JP5736312B2 - 拡張型医療バルーンを製造する方法 - Google Patents

Description

本発明は、拡張型医療バルーンに関し、より詳細には、医療器具の拡張及び搬送に用いられるバルーンに関する。

拡張型医療バルーンは、バルーン単独による拡張術（ＰＯＢＡ）等の様々な医療処置に用いられ、また、ステント搬送等、医療器具を治療部位に搬送するためにも使用される。
ＰＯＢＡやステント搬送等のために医療バルーンを体腔内にて用いる医療用途においては、血管が非常に細く、治療部位に到達するまでのカテーテルの経路が蛇行している上に長いため、バルーンに対する要求度が高くなる。このような用途に用いるバルーンは、薄い壁を有していることが望ましいが、同時に、高い強度を有していることが要求される。通常、強度はフープ強度又は破裂耐圧にて測定される。また、このような用途に用いるバルーンは、弾性が比較的低く、さらに予測可能な膨張特性を有していることが望ましい。

バルーン径の制御を容易にするためには弾性が低いことが望ましいが、バルーンにある程度の弾性をもたせることにより、個々の部位の治療に応じて医師がバルーン径を変えることが可能となる。圧力のわずかな変化により、バルーン径が大きく変化してしまうことは好ましくない。

単一のポリマー材を用いて、バランスの良い特性をもたらすことは困難である。そのため、様々なポリマー混合物及び多層ポリマーバルーンが長年にわたって開発されている。
しかし、バランスの良い物理特性を有する拡張型医療バルーンは現在も必要とされている。

以下に記載する本発明の実施形態の概要は、本発明の範囲を限定するものではない。以下に概要を述べる本発明の実施形態についての詳細及び／又は本発明のさらなる実施形態が、「発明を実施するための形態」に記載される。

本発明は、バランスの良い物理特性を有する多層医療バルーンを提供することを目的とする。

本発明の一実施形態は、拡張型医療バルーンを製造する方法に関する。この方法には、ポリ（エーテル−ブロック−アミド）共重合体から形成される内層及びポリアミドから形成される外層を有する円筒状パリソンを形成する工程と、円筒状パリソンを４．０未満の延伸率にて長手方向に延伸する工程と、円筒状パリソンをバルーン型内にて放射状に拡張する工程と、１５０°Ｃ以下の温度にてバルーンを熱硬化させる工程とを含む。

本発明の一実施形態は、より高い柔軟性及び弾性を有する材料から形成された内層ならびにより高い硬度とより低い弾性とを有する外層の少なくとも２層を備える。
本発明の一実施形態は、ショアＤ硬さが約２５〜７０であるポリマー材料から形成される内径、及びロックウェル硬さが約６０〜１１５であるポリマー材料から形成される外層を備える拡張型医療バルーンに関する。この拡張型医療バルーンの破裂強度は約３１０，２６４．０６５ｋＰａ（約４５，０００ｐｓｉ）より高く、より好ましくは約３２７，５００．９５７ｋＰａ（約４７，５００ｐｓｉ）より高く、最も好ましくは約３４４，７３７．８５０ｋＰａ（約５０，０００ｐｓｉ）より高い。

本発明の一実施形態は、ポリ（エーテル−ブロック−アミド）共重合体から形成される内層及びポリアミドから形成される外層を備える拡張型医療バルーンに関する。この拡張型医療バルーンの破裂強度は約３１０，２６４．０６５ｋＰａ（約４５，０００ｐｓｉ）より高く、より好ましくは約３２７，５００．９５７ｋＰａ（約４７，５００ｐｓｉ）より高く、最も好ましくは約３４４，７３７．８５０ｋＰａ（約５０，０００ｐｓｉ）より高い。

本発明による二層バルーンにおいては、フープ強度が相乗効果的に向上されている。
本発明の他の側面、実施形態、及び効果が、下記の説明及び特許請求の範囲より当業者に明らかになるであろう。

ロックウェル硬さ、ショアＡ硬さ、及びショアＤ硬さのスケールの比較を示す表。 本発明の一実施形態による二層コーティングを有するバルーンの断面図。 図２の３−３線における断面図。 本発明の一実施形態によるバルーンを備えたカテーテルアセンブリの断面図。 ステントが配置された拡張型医療バルーンの側面図。

本発明は多様な形態にて実施可能であるが、本明細書においては、本発明の特定の実施形態が詳細に説明される。本説明は、本発明の原理の例証であり、本発明を例証される特定の実施形態に限定するように意図されていない。

米国特許文献を含め、本明細書で言及されている全ての文献は、言及することによりその内容のすべてが本明細書で開示されることとする。本明細書で言及されている全ての係属中の出願も、言及することによりその内容のすべてが本明細書で開示されることとする。

本発明は、少なくとも２層からなる拡張型医療バルーンに関する。この２層は、より高い柔軟性及び弾性を有する内層、ならびに、より高い硬度とより低い弾性を有する外層である。より高い柔軟性及び弾性を有する内層は、引っ張り永久ひずみ（ＡＳＴＭ Ｄ４１２参照）が低い材料から形成することが望ましい。引っ張り永久ひずみが低い材料により内層を形成すると、拡張後の折り畳み性が向上するため、処置後のバルーンの後退が容易になる。

内層のショアＤ硬さは約７５Ｄ未満であることが好ましく、より好ましくは、約７０Ｄ未満である。範囲は、約２５〜７５Ｄであることが好ましく、より好ましくは、約２５〜７０Ｄである。いくつかの実施形態においては、約５０〜７５Ｄの範囲であり、より好ましくは、約５０〜７０Ｄである。

外層は、内層より硬質であることが好ましい。外層のロックウェル硬さは約６０〜１１５であり、より好ましくは約７０〜１１５、最も好ましくは約８０〜１１５であるが、この範囲は変更可能である。外層のショアＤ硬さ（ＡＳＴＭ Ｄ２２４０）は、約７０Ｄより高く、より好ましくは約７５Ｄより高く、最も好ましくは約８０Ｄより高い。ショアＡ硬さ、ショアＤ硬さ、ロックウェル硬さの比較は図１に示されている。図１は、「ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｌｃｅ．ｕｍｄ．ｅｄｕ／ｇｅｎｅｒａｌ／Ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ／Ｈａｒｄｎｅｓｓ＿ａｄ＿．ｈｔｍ」を元に作成された。このスケールに示されるように、ナイロンのショアＤ硬さは８０より高く、ロックウェル硬さは９５より高い。これらの数字はスケールより求められた近似値である。

一実施形態においては、内層がポリ（エチル−ブロック−アミド）であり、外層がナイロンである。一実施形態においては、外層は、ラウロラクタムから形成されるナイロン１２である。ナイロン１２は、デグサ・ヒュルス・エイジー・ノースアメリカ（Ｄｅｇｕｓｓａ−Ｈｕｅｌｓ ＡＧ，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ）よりＶｅｓｔａｍｉｄ（登録商標）Ｌ２１０１Ｆの商品名にて入手可能である。デグサの本社は独国のデュッセルドルフに所在している。ナイロン１２は、様々なポリマー製造会社から入手可能である。ポリ（エーテル−ブロック−アミド）共重合体は、アルケマ・ノースアメリカ（Ａｒｋｅｍａ，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ）よりＰｅｂａｘ（登録商標）の商品名にて入手可能である。アルケマの本社は、米国ペンシルバニア州フィラデルフィアに所在している。本発明において使用可能なＰｅｂａｘ（登録商標）の等級の例としては６３３３及び７０３３が挙げられるが、７０３３の方がより好ましい。

一実施形態においては、バルーンが、本明細書に記載するように、内層及び外層からのみ形成される。バルーンの破裂強度の少なくとも１０％、もしくは他の実施形態においては少なくとも２０％が内層によりもたらされる。必要に応じて、潤滑コーティングを外層の上に施してもよい。この潤滑コーティングは、バルーンの構造結合性には寄与しない。

Ｐｅｂａｘ（登録商標）の６３３３、７０３３及び７２３３のショアＤ硬さは「ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｅｂａｘ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅｓ／ｐｅｂａｘ／ｅｎ／ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ／ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ＿ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ１．ｐａｇｅ」に記載されており、以下の表１に示す。これらの測定に適用された基準はＩＳＯ ８６８であるが、これはＡＳＴＭ規格のＤ２２４０と同等である。

Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）ポリウレタン等の他のポリウレタンエラストマーも、より高い柔軟性を有する内層として使用可能である。Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）は、米国オハイオ州クリーブランドのノベオン社（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．）より入手できる。具体例としては、Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＴＴ−１０７４が挙げられる。

バルーンの破裂圧力は、約２，７８７．９０２ＫＰａ（約４００ｐｓｉ）より高く、より好ましくは約３，１０２．６４０ＫＰａ（約４５０ｐｓｉ）より高い。または、バルーンの算出された破裂強度は約３１０，２６４．０６５ｋＰａ（約４５，０００ｐｓｉ）より高く、より好ましくは約３２７，５００．９５７ｋＰａ（約４７，５００ｐｓｉ）より高く、最も好ましくは約３４４，７３７．８５０ｋＰａ（約５０，０００ｐｓｉ）より高い。破裂強度は、本明細書においてフープ強度や半径方向引っ張り強度とも称される。

バルーンは周知の方法により形成可能である。いくつかの実施形態においては、バルーンの形成方法は、円筒状パリソンを形成する工程、円筒状パリソンを延伸する工程、バルーンパリソンをバルーン型内に配置する工程、バルーン型内にて円筒状パリソンを放射状に拡張させてバルーンを形成する工程を含む。その後、バルーンは熱硬化される。延伸及び放射状拡張によるバルーン形成に関しては、米国特許第５，９１３，８６１号明細書、米国特許第５，６４３，２７９号明細書、米国特許第５，９４８，３４５号明細書、同一出願人による米国特許第６，９４６，０９２号明細書、及び米国特許第７，１０１０，５９７号明細書に記載されている
円筒状パリソンは共押し出し法により形成可能である。円筒状パリソンは、柔軟な内層及び硬質な外層の２層を有していてもよいし、もしくは、柔軟層及び硬質層を交互に有していてもよい。例えば、層１、層３、及び層５（層１がバルーンの最も内側の層）を、可撓性を有する柔軟な材料から形成し、層２、層４、及び層６を、硬度及び強度がより高い材料から形成してもよい。

さらに、より柔軟性及び可撓性の高い内層を、バルーンパリソン上に施してもよいし、バルーンパリソンからバルーンを形成した後にバルーン自体の上に施してもよい。コーティングは、溶媒又は溶媒混合物を用いて施すことができる。例えば、コーティングは円筒状パリソン又はバルーンに注入してもよい。

いくつかの実施形態においては、バルーンのウェスト部は単一の層により形成されることが好ましい。ウェスト部はチューブを挿入して覆ってもよいし、コーティングを施した後に洗浄してもよい。

好適には、円筒状パリソンは、４．０Ｘ未満の延伸率により軸方向（長手方向）に延伸される。ここで、Ｘは円筒状パリソンの初期長さである。一実施形態においては、バルーンの形成方法には、３．５０Ｘの延伸率にてバルーンを延伸する工程が含まれる。ここでも、Ｘは円筒状パリソンの初期長さである。

上記を大幅に上回る延伸率、例えば４．２５の延伸率にてバルーンを延伸した場合、バルーンの破裂圧力の２０％超の減少が確認された。その結果、算出された破裂強度も１０％を超えて減少した。

続いて、型成形等の適宜な方法により円筒状パリソンからバルーンが形成される。型成形においては、円筒状パリソンが型内に配置され、放射状に拡張される。型圧力は、約３，４４７．３７８〜４，１３６．８５４ｋＰａ（約５００〜６００ｐｓｉ）である。

好適には、バルーンの熱硬化温度は１５０°Ｃ以下である。いくつかの実施形態においては、熱硬化温度は、１２５°Ｃ以下である。一実施形態においては、熱硬化温度は１２０°Ｃである。この温度よりも大幅に高い温度で熱硬化を行った場合、バルーンの実際の破裂強度に悪影響が及ぼされる。例えば、１４０°Ｃの熱硬化温度においては、１２０°Ｃで熱硬化を行った場合に比べて１５％超の破裂圧力の減少がみられた。その結果、破裂強度は１０％を超えて減少した。

例えば心臓血管治療に用いるバルーン等のバルーンの壁厚は、約１０〜３０マイクロメートルであり、より好ましくは、約１０〜２０マイクロメートルである。
図２に、本発明の一実施形態によるバルーン１０を長手方向に切断した断面を示す。本発明の一実施形態によるバルーン１０は、内層１２及び外層１４の２層からなる。図３は、図２における３−３線断面図である。

バルーンは潤滑コーティング（図示しない）をさらに有していてもよい。潤滑コーティングは、バルーンウェスト部１６，１８、バルーン円錐部１７，１９、及びバルーン本体２１に適用可能であり、これらのうちいずれに施されていてもよい。潤滑コーティングの厚さは例えば０．１〜５．０マイクロメートルであり、より好ましくは、０．５〜２．０マイクロメートルである。

潤滑コーティングは、適宜な潤滑性材料により形成可能である。このような潤滑コーティングは周知である。潤滑コーティングに使用可能な材料の例としては、熱可塑性材料及び熱硬化性材料の両方が挙げられる。潤滑ポリマーは、疎水性又は親水性のどちらであってもよい。しかし、概して生体分解性を有する親水性材料の方が好ましい場合が多い。潤滑コーティングに関しては、同一出願人による米国特許第５，５０９，８９９号明細書に記載されている。

相互貫入ポリマーネットワークを用いることも可能である。そのような材料は、同一出願人による米国特許第５，６９３，０３４号明細書に記載されている。
また、治療薬の搬送を制御するためのコーティングを必要に応じて追加してもよい。

図４は、本発明の一実施形態によるバルーン１０を備えたカテーテルアセンブリ２０を長手方向に切断した断面図である。カテーテルアセンブリ２０は、内側シャフト２２及び外側シャフト２４を有する二重管腔カテーテルである。内側シャフト２２は、ガイドワイヤ管腔２６を形成する内面２３を有する。ガイドワイヤ２８は、図示されるように、管腔２６内に配置される。

バルーン１０の基端側ウェスト部１６は外側シャフト２４の先端のまわりに配置され、バルーン１０の先端側ウェスト部１８は内側シャフト２２の先端のまわりに配置される。
図５に示すように、アセンブリは、バルーン１０のまわりにステント３０を備えていてもよい。ステント搬送に用いる場合には、ウェスト部１６，１８及び円錐部１７，１９のいずれか、または両方のみに潤滑コーティングを施すことが望ましい。

本明細書に記載のバルーンは、様々な医療処置に使用可能である。例としては、血管形成術（ＰＴＣＡ）、ステント等の医療器具の搬送（ＳＤＳ）、泌尿生殖器治療、胆管治療、神経系治療、末梢血管治療、腎臓治療等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の他の側面を、以下の非限定的実施例により説明する。
実施例
実施例１
Ｖｅｓｔａｍｉｄ（登録商標）Ｌ２１０１Ｆ及びＰｅｂａｘ（登録商標）７０３３が、内径約０．４９ｍｍ（０．０１９６インチ）及び外径約０．８８ｍｍ（０．０３４８インチ）の管を形成すべく軸方向に共押し出しされた。外層は、Ｖｅｓｔａｍｉｄ（登録商標）Ｌ２１０１Ｆからなり、断面積の７０％（材料比率）を占めた。内層は、Ｐｅｂａｘ（登録商標）７０３３からなり、断面積の３０％（材料比率）を占めた。この管は、速さが秒速５０ｍｍ、温度が４５°Ｃ、内圧が約２，７５７．９０２ＫＰａ（４００ｐｓｉ）、延伸率が３．５０の条件において延伸された。延伸された管は約３．２ｍｍ（０．１２６インチ）バルーン型（バルーン型の内径）に挿入され、９５°Ｃの温度においてバルーンが形成された。形成されたバルーンは、形成直後から１分間にわたり１２０°Ｃの温度にて熱硬化された。バルーンの形成圧力は約３，４４７．３７８ＫＰａ（約５００ｐｓｉ）であった。

平均的バルーンは約３，２０６．０６２ｋＰａ（４６５ｐｓｉ、３１．６ａｔｍ）（破裂圧力）にて破裂し、平均的な二重壁厚は約０．０２８ｍｍ（０．００１１
４インチ）であった。バルーンの平均膨張率は、約６０７．９５０／１６２１．２００ｋＰａ（６／１６ａｔｍ）の範囲において約５．８％であった。平均バルーン直径は３．３０２４ｍｍであった。

破裂強度は以下の式により算出した。
強度＝Ｐ×Ｄ／２ｔ
Ｐは、バルーン破裂時の内圧（ｋｇ／ｃｍ^２）（ｐｓｉ）であり、Ｄは６．２ｋｇ／ｃｍ^２（８８ｐｓｉ）の圧力がかけられた際のバルーンの外径（ｍｍ）である。ｔはバルーンの外径の大きい部分の壁厚である。

算出された破裂強度は、約３６５，６４９．６４７ｋＰａ（５３，０３３ｐｓｉ）であった。
フープ率は以下の式により算出できる。

ＩＤ（ＢＭ）／（ＯＤ−ＩＤ）×（Ｉｎ（ＯＤ／ＩＤ）＝フープ率
ＩＤ（ＢＭ）はバルーン型の内径であり、ＯＤ及びＩＤは円筒状パリソンの外径及び内径をそれぞれ表す。実施例１においては、フープ率は４．７５８であった。
比較例Ａ
比較を行うために、材料比率は上記の実施例と同じであるが、材料の配置を逆にし、より柔軟な材料を外側に配置した。この比較例においては、内層にＶｅｓｔａｍｉｄ（登録商標）Ｌ２１０１Ｆを用い（材料費率７０％）、外層にＰｅｂａｘ（登録商標）７０３３を用いた（材料費率３０％）。同じ直径の管が押し出しされ、上記実施例と同じバルーン形成工程により同サイズのバルーンが形成された。

管は、速さが秒速５０ｍｍ、温度が４５°Ｃ、内圧が約２，７５７．９０２ｋＰａ（４００ｐｓｉ）、延伸率が３．５０の条件において延伸された。延伸率は、管の初期長さＸを基準とする。つまり、延伸率は３．５０Ｘである。延伸された管は約３．２ｍｍ（０．１２６０インチ）バルーン型に挿入され、９５°Ｃの温度においてバルーンが形成された。形成されたバルーンは、形成直後から１分間にわたり１２０°Ｃの温度にて熱硬化された。バルーンの形成圧力は約３，４４７．３７８ＫＰａ（５００ｐｓｉ）であった。

バルーンは約２，６１１．３７６ｋＰａ（３８６ｐｓｉ、平均２６．３ａｔｍ）（破裂圧力）にて破裂し、平均的な二重壁厚は約０．０２７ｍｍ（０．００１０８インチ）であった。バルーンの膨張率は、約６０７．９５０／１，６２１．２００ｋＰａ（６／１６ａｔｍ）の範囲において６．７％であった。平均バルーン直径は３．３６０ｍｍであった。

算出された破裂強度は約３２８，０５２．５３８ｋＰａ（４７，２８０ｐｓｉ）であった。
比較例Ｂ
この比較例においては、内層及び外層は実施例１と同じであるが、管の延伸率が異なる。

管は、速さが秒速５０ｍｍ、温度が４５°Ｃ、内圧が約２，７５７．９０２ｋＰａ（４００ｐｓｉ）、延伸率が４．２５の条件において延伸された。延伸された管は約３．２ｍｍ（０．１２６０インチ）バルーン型に挿入され、９５°Ｃの温度においてバルーンが形成された。形成されたバルーンは、形成直後から１分間にわたり１２０°Ｃの温度にて熱硬化された。バルーンの形成圧力は約４，１３６．８５４ＫＰａ（６００ｐｓｉ）であった。

平均的バルーンは約２，５２３．４８１ｋＰａ（３６６ｐｓｉ、２４．９ａｔｍ）にて破裂し、平均的な二重壁厚は約０．０２６ｍｍ（０．００１０３インチ）であった。バルーンの平均膨張率は、約６０７．９５０／１，６２１．２００ｋＰａ（６／１６ａｔｍ）の範囲において約６．０％であった。平均バルーン直径は３．３５０５ｍｍであった。

算出された破裂強度は約３２３，１７１．０５０ｋＰａ（４６，８７２ｐｓｉ）であった。
比較例Ｃ
この比較例においては、内層及び外層は実施例１と同じであるが、熱硬化温度が異なる。

管は、速さが秒速５０ｍｍ、温度が４５°Ｃ、内圧が約２，７５７．９０２ｋＰａ（４００ｐｓｉ）、延伸率が３．５０（実施例１と同じ延伸率）の条件において延伸された。延伸された管は約３．２ｍｍ（０．１２６０インチ）バルーン型に挿入され、９５°Ｃの温度においてバルーンが形成された。形成されたバルーンは、形成直後から１分間にわたり１４０°Ｃの温度にて熱硬化された。バルーンの形成圧力は約３，４４７．３７８ＫＰａ（約５００ｐｓｉ）であった。

平均的バルーンは約２，６９５．８４９ｋＰａ（３９１ｐｓｉ、２６．６ａｔｍ）（破裂圧力）にて破裂し、平均的な二重壁厚は約０．０２８ｍｍ（０．００１１３インチ）であった。バルーンの平均膨張率は、約６０７．９５０／１６２１．２００ｋＰａ（６／１６ａｔｍ）の範囲において約６．８％であった。平均バルーン直径は３．３６２ｍｍであった。

算出された破裂強度は約３１５，７９３．６６０ｋＰａ（４５，８０２ｐｓｉ）であった。
熱硬化温度を１４０°Ｃに上げることより破裂圧力に悪影響が与えられ、実施例１に比べて破裂圧力が１５％を超えて減少した。その結果、算出された破裂強度は、実施例１に比べ１０％を超えて減少した。

上記の開示内容は例示的なものであり、すべてを包括するものでない。本明細書は本発明の多くの変形例を当業者に示唆するであろう。個々の図面に記載される前述の構成要素は、組み合わせ可能であり、また組み合わせるために変更可能である。

Claims (4)

1. ポリ（エーテル−ブロック−アミド）共重合体から形成される内層及びポリアミドから形成される外層を有する円筒状パリソンを形成する工程と、
   前記円筒状パリソンを４．０未満の延伸率にて長手方向に延伸する工程と、
   延伸された前記円筒状パリソンをバルーン型内にて放射状に拡張する工程と、
   拡張された前記円筒状パリソンを１５０°Ｃ以下の温度にて熱硬化させる工程と、を含む
   拡張型医療バルーンを製造する方法。
2. 前記熱硬化の温度が１２０°Ｃである請求項１に記載の方法。
3. 前記延伸率が３．５以下である請求項１に記載の方法。
4. 前記円筒状パリソンの径方向の断面において外層対内層の材料比率が７０％対３０％である請求項１に記載の方法。

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