JP5717256B2 - IL−1α自己抗体を用いた血管障害の診断、処置、および予防 - Google Patents
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Description
本発明は、血管障害の診断、処置、および予防に関する。より具体的には、本発明は、血管障害を診断、処置、および予防するためのIL-1α自己抗体の使用に関する。
数十年間、アテローム性動脈硬化症は、少なくとも三つの疾患、心疾患(HD)、末梢動脈疾患(PAD)、および脳血管疾患(CD)においてその役割について調査されてきた。これらの疾患カテゴリーにおける病理学的過程は同様であり、および、アテローム性動脈硬化症は今や、血管床が影響を受けることに関係なく全身性疾患と考えられている。従って、アテローム性動脈硬化症の社会的負担は莫大である:2002年には、米国においておよそ71,100,000人が心疾患に罹患しており、3935億米ドルのコストで947,428人の死をもたらした。2005年には、脳卒中の影響を有して生存し、健康管理でおよそ56.8ドルかかる5,400,000人のアメリカ人がいる。アテローム性動脈硬化症の世界的負担は、増加すると予想される。
本発明は、ヒトにおけるIL-1α自己抗体の高い力価が、虚血性心疾患の危険度、またはその冠動脈心疾患への進行を減少させるという観察に関する。本発明は、個体のIL-1α自己抗体力価を測定することによって、アテローム性動脈硬化症またはアテローム性動脈硬化症関連障害を発症する危険度を有する個体を検出する強力な手段を提供する。本発明はまた、血管疾患(例えば、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、および脳血管疾患)の危険度、進行、または症状を減少させるために、IL-1α自己抗体を用いる方法を提供する。
本発明による「IL-1α自己抗体」は、B細胞(活性化および/または不死化B細胞を含む)、血液、血清、または血漿より単離された全長抗体;全長IL-1α自己抗体のIL-1α結合部位を含む機能的抗体断片(例えば、F(ab)'2断片、F(ab)’断片、Fab断片、二本鎖Fv断片、および一本鎖抗体);B細胞由来のcDNAを発現させる、または、イムノグロブリン分子をコードする合成ヌクレオチド配列を発現させることによって産生される組換えイムノグロブリン分子;モノクローナル自己抗体(下記で説明されるように産生される);および合成IL-1α自己抗体(下記で説明されるように産生される)を含む。IL-1α自己抗体は、典型的にはIgG分子であり、特に、IgG4分子である(Garrone et al., Mol. Immunol. 33, 649-58, 1996)が、IgM、IgE、IgA、またはIgD分子でもあり得る。IL-1α自己抗体はまた、もう一つの分子(受容体、リガンド、酵素、毒素、担体などのような)と共役する、上記で説明された分子の任意、および、一つのアイソタイプの自己抗体の可変部分をもう一つのアイソタイプの定常領域と組合せることによって作製された自己抗体を含む。
IL-1α自己抗体は、様々な方法によって取得され得る。いくつかの態様において、ポリクローナルIL-1α自己抗体の調製物が、単一の個体由来、または、2もしくはそれ以上の個体よりプールされた試料由来いずれかの、B細胞、血液、血漿、または血清より取得される。B細胞の供給源は、末梢血、扁桃、アデノイド、および脾臓を含む。米国特許第5,959,085号を参照されたい。個体は、健常であり得、または、自己免疫疾患、特に、IL-1α自己抗体が過剰産生される自己免疫疾患を有し得る。これらの疾患は、例えば、シュニッツラー症候群(Saurat et al., J. Allergy Clin. Immunol. 88, 244-56, 1991)、自己免疫水疱形成障害(例えば、天疱瘡/類天疱瘡)(Garrone et al., 1996)、および慢性炎症性関節炎(Garrone et al., 1996)を含む。循環するIL-1α自己抗体の存在について陽性である血液ドナーは、ELISA、放射性免疫沈降、ウエスタンブロットなどのような公知の方法を用いて同定され得る。例えば、Satoh et al., 1994;Saurat et al., 1991;Svenson et al., J. Clin. Invest. 92, 2533-39, 1993;Bendtzen et al., Mol. Biotechnol. 14, 251-61, 2000;Svenson et al., Scand. J. Immunol. 29, 489-92, 1989;Svenson et al., Scand. J. Immunol. 32, 695-701, 1990;Svenson et al., J. Clin. Invest. 92, 2533-39, 1993;およびSvenson et al., Cytokine 4, 125-33, 1992を参照されたい。いくつかの態様において、血漿は、プラスマフェレーシスまたはアフェレーシスを用いて取得される。
本発明によると、低い力価のIL-1α自己抗体、または低親和性ヒト抗IL-1α自己抗体の存在が、個体がアテローム性動脈硬化症関連障害に進行するであろう見込み、または個体のアテローム性動脈硬化症関連障害の重大度が増加するであろう見込みを示す。イムノアッセイ(例えば、ラジオイムノアッセイ、ELISA、またはウエスタンブロット)における陽性応答が、約1:100以下の個体の血清の希釈(例えば1:1、1:10、1:50、または1:100の希釈)で検出される場合、個体は「低い力価」のIL-1α自己抗体を有する。イムノアッセイにおける陽性応答が、約1:100を超える希釈(例えば1:1000、1:10,000、1:100,000など)でなお検出され得る場合、個体は「高い力価」のIL-1α自己抗体を有する。低親和性IL-1α自己抗体は、典型的には、10M-1〜107M-1の間(例えば、10、5×102、103、5×103、104、5×104、105、5×105、106、5×106、および107M-1)のIL-1α結合についてのKaを有する。
本発明の薬学的組成物は、上記で定義されるような高親和性IL-1α自己抗体を含む。IL-1α自己抗体は、単一の供給源(例えば、単一の個体、不死化B細胞クローンのクローン、または、単一のハイブリドーマ)、または、モノクローナルIL-1α自己抗体の二つもしくはそれ以上の調製物、または、モノクローナルおよびポリクローナルIL-1α自己抗体の混合物を含む、二つもしくはそれ以上のそのような供給源由来であり得る。薬学的組成物は、非発熱性である。
「薬学的に許容される賦形剤」は、任意およびすべての溶媒、分散媒質、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤、ならびに生理学的に適合性である同様のものを含む。薬学的に許容される賦形剤の例は、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの一つまたは複数、ならびにそれらの組合せを含む。場合によって、糖、マンニトールのようなポリアルコール、ソルビトール、または塩化ナトリウムのような一つまたは複数の等張剤が含まれる。薬学的に許容される賦形剤は、IL-1α自己抗体の保存寿命または有効性を増強する、湿潤もしくは乳化剤、保存料、または緩衝液のような少量の補助物質をさらに含んでもよい。
虚血性心疾患のIL-1α自己抗体力価との相関関係
Copenhagen Male Study(CMS;Gyntelberg, Dan Med Bull 1973;20:1-4)に登録された男性由来の血清試料を、IL-1α自己抗体力価について検査した。男性は年齢が53〜75才の範囲(平均=63)であった。結果を表1に示す。
虚血性心疾患の患者におけるIL-1αに対する自己抗体
20人の患者由来の血清を、冠動脈バイパス手術の3日以内に調査し、虚血性心疾患の徴候の無い20人の年齢が適合した男性と比較した。結果を表2に示す。
単核細胞の単離および刺激
本実施例は、単核細胞を単離し、および刺激するための一つの適当な方法を説明する。健常な血液ドナー由来の単核細胞(MNC)を、IL-1α自己抗体について陰性のドナーを用いて取得する。MNCを、LYMPHOPREP(商標)(Nycomed)上の遠心分離によりバフィーコートから精製する。細胞を、2mM L-グルタミン(Sigma, St. Louis, USA)、25μg/mlゲンタマイシン(GIBCO(登録商標) BRL, Life Technologies, Paisley, Scotland)、および5%正常ヒトAB血清を含むRPMI1640で洗浄する。天然のIL-1α(nIL-1α)は、37℃、5%CO2加湿空気中、100μg/ml 大腸菌(E.coli)LPS(Difco Laboratories, Detroit, USA)の存在下で、MNCを刺激することによって生じる。12時間後、上清を採取して、使用まで−20℃で保存する。
100μl血漿試料のアフィニティークロマトグラフィーを、2000μlのProtein G Sepharose 4 Fast Flow(Amersham Biosciences)を含むカラムを用いて4℃で実施する。0.1%(v/v)Triton X-100および0.1%(w/v)ゼラチン(Sigma)を追加したリン酸緩衝生理食塩水pH 7.4(PBS)をランニング緩衝液として使用する。結合した材料を、0.1Mグリシン/HCl, pH2.4で溶出する。
抗体特異性解析を、放射性標識rIL-1αとともに天然および組換えIL-1αの異なる調製物を用いて実施する。抗IL-1αについて陽性である血漿試料を、非標識IL-1αおよびトレーサーIL-1α(15pg/200μl 125I標識IL-1α)双方を含む、15ng/200μl IL-1αの総計の約60%に結合するように希釈する。血漿、トレーサー、および競合相手の混合物を1時間37℃でプレインキュベーションし、その後、プロテインGのアフィニティークロマトグラフィーに供する。IgG結合および遊離のトレーサーに対応する画分をガンマカウンター(1470 WIZARD(商標)ガンマカウンター, Wallac, Finland)でカウントする。加えて、遊離のIL-1αをELISAによって測定する。
適切なプロトコルおよび血液成分の品質管理に従って、血漿試料を個々の血液ドナーから収集する。試料を、最初に抗IL-1αについてミニプールスクリーニングする。90例の血漿試料のミニプールを、0.1%(v/v)Triton X-100(Sigma)、0.1%(w/v)ゼラチン(Sigma)、および2mM EDTA(Bie & Berntsen, Rodovre, Denmark)を追加したPBS(PBS+)中で25%(v/v)に調整し、3,500 cpmの125I標識IL-1αを添加する; 200μlの最終体積とする。20時間、4℃でのインキュベーションの後、IgG結合トレーサーおよび遊離のトレーサーに相当する画分をプロテインGによって分離し、カウントする。加えて、抗IL-1α結合活性を天然のIL-1αに関して対処する。これは、IL-1αELISAにおいて25%血漿プール存在下での1ng/mlの天然IL-1αの回収を測定することによって行われ得る。
このサンドイッチELISAは、特異的ポリクローナルウサギ抗ヒトIL-1α抗体に基づく。それは天然のヒトIL-1α抗体からの干渉について完全に確認されている。Hansen et al., Scand. J. Immunol. 1991. 33:777-781.;Hansen et al., Cytokine 1993. 5:72-80を参照されたい。
血漿IL-1αレベルを、IL-1A Quantikine High Sensitivity ELISA(R&D Systems, Minneapolis, MN)を用いて定量化する。製造業者の確認および指示書によると、このELISAは、sIL-1αRおよびIL-1α自己抗体双方に結合したIL-1αを検出する。
選択された抗体陽性血漿試料におけるIL1α自己抗体の結合特性を、以前に記述されたように評価する(Hansen et al., Eur. J. Immunol.1995. 25:348-354)。適切に希釈した血漿試料を、100μlの最終体積のPBS+中で、50,000cpm〜700cpmの範囲の125I標識IL-1αと混合する。4℃で20時間のインキュベーションの後、95%より多いIgGを沈降させるために200μlのウサギ抗ヒトIgG(A424;DakoCytomation)を添加する。1時間、4℃でのインキュベーションの後、3倍体積のPBSを添加する。試料を直ちに20分間遠心分離(4℃で3000 ×g)し、その後ペレット(IgG結合)中および上清(遊離)中のIL-1αの量をカウントする。IL-1α結合についてのIL-1α自己抗体の親和性を、スキャッチャードプロットを用いて計算する。
Claims (7)
- IL-1α自己抗体の高い力価を欠く対象におけるアテローム性動脈硬化症関連障害を処置するための薬物の製造における、IL-1α自己抗体の使用であって、IL-1α自己抗体の高い力価が、対象から取得された生物試料が1:100を超えて希釈された場合に、該試料がIL-1α自己抗体に対するイムノアッセイにおいて陽性結果を有するものとして定義される、使用。
- IL-1α自己抗体が、107〜1014M-1の間のIL-1αに対するKaを有する、請求項1記載の使用。
- 対象がヒトであり、IL-1α自己抗体がヒト自己抗体である、請求項1記載の使用。
- IL-1α自己抗体が以下からなる群より選択される、請求項1記載の使用。
(a)モノクローナル抗体、
(b)F(ab)'2断片、
(c)F(ab)'断片、
(d)Fab断片、
(e)二本鎖Fv抗体、
(g)一つのアイソタイプの自己抗体の可変部分をもう一つのアイソタイプの定常領域と組合せることによって作製された抗体、
(h)ライブラリーをスクリーニングすることによって取得された抗体、
(i)B細胞より取得された抗体、
(j)血液より取得された抗体、
(k)血漿より取得された抗体、
(l)血清より取得された抗体、および
(m)2もしくはそれ以上の個体よりプールされた試料から取得された、(i)、(j)、(k)、または(l)の抗体。 - 自己抗体が、B細胞由来のcDNAを発現させる、または、イムノグロブリン分子をコードする合成ヌクレオチド配列を発現させることによって産生される組換えイムノグロブリン分子である、請求項1記載の使用。
- アテローム性動脈硬化症関連障害が、冠動脈疾患、脳血管疾患、または、末梢動脈疾患である、請求項1記載の使用。
- IL-1α自己抗体の高い力価を欠き、それにより、アテローム性動脈硬化症を発症する高いリスクのある対象におけるIL-1α自己抗体の力価を増加させるための薬物の製造における、IL-1α自己抗体の使用であって、IL-1α自己抗体の高い力価が、対象から取得された生物試料が1:100を超えて希釈された場合に、該試料がIL-1α自己抗体に対するイムノアッセイにおいて陽性結果を有するものとして定義される、使用。
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