JP5695029B2 - β遮断薬を含む小児用溶液 - Google Patents
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Description
IHの増殖と退縮の理解はまだ問題として残っているが、経口コルチコステロイド、ビンクリスチン又はインターフェロンα−1a及び2bに代わる治療が発見されたことにより、若年患者において副作用を強いるのを避けることができる。患者が幼児又は小さい子供であるため、治療に対する患者の耐用性が最も重要である。
プロプラノロール、すなわち(1−(イソプロピルアミノ)−3−(ナフタレン−1−イルオキシ)プロパン−2−オール)は、いくつかの刊行物、たとえば、Villain et al.(“Low incidence of cardiac events with beta-blocking therapy in children with long QT syndrome”Eur. Heart J. (2004) 25: 1405-11)、Fritz et al.(“Effect of beta-blockade on symptomatic dexamethazone-induced hypertrophic obstructive cardiomyopathy in premature infants: three case reports and literature review”J.Perinatol. (1998) 18: 38-44)、及びKilian K.(“Hypertension in neonates causes and treatments” J. Perinat Neonatal Nurs. (2003) 17:64-74)により開示されているように、心臓病学的適応症のために幼児で一般的に用いられ、十分に耐用性がある非選択的β遮断薬である。
プロプラノロールを含むいくつかの水溶液が既に開示されている。FR 2688405 A1では、たとえば、プロプラノロールのようなβ遮断薬を経口送達するための持続放出製剤が多糖類とともに調製されており、これは、パラベンのような防腐剤をさらに含んでいる。US 4,600,708 A1には、レシチンを含む塩酸プロプラノロールの液体治療投薬製剤が開示されており、開示された実施例の全てに、メチルパラベンやプロピルパラベンが含まれている。EP 732064 A1は、ポリカルボン酸塩とともにモノグリセリド又はジグリセリドのエステルを含む苦み緩和剤に関するものである。これは、液体溶液中の塩酸プロプラノロールをマスクするために用いられるが、ブチルパラベン賦形剤も包含する。このような防腐剤は、小児への使用に適していない。
一実施形態によれば、少なくとも1種のノンシュガータイプの甘味料は、サッカリン、サッカリン塩、サッカリンナトリウム、サッカリンカルシウム、スクラロース、アセトスルファムカリウム、ステビオサイド、ステビオール、マンニトール、エリスリトール、ラクチトール、マルチトール、アリターム、ミラクリン、モネリン、ソーマチン、及びそれらの混合物から選択され、たとえば、サッカリンナトリウムから選択される。
一実施形態によれば、ノンシュガータイプの甘味料は0.05〜0.5%w/Vの量である。
一実施形態によれば、β遮断薬は、0.01〜5%w/V、たとえば0.01〜1%w/Vの量で存在する。
一実施形態によれば、少なくとも1種の非芳香族系防腐剤は、クロロブタノール、プロピオン酸又は薬学的に許容されるそれらの塩、ソルビン酸又は薬学的に許容されるその塩、及びそれらの混合物から、たとえば0〜1%w/V、0.01〜0.1%w/V、そしてたとえば0〜0.5%w/Vの量で選択される。
一実施形態によれば、少なくとも1種の香味料は、サクランボ香料、レモン香料、ライム香料、マンダリン香料、オレンジ香料、タンジェリン香料、ミント香料、イチゴ香料、バナナ香料、キャラメル香料、甘草香料、パッションフルーツ香料、ピーチ香料、ラズベリー香料、トゥッティフルッティ香料、グレープフルーツ香料、バニラ香料、クリーム香料、チョコレート香料、ブドウ香料又はそれらの混合物のいずれかから選択され、たとえば、バニラ香料及びイチゴ香料から選択され、その量はたとえば0〜5%w/V、たとえば0.01〜1%w/V、たとえば0.01〜0.5%w/V、そしてたとえば0.05〜0.5%w/Vの量である。
一実施形態によれば、少なくとも1種の粘度増加剤は、セルロース誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はメチルセルロース、ポロキサマーから、ガム、グアーガム、トラガカントガム、アカシアガム、キサンタンガム、ジェランガム、アルギン酸誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンから、ケイ酸塩、ベントナイト、ラポナイト、ビーガムから、及び特に非イオン性ポロキサマー、ポリビニルピロリドン及びセルロースエーテル、たとえば、ヒドロキシエチルセルロースから選択され、その量はたとえば0〜15%w/V、たとえば0.1〜10%w/V、たとえば0.1〜5%w/V、そしてたとえば0.1〜0.5%w/Vである。
一実施形態によれば、β遮断薬の量は0.01〜20%w/V、たとえば0.05〜10%w/V、たとえば0.01〜5%w/V、たとえば0.01〜1%w/V、0.1〜5%w/V、そしてたとえば0.1〜1%w/Vであり、少なくとも非芳香族系防腐剤の量は0〜1%w/V、たとえば0.01〜0.1%w/V、そしてたとえば0〜0.5%w/Vであり、少なくとも1種のノンシュガータイプの甘味料の量は0.01〜5%w/V、たとえば0.05〜1%w/V、たとえば0.05〜0.5%w/V、そしてたとえば、0.05〜0.2%w/Vであり、少なくとも1種の香味料の量は0〜5%w/V、たとえば0.05〜1%w/V、そしてたとえば0.05〜0.5%w/Vであり、少なくとも1種の粘度増加剤の量は0〜15%w/V、たとえば0.1〜10%w/V、たとえば0.1〜5%w/V、そしてたとえば0.1〜0.5%w/Vである。
本発明の一実施形態によれば、溶液は、pH調整剤又はpH緩衝剤をさらに含み、pHは2〜6、たとえば2〜5.5、たとえば3.0〜5.0、たとえば2.0〜5、たとえば2.5〜4に構成される。
一実施形態によれば、プロプラノロールは0.01〜1%w/Vの量、たとえば0.250〜1%w/Vの量で存在し、少なくとも香味料は0.01〜1%w/Vの量で存在し、溶液は、0.01〜0.1%の量の防腐剤、たとえば0.025、0.05、0.075%w/Vの量の、たとえばクロロブタノール又はプロピオン酸ナトリウムを含む。
一実施形態によれば、溶液は複数回使用溶液である。
一実施形態によれば、溶液は経口投与に好適である。
別の態様によれば、本発明は、血管腫、たとえば毛細血管腫及びたとえば幼児毛細血管腫の治療における医薬品として使用される本発明の溶液に関する。
本発明の製剤は、β遮断薬のプロプラノロールを用いた場合に、他のいかなる防腐剤の添加をも避けることができるという驚くべき利点を有する。1983年に発表されたTakahashi et al. Ophtalmic Res. 15, 277-279から、ブプラノロールのみが、枯草菌(B.Subtilis)の増殖に対して0.1%、黄色ブドウ球菌(S.Aureus)及び大腸菌(E.Coli)の増殖に対して0.05%の最小阻害濃度での抗菌効果を示したことが知られている。チモロールとベフノロールには、こうした抗菌効果がない。
別の態様によれば、本発明は、防腐剤としての、バニラ味香料を含むプロプラノロールの使用に関する。
別の態様によれば、本発明は、容器と、患者の体重に基づく用量を示す目盛り付きのピペット又は経口注射器とを含み、本発明の水溶液を含む装置に関する。
一実施形態によれば、目盛りは0.1ml毎の用量を示す。
本発明の溶液は薬学的に許容されるものであり、かつ適切な保存能力があって、複数回使用に特に適するであろう。
「薬学的に許容される」とは、生物学的に又は別の形で望ましくないわけではない物質を意味し、たとえば、この物質は、いかなる望ましくない生物学的効果も生じさせることなく又は投薬形態製剤の他の成分のいずれとも有害な形で相互作用することなく、本発明の投薬形態に組み込まれ得る。
一実施形態によれば、本発明は、アルコールと芳香族系防腐剤とを実質的に含まない、プロプラノロールなどのβ遮断薬の水溶液に関する。
EMEAにおけるヒトに使用される医薬品に関する委員会の見解書(EMEA/CHMP/PEG/194810/2005)の推奨に示されているように、経口投与が小児患者に一般に用いられ、液体製剤が、カプセル又は錠剤を嚥下することができない年少幼児への投与に最も適している。
「β遮断薬」という用語は、β受容体遮断薬、βアドレナリン作動性受容体遮断薬、β遮断薬、β遮断薬、β遮断薬若しくはβアドレナリン作動性受容体遮断薬又はあらゆるタイプのβアドレナリン作動性受容体(β1、β2、β3若しくはその他のもの)に対する天然若しくは人工の作動薬の結合を阻害する化学物質を示す他のいかなる名称をも指すものである。
たとえば、本発明の範囲内の製剤は、アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、レボブノロール、メドロキサロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、チモロールなどの非選択的β遮断薬に最も適している。
使用されるβ遮断薬は、0.01〜20%w/V、たとえば0.01〜5%w/V、たとえば0.01〜1%w/V、たとえば0.01〜0.5%w/V、たとえば0.05〜10%w/V、たとえば0.1〜5%w/Vそしてたとえば0.1〜1%w/Vの量で溶液中に存在する。
本発明の水溶液は、β遮断薬の溶液に適切なpHを与えるために緩衝剤をさらに含み得る。たとえば、プロプラノロールに適切なpHは、約2〜6、たとえば2〜5.5、たとえば2〜5、たとえば2.5〜4、たとえば3.0〜5.0であり、鉱酸(たとえば、塩酸)若しくは有機酸(たとえば、クエン酸)などの好適な緩衝剤、又はクエン酸/クエン酸ナトリウム、酢酸/酢酸ナトリウムなどの緩衝剤混合物を用いて得られる。
小児科製品は限られた免疫防御しかもたない患者用向けであるので、いかなる細菌感染も防ぐために全ての予防措置を取る傾向がある。したがって、芳香族系防腐剤(場合によっては、防腐剤を実質的に全く含まない)やアルコールを実質的に含まない水溶液を安全に保存し、幼児に好適に投与することができることは特に驚くべきことである。
「アルコール系」という用語は、アルコール類、たとえば、エタノールを指す。
「実質的に含まない」という用語は、本発明の範囲内の溶液が、実際に及び現実に実現可能である程度に、芳香族系防腐剤を含まないべきであることを意味する。これは、特に、0.01w/V%未満の目的の化合物を含む組成物を対象としている。
本発明の水溶液は、特にノンシュガータイプの1以上の甘味剤も含む。これらは、投薬形態の味を向上させ、若年患者が食べられる組成物を提供するために、製剤に組み込まれる。甘味料は、特に、プロプラノロールの苦みと麻酔効果をマスクする。
実際、小児患者は、人生の早い段階から甘みを認識するだけでなく、混合物中の甘い味を認識し、甘みの強さ又は度合いを判断することもできる。
小児科製品に好適でないものを除く、任意のノンシュガータイプの人工甘味料又は有機甘味料を用いることができる。「シュガータイプの甘味料」という用語は、たとえば、ショ糖、果糖、ブドウ糖又はデキストロースなどの単糖類又は二糖類を包含する。最もよく用いられる甘味剤であるショ糖は、腸内で、吸収可能な単糖の果糖やブドウ糖に加水分解される二糖類である。
患者の中には遺伝性の果糖不耐性又は糖尿病を患う者もいる可能性があり、一方で、ショ糖は、歯垢のpHの低下をもたらして歯のエナメル質を溶かし、虫歯を促進することが証明されているので、本発明ではノンシュガータイプの甘味剤が好ましい。果糖が高用量で緩下作用を引き起こすことも認められている。
アスパルテーム、キシリトール及びソルビトールは、本溶液から除外されることが好ましい。ソルビトールとキシリトールは両方とも浸透圧性下痢を引き起こす場合があり、一方、ソルビトールは分解されて果糖になるため、遺伝性の果糖不耐性や低血糖症を有する患者にとっての潜在的リスクとなる。アスパルテームは、フェニルケトン尿症の患者において有害である場合があり、通常、ホモ接合の常染色体劣性患者では禁忌である。したがって、これらの成分は、本発明から除外されることが好ましい。
甘味剤の量は、通常0.01〜5%w/V、たとえば0.05〜1%w/V、たとえば0.05〜0.5%w/V、そしてたとえば0.05〜0.2%w/Vの範囲で含まれる。
特定の実施形態では、本発明は、子供が組成物を受け入れる可能性を高める利点を有するだけでなく、組成物中に見られる他の賦形剤の味をマスクする効果を与える利点も有する香味料をさらに含み得る。香料の適切な種類や量は、子供の香料の好みに影響を及ぼし得る大人の食物選択のような社会的及び文化的要因によって決まる。
その場合、適切な香料の例としては、サクランボ、レモン、ライム、マンダリン、オレンジ、タンジェリン、ミント、イチゴ、バナナ、キャラメル、甘草、パッションフルーツ、ピーチ、ラズベリー、トゥッティフルッティ、グレープフルーツ、バニラ、クリーム、チョコレート、ブドウ又はそれらの混合物のいずれの味もが挙げられよう。
β遮断薬、特にプロプラノロールの苦味を考慮すると、赤い果物又は黄色い果物の香料に加えチョコレート、バニラ、キャラメルが好ましい。
香味料の量は、通常0〜5%w/V、たとえば0.01〜1w/V、たとえば0.01〜0.5%w/V、たとえば0.05〜1%w/V、そしてたとえば0.05〜0.5%w/V%の範囲に含まれ得る。
香味料の中にはプロピレングリコールに溶解されるものがあることに留意すべきである。高レベルのプロピレングリコールを含む製品は、4歳未満の小児患者に投与すべきでない(EMEA/CHMP/PEG/194810/2005)。本発明によれば、香味料は、このレベル未満の量のプロピレングリコールを含む。たとえば、0.23%w/V程度の少ない量のプロピレングリコールは小児患者に受容可能であり、これは、実施例1の製剤において開示されているように、イチゴ香料とバニラ香料を、それぞれ0.11%w/Vと0.21%m/Vの量で用いることによって得られる。
本発明で使用可能な増粘剤の例は、セルロース誘導体(たとえば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース)、ガム、グアーガム、トラガカントガム、アカシアガム、キサンタンガム、ジェランガム、アルギン酸誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ケイ酸塩、ベントナイト、ラポナイト、ビーガムである。ポロキサマーも、増粘特性を示すものである。好適な粘度増加剤は、水溶液に特に好適である点でヒドロキシエチルセルロースである。
本発明の組成物は、薬学的使用に好適と思われる他のいかなる賦形剤をもさらに含むことができる。これには、たとえば、溶解性増強剤、緩衝剤、着色剤、乳化剤及び溶媒が含まれる。当業者によって考慮され得る従来の緩衝剤及び賦形剤のさらなる例を、‘Handbook of Pharmaceutical Excipients’;A.H.Kibbe編,第3版,American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000に見出すことができ、その教示を参照することで本明細書に組み込まれる。
販売承認における製造プロセスのバリデーションを得るために、好適なプロセスを、たとえば、プロセスバリデーションに関するガイダンスに対する注意事項(EMEA/CVMP/598/99)及びプロセスバリデーションに関するガイダンスに対する注意事項の付属書類II(CHMP/QWP/848/99)に規定されている品質基準に従って実施するのがより好適である。
プラスチック材料がピペットに特に適している。特に活性成分がβ遮断薬である場合には、投与されるべき適量を過剰投与のリスクを伴わずに見積もるのは通常困難であるので、この容器及び目盛り付きピペットは、患者の体重に直接的に基づく正確な投薬を可能にする目に見える表示を提供する。
その製品は小児患者用であるので、理想的には、容器の中身が幼児に触れられないように、子供には開けられない栓で容器を閉じるべきである。
一回濾過したら、調製した溶液を琥珀色のボトルに充填し、子供には開けられない蓋で閉じることができる。
微生物学的活性及び耐性を決定するために、以下の製剤を様々な株に対して試験した。
各試験溶液について、以下の結果は、菌液に導入された微生物の数と比較した、様々な株についての回収された微生物の数、及び減少比率(logで表す)を示している。通常、>4.7log又はそれを上回る減少は、外殻の感受性のために微生物が完全に消失したことを示している。
実施例2と同様のアッセイに基づいて、以下の組成物(溶液C及び溶液D)を先の株に対して試験することにより、プロプラノロールの防腐効果を実証した。
各試験溶液について、これらの結果は、菌液に導入された微生物の数と比較した、減少比率(logで表す)を示している。
溶液Dを次のように試験した。本発明の水溶液を含むボトルにピペットを導入して、浸けた。ピペットを水道水ですすぎ、次に使用するまで卓上に放置した。この操作を、1日2回、1カ月間行なった。同様の実施例において、この使用を、汚染したピペットで行なった。
両使用とも薬局方の基準を満たす。
したがって、薬局方の基準を満たす本実施例8の試験は、本発明の水溶液が、たとえば、最大100回使用される、複数回使用溶液であることを示すものである。
1)診断及び選定基準:被験者は、以下の基準を全て満たした場合に適格とする。
a)研究への参加及び被験者の画像の使用に関する書面でのインフォームドコンセントが、あらゆる試験手順を実施する前に被験者の法的親権者から得られている。
b)被験者は、選定時に生後35日以上150日以下である。
c)顔面の増殖性幼児血管腫(IH)、たとえば、全身治療を必要とする最大直径が少なくとも1.5cmの大きな顔面の増殖性IHが存在する。
2)投与様式:1日2回(朝夕)、3〜6カ月間の、上記実施例1によるプロプラノロール経口溶液(実施例1の処方1、2及び3)の投与。
4)治療期間:割り当てられた治療計画に応じて、プロプラノロールが3箇月から6箇月間投与される。
5)評価基準:一次有効性基準は、ベースラインからW24までの標的IHの進展とする。
Claims (19)
- β遮断薬として0.250〜1%w/Vの量のプロプラノロール又は薬学的に許容されるその塩、香味料として0.01〜1%w/Vの量のバニラ香料及びノンシュガータイプの甘味料を含み、防腐剤を含まないエチルアルコール不含水溶液。
- 少なくとも1種の粘度増加剤をさらに含む、請求項1記載の水溶液。
- 前記香味料として、サクランボ香料、レモン香料、ライム香料、マンダリン香料、オレンジ香料、タンジェリン香料、ミント香料、イチゴ香料、バナナ香料、キャラメル香料、甘草香料、パッションフルーツ香料、ピーチ香料、ラズベリー香料、トゥッティフルッティ香料、グレープフルーツ香料、クリーム香料、チョコレート香料、ブドウ香料又はそれらの混合物のいずれかから選択される香味料をさらに0.01〜1%w/Vの量で含有する、請求項1又は2に記載の水溶液。
- 前記さらに含有される香味料がイチゴ香料であることを特徴とする請求項3記載の水溶液。
- 前記バニラ香料が、0.01〜0.5%w/Vの量である、請求項1記載の水溶液。
- 前記少なくとも1種の粘度増加剤が、0.1〜10%w/Vの量のセルロース誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポロキサマー、ガム、グアーガム、トラガカントガム、アカシアガム、キサンタンガム、ジェランガム、アルギン酸誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ケイ酸塩、ベントナイト、ラポナイト、ビーガムから選択される、請求項2記載の水溶液。
- 前記少なくとも1種の粘度増加剤がヒドロキシエチルセルロースである、請求項6に記載の水溶液。
- pH調整剤又は緩衝剤をさらに含む、請求項1から7までのいずれか一項に記載の水溶液。
- 前記pHが2〜6に構成される、請求項8に記載の水溶液。
- 前記ノンシュガータイプの甘味料が、サッカリン、サッカリン塩、サッカリンナトリウム、サッカリンカルシウム、スクラロース、アセトスルファムカリウム、ステビオサイド、ステビオール、マンニトール、エリスリトール、ラクチトール、マルチトール、アリターム、ミラクリン、モネリン、ソーマチン、及びそれらの混合物から選択され、0.05〜0.5%w/Vの量である、請求項1から9までのいずれか一項に記載の水溶液。
- β遮断薬として0.428又は0.57%w/Vの量の塩酸プロプラノロール、甘味料として0.15%w/Vの量のサッカリンナトリウム、香味料として0.32%w/Vの量のバニラ香料とイチゴ香料との混合物及び粘度増加剤として0.35%w/Vの量のヒドロキシエチルセルロースを含む、防腐剤を含まないエチルアルコール不含水溶液。
- 前記水溶液が複数回使用溶液である、請求項1から11までのいずれか一項に記載の水溶液。
- 血管腫の治療における医薬品として使用される、請求項1から12までのいずれか一項に記載の水溶液。
- 前記血管腫が毛細血管腫である請求項13記載の水溶液。
- 前記毛細血管腫が幼児毛細血管腫である請求項14記載の水溶液。
- 前記β遮断薬を溶媒に溶解する工程を含む、請求項1から15までのいずれか一項に記載の水溶液の調製方法。
- 前記溶媒が水である請求項16記載の水溶液の調整方法。
- 容器と、患者の体重に基づく用量を示す目盛り付きのピペット又は経口注射器とを含み、請求項1から15までのいずれか一項に記載の水溶液を含む装置。
- 前記目盛りが0.1ml毎の用量を示す、請求項18に記載の装置。
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