送液ポンプ１４と直接接続されておらず、検体溶液収容器１８を介して接続されている。このように構成することで、出口側流路１２を介して流入し、検体溶液収容器１８で一時的に貯留される検体溶液１６が攪拌されるため、この検体溶液収容器１８が上述した実施形態における混合部２０と同じ機能を果たすこととなり、反応効率を低下させることなく、１，０００μｌ／ｍｉｎ〜５０,０００μｌ／ｍｉｎとの高流量域の検体溶液１６を繰り返し送液させることができるようになっている。
なお、本明細書における各種数値範囲には、その数値自体も当該数値範囲に含むものである。例えば、１，０００μｌ／ｍｉｎ〜５０,０００μｌ／ｍｉｎとは、１，０００μｌ／ｍｉｎ以上、５０,０００μｌ／ｍｉｎ以下を意味するものである。
以下に、本発明のマイクロチップ送液システム１０の効果を確認するために行なったシミュレーション結果について説明する。
［実施例１］
本実施例では、上述したマイクロチップ送液システム１０において、微細流路２の流路幅を１mm、流路高を５０μｍとし、検体溶液１６の流量を低流量域である１００μｌ／ｍｉｎ，３００μｌ／ｍｉｎ，５００μｌ／ｍｉｎ（以上、比較例）、および高流量域である１，０００μｌ／ｍｉｎ，５,０００μｌ／ｍｉｎ，１０,０００μｌ／ｍｉｎ，３０,０００μｌ／ｍｉｎ，５０,０００μｌ／ｍｉｎ（以上、実施例）とした場合における単位面積当たりの反応量をシミュレーションした。
実施例１のシミュレーション結果を図６および表３に示す。
なお、図６の縦軸は反応場４における単位面積当たりの反応量、横軸は測定時間である。また、反応場４の有効抗体密度、および検体溶液１６中の抗体量は、実施例および比較例の各ケースとも同じ条件に設定している。
（条件）
測定時間：１５００ｓｅｃ
流路幅 ：１mm
流路高 ：５０μｍ
反応場の形状：１mm×２mm
検体溶液の量：１００μｌ
Figure 0005736975
また、表４は、微細流路２の流路幅を１mm、流路高を５０μｍとしたマイクロチップ送液システム１０を備えたＳＰＦＳ装置において、上記の表３と同一の条件で、検体溶液１６の流量を低流量域である１００μｌ／ｍｉｎ，３００μｌ／ｍｉｎ，５００μｌ／ｍｉｎ（以上、比較例）、および高流量域である１，０００μｌ／ｍｉｎ，５,０００μｌ／ｍｉｎ，１０,０００μｌ／ｍｉｎ，３０,０００μｌ／ｍｉｎ，５０,０００μｌ／ｍｉｎ（以上、実施例）とした場合における蛍光強度の実測結果を示したものである。
Figure 0005736975
この図６および表３から明らかなように、測定時間（１５００ｓｅｃ）経過時において、流量が大きいほど反応量も高くなることが確認された。このシミュレーション結果の傾向は、表４に示した蛍光強度の実測結果からも確認することができた。
また、図６および表３から明らかなように、低流量域（比較例）の場合と比べて、高流量域（実施例）の場合の方が、流量の変化に伴う反応量の変化が小さくなることが確認された。このシミュレーション結果の傾向についても、表４に示した蛍光強度の実測結果から確認することができた。
［実施例２］
本実施例では、上述したマイクロチップ送液システム１０において、微細流路２の流路幅を３mm、流路高を５００μｍとし、検体溶液１６の流量を低流量域である１００μmｌ／ｍｉｎ，３００μｌ／ｍｉｎ，５００μｌ／ｍｉｎ（以上、比較例）、および高流量域である１，０００μｌ／ｍｉｎ，５,０００μｌ／ｍｉｎ，１０,０００μｌ／ｍｉｎ，３０,０００μｌ／ｍｉｎ，５０,０００μｌ／ｍｉｎ（以上、実施例）とした場合における単位面積当たりの反応量をシミュレーションした。
実施例２のシミュレーション結果を図８および表５に示す。
なお、図７の縦軸は反応場４における単位面積当たりの反応量、横軸は測定時間である。また、反応場４の有効抗体密度、および検体溶液１６中の抗体量は、実施例および比較例の各ケースとも同じ条件に設定している。
（条件）
測定時間：１５００ｓｅｃ
流路幅 ：３mm
流路高 ：５００μｍ
反応場の形状：３mm×２mm
検体溶液の量：１００μｌ
Figure 0005736975
また、表６は、微細流路２の流路幅を３mm、流路高を５００μｍとしたマイクロチップ送液システム１０を備えたＳＰＦＳ装置において、上記の表５と同一の条件で、検体溶液１６の流量を低流量域である１００μｌ／ｍｉｎ，３００μｌ／ｍｉｎ，５００μｌ／ｍｉｎ（以上、比較例）、および高流量域である１，０００μｌ／ｍｉｎ，５,０００μｌ／ｍｉｎ，１０,０００μｌ／ｍｉｎ，３０,０００μｌ／ｍｉｎ，５０,０００μｌ／ｍｉｎ（以上、実施例）とした場合における蛍光強度の実測結果を示したものである。
Figure 0005736975
この図７および表５から明らかなように、測定時間（１５００ｓｅｃ）経過時において、流量が大きいほど反応量も高くなることが確認された。このシミュレーション結果の傾向は、表６に示した蛍光強度の実測結果からも確認することができた。
また、図７および表５から明らかなように、低流量域（比較例）の場合と比べて、高流量域（実施例）の場合の方が、流量の変化に伴う反応量の変化が小さくなることが確認された。このシミュレーション結果の傾向についても、表６に示した蛍光強度の実測結果から確認することができた。
［実施例３］
次に、検体溶液の流量を高流量域の範囲とすることで、流量の変化に伴う反応量の変化が小さくなることを、以下に示した実施例において詳細に説明する。
表７および表８は、所定の流量（μｌ／ｍｉｎ）に対してその流量が±１０％変動した際の反応量の変化を変動係数ＣＶ値で表したものである。具体的には、形状が異なる３つの反応場４（１ｍｍ×２ｍｍ、２ｍｍ×２ｍｍ、３ｍｍ×２ｍｍ）のそれぞれについて、検体溶液１６の流量（μｌ／ｍｉｎ）が５０,０００μｌ／ｍｉｎから±１０％変動したときのＣＶ値、１０,０００μｌ／ｍｉｎから±１０％変動したときのＣＶ値、１,０００μｌ／ｍｉｎから±１０％変動したときのＣＶ値、８００μｌ／ｍｉｎから±１０％変動したときのＣＶ値、および１００μｌ／ｍｉｎから±１０％変動したときのＣＶ値をシミュレーションによって求めたものである。
表７は、測定時間（ｓｅｃ）を６００秒にした場合のシミュレーション結果を示している。また、表８は測定時間（ｓｅｃ）を５４００秒にした場合の結果を示している。また、検体溶液１６の量、有効抗体密度および抗原量等のその他の条件は、上述した実施例と同様である。なお、変動係数ＣＶ値（％）とは、標準偏差を算術平均値で割ったもので、相対的なバラツキを表すものである。
Figure 0005736975
Figure 0005736975
表７および表８からも明らかなように、高流量域（実施例）の方が低流量域（比較例）よりもＣＶ値が小さくなっており、高流量域の方が同レベルの流量変動に対して、反応量のバラツキを抑制できることが確認された。このことは、測定時間（反応時間）が短い場合（表７）であっても、長い場合（表８）であっても、同様であった。なお、測定時間（反応時間）が長い方が、全体的に反応量のバラツキが小さくなっているのは、測定時間（反応時間）が長いことで飽和点に近づいているため、バラツキが小さくなっているものである。そのような状況であっても、高流量域である１，０００μｌ／ｍｉｎ〜５０，０００μｌ／ｍｉｎでは反応量のバラツキを抑制する効果が明らかに高いことが確認できる。
なお、以上詳述した態様では、検体溶液の量、有効抗体密度および抗原量を固定した一例で説明したが、それらの値を変えた場合も同様な傾向を示すものであった。
２ 微細流路
４ 反応場
６ 入口孔
８ 出口孔
１０ マイクロチップ送液システム
１２ 出口側流路
１４ 送液ポンプ
１５ 制御部
１６ 検体溶液
１８ 検体溶液収容器
２０ 混合部
２２ ピペット
２２ａ 先端
２２ｂ 基端部
３０ アナライト
３２ 抗体
１００ マイクロチップ送液システム
１０２ 微細流路
１０４ 反応場
１０６ 入口孔
１０８ 出口孔
１１０ 入口側流通路
１１２ 出口側流通路
１１４ 循環送液ポンプ
１１６ 検体溶液
１１８ 検体溶液収容器
２００ マイクロチップ送液システム
２０２ 微細流路
２０４ 反応場
２０６ 入口孔
２０８ 出口孔
２１０ 入口側流通路
２１２ 出口側流通路
２１４ 往復送液ポンプ
２１６ 検体溶液
２１８ 検体溶液収容器
ｇｌ 気液界面
ｕｌ 微細流路の流路上面高さ
Ｈ 流路高
ｖ 流速
ｌ 拡散距離
Ｌ１ 微細流路の流路長
Ｄ 微細流路の流路幅
Ｈ 微細流路の流路高
Ｌ２ 反応場の長さ

Claims (5)

  1. 特定の抗原と反応する抗体が固定された反応場を有する微細流路と、
    前記特定の抗原を含む検体溶液を送液する送液ポンプと、を少なくとも備え、
    前記送液ポンプが検体溶液の送液方向を反転することを繰り返して検体溶液を往復送液することにより、検体溶液が微細流路の反応場を繰り返し通過するように構成されたマイクロチップ送液システムであって、
    前記微細流路の流路断面が矩形状をなしており、その流路幅が０．５ｍｍ〜３ｍｍの範囲であり、その流路高が５０μｍ〜５００μｍの範囲で形成されているとともに、
    前記送液ポンプによって前記微細流路に送液される検体溶液の流量が、１０，０００μｌ／ｍｉｎ〜５０,０００μｌ／ｍｉｎの範囲であることを特徴とするマイクロチップ送液システム。
  2. 前記微細流路の反応場を通過した検体溶液を一時的に貯留するとともに、その貯留した検体溶液が攪拌されるように構成された、前記微細流路と接続する混合部を備えていることを特徴とする請求項１に記載のマイクロチップ送液システム。
  3. 前記送液ポンプによる往復送液の際に、検体溶液の気液界面が前記微細流路の流路高さを下回らないように行われることを特徴とする請求項１から２のいずれかに記載のマイクロチップ送液システム。
  4. 請求項１から３のいずれかに記載のマイクロチップ送液システムを備えていることを特徴とする検体検出装置。
  5. 前記検体検出装置が、
    表面プラズモン共鳴装置（ＳＰＲ装置）または表面プラズモン増強蛍光測定装置（ＳＰＦＳ装置）であることを特徴とする請求項４に記載の検体検出装置。
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