JP5703376B2

JP5703376B2 - 自動分析装置

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Publication number: JP5703376B2
Application number: JP2013519487A
Authority: JP
Inventors: 英嗣田上; 一啓田中
Original assignee: Hitachi High Technologies Corp
Current assignee: Hitachi High Tech Corp
Priority date: 2011-06-06
Filing date: 2012-06-04
Publication date: 2015-04-15
Anticipated expiration: 2032-06-04
Also published as: WO2012169469A1; US20140123774A1; EP2720045B1; JPWO2012169469A1; CN103597359A; EP2720045A4; US9529009B2; CN103597359B; EP2720045A1

Description

本発明は、血液、尿等の生体試料の定性、定量分析を行う自動分析装置に関する。

血液、尿等の生体由来試料中の対象成分の定性・定量分析を行うため、試料（サンプル）に試薬を添加し生化学的な反応をさせることによって濃度を測定する自動分析装置は、測定結果の再現性向上、測定の迅速化が図れるため、大病院、検査センタ等に普及している。その理由の一つとして、自動分析装置には、生化学的反応に必要なサンプルと試薬とを高精度かつ迅速に自動分注可能な分注装置が用いられていることが挙げられる。

特に、所定量の試薬あるいはサンプルをプローブを用いて捕捉する場合、プローブの外壁への試薬等の付着量のばらつきは、分注先の容器、あるいは次回以降のサンプル容器への確率的な持ち込み、プローブ外壁洗浄不足などを引き起こす。

そして、試薬又はサンプルの他の試薬、他のサンプルへの混入は、分析再現性のばらつき量増大やサンプル間のクロスコンタミネーション増大を引き起こす。

プローブ外壁への試薬等の付着量と、そのばらつきを最小限にするため、液面をセンサーによって検知し、プローブの試薬あるいはサンプルへの突入量を制御し、高精度かつ迅速に分注を行う方法が知られている。

例えば、分注プローブを液面検知するための一方の電極とし、他方の電極を容器保持架台として、これらの電極間静電容量の変化により容器内の液面を検知する例が知られている。例えば、ブリッジ回路を利用したもの（特許文献１）や微分回路を利用したもの（特許文献２）が知られている。

いずれの方式においてもある周波数成分をもった入力信号を分注プローブに印加する方式となっている。

また、迅速に分注可能な例として、複数のプローブを備え、これら複数のプローブにより同時に試薬を分注することによって単位時間あたりに処理可能な高処理な分析装置（特許文献３）が知られている。

さらに、一つの試薬ディスクに多くの種類、多くの本数の容器に収容された試薬を搭載し、一度に何十種類もの対象成分を測定可能とする自動分析装置が知られている（特許文献４）。

特開平８−１２２１２６号公報特開平２−５９６１９号公報特開２００４−０４５１１２号公報特開２００６−１１９１５６号公報

静電容量式の液面検知機能を備えた自動分析装置において、高精度かつ迅速な分注を目的として、複数のプローブが同時にサンプルや試薬を吸引した場合、単一プローブで吸引した場合の液面検知に伴う検出器信号変化分に加わる形で、互いの発信器からの信号周波数差に応じた周波数信号による干渉が発生する。

その結果、プローブの液面接触前後での静電容量変化による正味の信号変化が不明瞭となり、サンプルや試薬液面への突入量ばらつきや誤検知を発生させ、分注の信頼性が低下することになる。

本発明の目的は、複数のプローブを用いて静電容量検出式の液面検知を行う自動分析装置において、発信器の周波数差による干渉に基づく液面誤検知の発生を低減し、高精度かつ迅速な分注が可能な自動分析装置を実現することである。

上記目的を達成するため、本発明は次のように構成される。

試料を分析する自動分析装置において、複数の分注プローブのそれぞれに、互いに特定の範囲の周波数の差を有する交流電圧を供給する複数の発振器と、複数の発振器のそれぞれに設けられ、分注プローブの交流電圧から特定の範囲の周波数成分を減衰させる高周波減衰部と、この高周波減衰部からの出力信号に基づいて、分注プローブが液体試料又は液体試薬の液面に接触したか否かを判定し、上記分注プローブが上記液面に接触したと判定したときには、分注プローブの上下移動動作を停止させる液面検知判定部とを備える。

複数のプローブを用いて静電容量検出式の液面検知を行う自動分析装置において、発信器の周波数差による干渉に基づく液面誤検知の発生を低減し、高精度かつ迅速な分注が可能な自動分析装置を実現することができる。

本発明が適用される自動分析装置の概略構成図である。図１に示した自動分析装置の試薬プローブ移動機構の詳細説明図である。本発明の第１の実施例における液面検知器１１４と液面検知器１１５との内部構成につい説明する図である。単独プローブを駆動した場合に高周波減衰部から得られる出力信号変化を示す図である。複数プローブの検出器発振器の周波数ｆ１、ｆ２との間に数Ｈｚ程度の差がある場合に高周波減衰部から得られる出力信号波形を示す図である。複数プローブの検出器発信器の周波数ｆ１、ｆ２との間に数ｋＨｚ程度の差がある場合に高周波減衰部から得られる出力信号波形を示す図である。本発明の第２の実施例における液面検知器の内部構成について説明する図である。本発明の第３の実施例における液面検知器との内部構成について説明する図である。本発明の第１の実施例における液面検知器との内部構成について説明する図である。

以下、本発明の実施形態について、添付図面を参照して説明する。

図１は、本発明が適用される自動分析装置の全体概略構成図であり、図２は、図１に示した自動分析装置の試薬プローブ移動機構の詳細説明図である。

なお、ここでは説明の簡略化のために、試薬プローブが２本の例を示した。

図１及び図２において、サンプルプローブ１０１は、サンプル容器１０２からサンプルを吸引し反応ディスク１０３上の反応容器１０４に分注する。試薬プローブ１０５、試薬プローブ１０６は、試薬プローブ保持部１０７、試薬プローブ保持部１０８でそれぞれ保持されており、移動動機構１０９、移動機構１１０によってｚ方向（上下方向）への上昇下降動作が可能である。

移動機構１０９、１１０は、移動機構１１１、移動機構１１２によって、試薬ディスク１２１上の任意の試薬ボトル１１３と反応ディスク１０３上をｘ方向（水平方向）へ移動することができる。試薬プローブ保持部１０７、試薬プローブ保持部１０８にそれぞれ液面検知器１１４、液面検知器１１５が保持されており、試薬プローブ１０５、試薬プローブ１０６と配線１１６で電気的に接続されている。例えば、試薬プローブ１０５、１０６の筒部分が電極部となっており、この電極部が配線１１６に接続されている。

移動機構１１１、移動機構１１２によって試薬プローブ１０５、試薬プローブ１０６は、試薬ボトル１１６、試薬ボトル１１７の上部へ移動した後、移動機構１０９、移動機構１１０によって下降動作する。試薬プローブ１０５、試薬プローブ１０６が、試薬ボトル１１６に収容された試薬１１８、試薬ボトル１１７に収容された試薬１１９の液面に接触すると、液面検知器１１４、液面検知器１１５によって液面が検知される。

液面検知器１１４、液面検知器１１５が液面を検知した時点で移動機構１０９、１１０は動作停止し、試薬１１８、１１９を試薬プローブ１０５、１０６内に吸引する。試薬１１８、試薬１１９を吸引後、試薬プローブ１０５、試薬プローブ１０６は、移動機構１０９、移動機構１１０によって上昇した後、移動機構１１１、１１２によって反応ディスク１０３上に移動し、反応容器１０４へ試薬１１８、１１９を反応容器１０４へ吐出する。移動機構１１１、１１２は、支持機構１２２により支持され、この支持機構１２２に沿って移動する。

サンプル容器１０２内のサンプルと試薬１１８、１１９とが一定時間反応したのち、検出器１２０によって対象物質濃度に応じた信号量が検出される。検出器１２０は、検出した信号量に基づいて、対象物質を分析する分析部となっている。ただし、検出器１２０とは別箇に分析部を構成することもできる。

試薬ボトル１１３は、試薬ディスク１２１内に複数本設置されており、この試薬ディスク１２１を回転させることによって、移動機構１１１、移動機構１１２の軌道上に任意の試薬ボトル１１３を移動させることができる。これにより、試薬プローブ１０５、１０６内に任意の試薬ボトル１１３から試薬を吸引可能となっている。なお、移動機構１０９、移動機構１１０は、近傍に位置する複数の試薬ボトルから試薬を吸引するよう、試薬プローブ１０５、試薬プローブ１０６を略同じタイミングでｚ方向に駆動させることができる。例えば、一つの試薬ボトル１１３が複数の試薬容器を連結したものであり、試薬容器毎に吸引用の開口部が設けられているような場合は、同一の試薬ボトル１１３に設けられた複数の開口部から試薬プローブ１０５、試薬プローブ１０６によって同時に試薬吸引動作をおこなう。また、多数の試薬ボトル１１３が試薬ディスク１２１に収容されている場合、隣接して配置された試薬ボトルから、同時に試薬吸引動作をおこなう。このような場合、試薬プローブ１０５、試薬プローブ１０６は略同じタイミングで試薬プローブ先端が試薬液面に接触する可能性がある。また、移動機構１０９、移動機構１１０は試薬プローブ１０５、試薬プローブ１０６を1本ずつ試薬分注するように機能させることも可能である。

図３は、本発明の第１の実施例における液面検知器１１４と液面検知器１１５との内部構成につい説明する図である。なお、図３では説明を簡略化するため、検出器１１４の発振器３０７と抵抗負荷３０８、試薬プローブ３０１、試薬ボトル３０３以外の図示を省略した。これは、検出器１１４と１１５とは同様な構成となっており、検出器１１５の内部構成を説明することで、検出器１１４の内部構成の説明を省略可能だからである。

図３において、検出器基板２１２の、発振器２０１は発振周波数ｆ２［Ｈｚ］で発振している。発振器２０１からの発信電圧は、基準信号を出力する基準信号回路負荷２０２を介して差分部２０３へ供給される（第１の経路）。また、発振器２０１からの発信電圧は、抵抗負荷２０４に供給され、この抵抗負荷２０４から試薬プローブ２０５へ供給されるとともに、プローブ信号回路負荷２０６を介して差分部２０３へ供給される（第２の経路）。

試薬プローブ２０５の先端部は、試薬ボトル２１０に収容された試薬の液面２１１に到達している状態である。また、試薬ボトル２１０は静電容量Ｃを介してグランド２１３に接続されている。基準信号回路負荷２０２からの出力信号と、プローブ信号回路負荷２０６からの出力信号とは、静電容量Ｃの存在により互いに位相差が生じる。

差分部２０３で、上記第１の経路の出力と第２の経路の出力との差分をとった後、振幅時間平均部２０７で時間平均を実行することによって、プローブ２０５とグランド２１３との間の静電容量Ｃの変化に応じた信号が得られる。

振幅時間平均部２０７で得られた信号は、ノイズ低減のため、ノイズや静電気に起因する高周波成分を減衰する高周波減衰部２０８に供給される。そして、高周波減衰部２０８からの出力信号が記憶部２０９に供給される。液面検知判定部２１４は、記憶部２０９に供給された出力信号から、プローブ２０５の先端部が試薬液面に到達したか否かを判定する。液面検知判定部２１４がプローブ２０５の先端が液面に到達したと判定すると、移動機構１０９又は１１０の動作を停止し、プローブ２０５、３０１の下降動作を停止させる。

記憶部２０９では、液面検知判定部２１４からの指令に基づいて、試薬プローブ２０５が試薬ボトル２１０の試薬液面２１１の上方にあったときの出力信号値と、試薬プローブ２０５が下降し試薬液面２１１に接触したときの出力信号値とを記憶する。

図９に、プローブ３０１はｚ方向に動作せず、プローブ２０５のみがｚ方向に単独で動作し試薬液面２１１に接触した場合の構成図を示す。また、このときの高周波減衰部２０８から得られる出力信号変化を図４に示す。
図９において、液面検知判定部２１４では、記憶した出力信号レベルを比較し、ある閾値以上の変化であった場合に液面２１１と試薬プローブ２０５とが接触したことを判定する。この判定に基づき移動機構１０９、移動機構１１０がプローブ２０５の移動停止を行う。プローブ２０５が単独で動作する場合には、図４に示すように、出力信号電圧波形に大きな脈動は存在せず、プローブ２０５の試薬液面への接触判定を高精度に行うことができる。説明のためプローブ２０５のみが動作する例を挙げたが、プローブ２０５はｚ方向に動作せず、プローブ３０１のみがｚ方向に単独で動作する場合も同様となる。

図９に示した例では、検知器基板２１２の機能を高周波減衰部２０８までとしているが、差分部２０３以前までとしてもよいし、液面検知判定部２１４までとしてもよい。つまり、振幅平均部２０７及び高周波減衰部２０８を検出器基板２１２上に形成せず、検出器基板２１２の１外部に設けることもできる。また、記憶部２０９、液面検知判定部２１４までも、検出器基板２１２上に配置することも可能である。また、高周波減衰部２０８は、基準信号回路負荷２０２と差分部２０３との間に設けても良いし、プローブ信号回路負荷２０６と差分部２０３との間に設けても良い。

試薬プローブ２０５と試薬ボトル２１０との間には浮遊容量Ｃが存在する。同様に、試薬プローブ３０１と試薬ボトル３０３との間にも浮遊容量Ｃが存在する。さらに、試薬ボトル２１０と試薬ボトル３０３との間にも浮遊容量Ｃが存在する。

試薬プローブ３０１と試薬プローブ２０５とは、同時に吸引動作時、試薬ボトル３０３、試薬ボトル２１０と間の静電容量Ｃによって、検出器基板３０５と検出器基板２１２とが電気回路的に接続する。

検出器発振器３０７と検出器発振器２０１の周波数ｆ１、周波数ｆ２は、本来同一周波数である。しかし、構成部品の製造ばらつきにより数Ｈｚ程度の低周波の差がある場合がある。図５は、検出器発振器３０７と検出器発振器２０１の周波数ｆ１、周波数ｆ２との間に数Ｈｚ程度の差がある場合の信号波形を示す図である。

この場合、試薬プローブ３０１と２０５の液面接触による正味の静電容量変化に加えて、周波数差に応じた振幅値を有する低周波の発振波形が出力信号電圧に加わる。出力信号電圧波形が脈動することにより、正しい液面接触判定時刻とは異なる時刻において、液面接触判定閾値を超えてしまう結果、正しい液接触時刻より以前の誤った時刻に液接触をしたと判定をしてしまう。

そのため、試薬プローブ３０１、２０５の下降動作を停止する時刻が適切な時刻とならず、正確な試薬の吸引が実行できない場合があり、分注精度の悪化を招く。

図６は、本発明の第１の実施例による、検出器発振器３０７と検出器発振器２０１の周波数ｆ１と周波数ｆ２とを意図的に数ｋＨｚ程度の高周波の差とした場合の出力信号波形を示す。この場合、液面接触による正味の静電容量変化に加えて、周波数ｆ１とｆ２との周波数差に応じた高周波の発振波形が出力信号電圧に加わるが、高周波減衰部２０８により高周波成分の振幅値を減衰することができるため、液面接触を正しく判定することができる。

つまり、周波数ｆ１とｆ２との差を数ｋＨｚとすれば、これに応じた高周波信号成分が出力信号電圧に重畳されるが、この重畳成分は従来よりノイズ除去のために設けられた高周波減衰部２０８で減衰することが可能である。
なお、信号電圧に重畳される信号成分が数Ｈｚ程度の低周波数の差である場合、高周波減衰部２０８で除去することはできない。既存の高周波減衰部２０８は、数Ｈｚ程度の周波数成分を有効に減衰できないからである。この場合は、周波数ｆ１とｆ２の周波数差成分を除去し、かつ、液面接触信号は除去しない周波減衰部を設ければ、上記と同様の効果を達成することができる。

本発明の第１の実施例では、ｆ１とｆ２との周波数差を除去する周波減衰部を設けることにより、近傍した試薬容器内から略同じタイミングで試薬を分注する場合であっても、有効に試薬液面を判定することができる。さらに、ｆ１とｆ２の周波数差を数ｋＨｚと設定すれば、既存のノイズ低減除去用の高周波減衰部２０８を利用して、複数のプローブ同時使用における液面検出精度低下を抑制することができ、簡易な構成とすることができる。

このため、プローブの停止時刻を正確な液面接触時刻とすることができ、より精度の高い分注精度を有する自動分析装置を実現することができる。

また、本発明の第１の実施例においては、出力信号に重畳する発振波形の振幅を小とすることができるので、検知判定時の閾値を低下することができ、プローブの先端の液内への浸入寸法を小とすることができる。これにより、プローブの先端部に付着する液量を減少でき、コンタミネーションの減少、無駄になる液量を減少することができる。

なお、静電容量に関するインピーダンスは、１／（２πｆＣ）で表されることから静電容量を含む回路網での出力変化が大きくなるため、発振周波数ｆは低周波であるほど望ましいが、高周波減衰部２０８での減衰効果はｆが高周波であるほど高い。従って、高周波減衰部２０８にてプローブ間の周波数差ノイズを除去する場合、発振器の周波数ｆとしては、１ｋＨｚ〜数百ｋＨｚ（１０００ｋＨｚ未満）とするのが望ましい。

また、２つの発振器の周波数ｆ１とｆ２の差は、高周波減衰部２０８のカットオフ周波数以上であって、基準信号回路負荷２０２及びプローブ信号回路負荷２０６のゲインが確保可能な値が、その上限となる。

図７は、本発明の第２の実施例における液面検知器の内部構成図である。本発明の第２の実施例の全体構成は図１に示した例と同様であるので、図示を省略する。本発明の第１の実施例と第２の実施例との相違点は、検出器１１４の発振器３０７と検出器１１５の発振器２０１とが省略され、検出器１１４の検出器基板５０１と検出器１１５の検出器基板５０２とに共通の発振器５０３が配置されている点である。その他の構成は、図３に示した例と同様となっている。

図７において、試薬プローブ２０５と試薬プローブ３０１とが同時に吸引動作時、試薬ボトル３０３、試薬ボトル２１０との間の静電容量Ｃによって検出器基板５０１と検出器基板５０２とは電気回路的に接続している。検出器５０１と５０２の出力信号は、同一の発振器５０３からプローブ３０１、２０５に電圧信号が供給されているため、周波数差が生じることはない。

このため、プローブ３０１、２０５の試薬吸引時における出力信号電圧波形は、図４に示した単体の試薬プローブ吸引時の出力信号と同じ波形となる。よって、図５に示したような信号脈動は発生せず、プローブ３０１、２０５の液面接触時を正しく判断可能となり、精度の高い分注精度を有する自動分析装置を実現することができる。

なお、共通の発振器を使用する限りにおいて、発振器５０３は検出器基板５０１に実装されていてもよいし、検出器基板５０２に実装されていてもよい。

図８は、本発明の第３の実施例における液面検知器１１４と液面検知器１１５との内部構成について説明する図である。なお、図８に示した例は、図３に示した例と同様に、説明を簡略化するため、検出器１１４の発振器３０７と抵抗負荷３０８、試薬プローブ３０１、試薬ボトル３０３以外の図示を省略した。本発明の第３の実施例の全体構成は図１に示した例と同様であるので、図示を省略する。本発明の第１の実施例と第３の実施例との相違点は、発振器２０１と発振器３０７の発振周波数ｆ１とｆ２とを同一に設定し、かつ発振器２０１と発振器３０７は発振周波数がチューニング可能である点と、チューニング部３０９を追加した点である。

発振周波数ｆ１とｆ２は、本来同一であるが、構成部品の製造ばらつきにより数Ｈｚ程度の差が生じる場合がある。このため、チューニング部３０９にて、発振器３０７の発振周波数ｆ１と発振器２０１の発振周波数ｆ２とを一定の周波数ｆとなるようにチューニングする。

本発明の第３の実施例では、チューニング部３０９により周波数ｆ１とｆ２とが同一となるように調整しているので、複数のプローブ同時使用における液面検出精度低下を抑制する構成とすることができる。

なお、上述した例は、本発明を試薬分注プローブに適用した例であるが、サンプルプローブにも適用可能である。本発明をサンプルプローブに適用する場合、図３に示した試薬プローブ２０５、３０１をサンプルプローブとし、試薬容器３０３、２１０を試料容器とすれば、他は同等の構成とすることができる。

１０１・・・サンプルプローブ、１０２・・・サンプル、１０３・・・反応ディスク、１０４・・・反応容器、１０５、１０６・・・試薬プローブ、１０７、１０８・・・試薬プローブ保持部、１０９、１１０、１１１、１１２・・・移動機構構、１１３・・・試薬ボトル、１１４、１１５・・・液面検知器、１１６、１１７・・・試薬ボトル、１１８、１１９・・・試薬、１２０・・・検出器、１２１・・・試薬ディスク、１２２・・・支持機構、２０１、３０７・・・発振器、２０２・・・基準信号回路負荷、２０３・・・差分部、２０４・・・抵抗負荷、２０５、３０１・・・試薬プローブ、２０６・・・グランド、２０７・・・振幅時間平均部、２０８・・・高周波減衰部、２１０、３０３・・・試薬ボトル、２１１・・・液面、２１２・・・検知器基板、３０５・・・液面検知基板、３０７・・・発振器、３０８・・・抵抗負荷、３０９・・・チューニング部、５０１、５０２・・・液面検知基板、５０３・・・発振器

Claims

試料を分析する自動分析装置において、
試料又は試薬を分注する複数の分注プローブと、
上記複数の分注プローブのそれぞれに設けられ、上記複数の分注プローブのそれぞれを上下移動させる複数の上下移動機構と、
上記複数の分注プローブのそれぞれに互いに特定の範囲の周波数の差を有する交流電圧を供給する複数の発振器と、
上記複数の発振器のそれぞれに設けられ、上記分注プローブの交流電圧に由来する前記特定の周波数成分を減衰させる周波減衰部と、
上記複数の分注プローブのそれぞれに設けられ、上記周波減衰部からの出力信号に基づいて、上記分注プローブが液体試料又は液体試薬の液面に接触したか否かを、接触に由来する電圧変化によって判定し、上記分注プローブが上記液面に接触したと判定したときには、上記上下移動機構の移動動作を停止させる液面検知判定部と、
を備えることを特徴とする自動分析装置。
請求項１に記載の自動分析装置において、
上記複数の発振器の互いの発振周波数の差は、１ｋＨｚ以上１０００ｋＨｚ未満であることを特徴とする自動分析装置。