JP5680671B2 - 抗her3抗体及びその使用 - Google Patents
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Description
一実施態様では、このような抗体は、例えば配列番号:12−16、好ましくは配列番号:12−13等の、ヒト由来の定常領域を含む。
− 抗HER3抗体が、腫瘍細胞、例えばMCF7細胞、FaDu細胞、又はMel-Juso細胞において、HER3のリン酸化を阻害し(一実施態様では、抗HER3抗体が、1.0μg/mlの濃度で、少なくとも80%(一実施態様では、少なくとも90%)のMCF7細胞にてHER3のリン酸化阻害を示し;一実施態様では、抗HER3抗体が、0.1μg/mlの濃度で、少なくとも80%(一実施態様では、少なくとも90%)のFaDu細胞にてHER3のリン酸化阻害を示し;一実施態様では、抗HER3抗体が、0.1μg/mlの濃度で、少なくとも60%(一実施態様では、少なくとも70%)のMel-Juso細胞にてHER3のリン酸化阻害を示す)
− 抗HER3抗体が、腫瘍細胞、例えばMel-Juso細胞において、AKTのリン酸化を阻害し(一実施態様においては0.50μg/ml未満のIC50値で、一実施態様においては0.35μg/ml未満のIC50値で、抗HER3抗体が、Mel-Juso細胞において、AKTのリン酸化を阻害する)
− 抗HER3抗体が、腫瘍細胞、例えばMDA-MB-175細胞の増殖を阻害し(一実施態様では、抗HER3抗体が、10μg/ml未満のIC50値で、MDA-MB-175細胞の増殖を阻害する)
− 抗HER3抗体が、5.0×10−9M未満のKD値、一実施態様においては3.0×10−9M未満のKD値で、HER3に結合する
の一又は複数を有する、それぞれ配列番号:8及び配列番号:10にVH及びVL配列を含む。
− 抗HER3抗体が、腫瘍細胞、例えばMCF7細胞、FaDu細胞、又はMel-Juso細胞において、HER3のリン酸化を阻害し(一実施態様では、抗HER3抗体が、1.0μg/mlの濃度で、少なくとも80%(一実施態様では、少なくとも90%)のMCF7細胞にてHER3のリン酸化阻害を示し;一実施態様では、抗HER3抗体が、0.1μg/mlの濃度で、少なくとも80%(一実施態様では、少なくとも90%)のFaDu細胞にてHER3のリン酸化阻害を示し;一実施態様では、抗HER3抗体が、0.1μg/mlの濃度で、少なくとも60%(一実施態様では、少なくとも70%)のMel-Juso細胞にてHER3のリン酸化阻害を示す)
− 抗HER3抗体が、腫瘍細胞、例えばMel-Juso細胞において、AKTのリン酸化を阻害し(一実施態様においては0.50μg/ml未満のIC50値で、一実施態様においては0.35μg/ml未満のIC50値で、抗HER3抗体が、Mel-Juso細胞において、AKTのリン酸化を阻害する)
− 抗HER3抗体が、腫瘍細胞、例えばMDA-MB-175細胞の増殖を阻害し(一実施態様では、抗HER3抗体が、10μg/ml未満のIC50値で、MDA-MB-175細胞の増殖を阻害する)
− 抗HER3抗体が、5.0×10−9M未満のKD値、一実施態様においては3.0×10−9M未満のKD値で、HER3に結合する
の一又は複数を有する。
− 抗HER3抗体が、腫瘍細胞、例えばMCF7細胞、FaDu細胞、又はMel-Juso細胞において、HER3のリン酸化を阻害し(一実施態様では、抗HER3抗体が、1.0μg/mlの濃度で、少なくとも80%(一実施態様では、少なくとも90%)のMCF7細胞にてHER3のリン酸化阻害を示し;一実施態様では、抗HER3抗体が、0.1μg/mlの濃度で、少なくとも80%(一実施態様では、少なくとも90%)のFaDu細胞にてHER3のリン酸化阻害を示し;一実施態様では、抗HER3抗体が、0.1μg/mlの濃度で、少なくとも60%(一実施態様では、少なくとも70%)のMel-Juso細胞にてHER3のリン酸化阻害を示す)
− 抗HER3抗体が、腫瘍細胞、例えばMel-Juso細胞において、AKTのリン酸化を阻害し(一実施態様においては0.50μg/ml未満のIC50値で、一実施態様においては0.35μg/ml未満のIC50値で、抗HER3抗体が、Mel-Juso細胞において、AKTのリン酸化を阻害する)
− 抗HER3抗体が、腫瘍細胞、例えばMDA-MB-175細胞の増殖を阻害し(一実施態様では、抗HER3抗体が、10μg/ml未満のIC50値で、MDA-MB-175細胞の増殖を阻害する)
− 抗HER3抗体が、5.0×10−9M未満のKD値、一実施態様においては3.0×10−9M未満のKD値で、HER3に結合する
の一又は複数を有する抗体である。
配列番号:1 重鎖CDR3H、Mab 205.10
配列番号:2 重鎖CDR2H、Mab 205.10
配列番号:3 重鎖CDR1H、Mab 205.10
配列番号:4 軽鎖CDR3L、Mab 205.10
配列番号:5 軽鎖CDR2L、Mab 205.10
配列番号:6 軽鎖CDR1L(変異体1)、Mab 205.10
配列番号:7 軽鎖CDR1L(変異体2)、Mab 205.10
配列番号:8 重鎖可変ドメインVH、Mab 205.10
配列番号:9 軽鎖可変ドメインVL、Mab 205.10.1
配列番号:10 軽鎖可変ドメインVL、Mab 205.10.2
配列番号:11 軽鎖可変ドメインVL、Mab 205.10.3
配列番号:12 ヒトカッパ軽鎖定常領域
配列番号:13 IgG1から誘導されたヒト重鎖定常領域
配列番号:14 L234A及びL235Aで変異したIgG1から誘導されたヒト重鎖定常領域
配列番号:15 IgG4から誘導されたヒト重鎖定常領域
配列番号:16 S228Pで変異したIgG4から誘導されたヒト重鎖定常領域
配列番号:17 ヒトHER3
免疫化
NMRIマウスを、hHER3-ECD(社内)で免疫化し、hu-HER3-ECDで追加免役した。免疫応答をHER1/2/3-ECD-ELISAに対して血清試料を試験することによりモニタリングした。十分な力価の抗HER3免疫グロブリンと共にマウスからの脾臓細胞を、マウス骨髄腫細胞株P3X63 Ag8.653との融合により、後での不死化のために凍結させた。1回融合させ、ハイブリドーマ上清を、交差反応を示さないが、HER3-ECDに結合するHER1/2/-ECD-ELISAによりスクリーニングし、抗HER3選択的ハイブリドーマを選択した。関連したハイブリドーマを、単細胞FACS選別によりクローニングした。異なったハイブリドーマからの単細胞クローンをインビトロで培養し、特徴付けのために組織培養培地中に抗体を生成させた。抗体を、HER3リン酸化、AKTリン酸化、及びMDA-MB-175細胞の腫瘍細胞増殖を阻害するそれらの能力を測定することにより、選択した(以下の実施例を参照)。得られた抗体から、一つをさらにヒト化させ、それらのそれぞれのVH及びVL又はCDRを有する、次の抗体Mab205.10.1、Mab 205.10.2及びMab 205.10.3を得た。
結合アッセイ
a)ヒトHER3 ECDに結合する抗原特異性ELISA
ストレプトアビジン結合タンパク質(SBP)に融合した可溶性ヒトHER3細胞外ドメインをストレプトアビジンプレートに捕捉させた。SPB-CDCP1に対する抗体の最適な結合性を定めるために、MicroCoat, Bernried, Germany(ID-No.1734776-001)から供給された384ウェルのポリスチレンプレート(NUNC、ストレプトアビジンでコーティング)を、純粋で段階希釈されたHEK293上清(BSA/IMDMバッファー:100mg/mlのBSA画分V、 Roche 10735078001、Iscoveのダルベッコ改変培地に溶解)でコーティングした。マウスキメラ205抗体の較正曲線を使用し、マイクロタイタープレートのストレプトアビジン結合能力に関するHEK293上清の最適希釈係数を同定した。標準的なコーティングについて、SBP-HER3含有HEK293上清を希釈し(1:15から1:40)、2−80Cで一晩インキュベートした(ウェル当たり25μl)。残りの未結合SBP-HER3を除去するために、マイクロタイタープレートを強く洗浄する必要がある。
親和性測定のために、30μg/mlの抗Fcγ抗体(ヤギ由来、Jackson Immuno Research)を、SPR機器(Biacore T100)での標準的なアミンカップリング及びブロッキング化学により、CM-5センサーチップの表面にカップリングさせた。コンジュゲート後、25℃、5μL/分の流量で抗HER3抗体を、続いて30μL/分でヒトHER3 ECDの希釈シリーズ(0nMから1000nM)を注入した。結合実験用の流通バッファーとして、PBS/0.1%BSAを使用した。ついで、10mMのグリシン-HCl、pH2.0溶液の60秒パルスで、チップを再生させた。
a)MCF7、FaDu及びMel-Juso細胞におけるHER3リン酸化の阻害
アッセイを、次のプロトコルに従い、MCF7及びFaDu細胞において実施した:10%のFCSを含有するRPMI1640培地において、ポリ-D-リジンでコーティングされた96ウェルプレートに、500000細胞/ウェルで細胞を播種する。24時間インキュベートする。吸引により培地を除去し、0.5%のFCSを含有する500μl/ウェルのRPMI1640と共に一晩インキュベートする。0.5%のFCSを含有する500μlのRPMI1640に抗体を添加する。1時間インキュベートする。10分間、HRG-1b(最終濃度500ng/ml)を添加する。細胞を溶解させるために培地を除去し、80μlの氷冷トリトン-X-100細胞溶解バッファーを添加し、氷上で5分インキュベートする。1.5mlの反応チューブに可溶化物を移した後、4℃で15分、14000rpmで遠心分離し、新たな反応チューブに上清を移動する。SDS充填バッファーに同量のタンパク質を含有する試料をSDS PAGEで分離し、ニトロセルロース膜に対して半乾燥ウエスタンブロットを使用してブロットした。1×NET-バッファー+0.25%のゼラチンにより、1時間、膜をブロックし、pHER3を、抗体αホスホ-HER3/ErbB3(Tyr1289)(21D3)、Cell Signaking #4791により、HER3を抗体αErbB3(C-17)、Santa Cruz, #sc-285により、それぞれ検出した。洗浄及びPODカップリング二次抗体によるシグナルの検出後、バンドをデンソメーターでスキャンした。抗HER3抗体Mab 205.10.1、Mab 205.10.2、及びMab 205.10.3、さらに国際公開第2007/077028号に記載された抗HER3抗体U1-7、U-53及びU1-59、国際公開第2008/100624号に記載されたAb#6を調査した。MCF7細胞におけるレセプターリン酸化に対する抗HER3抗体の阻害パーセント(%)を以下と図1Aに示す。
アッセイを、次のプロトコルに従い、MCF7細胞で実施した:10%のFCSを含有するRPMI1640培地において、ポリ-D-リジンでコーティングされた96ウェルプレートに、30000細胞/ウェルでMCF7細胞を播種し、24時間インキュベートする。清浄なペーパータオルで軽くたたくことにより培地を除去し、200μlの無血清培地で注意深く洗浄し、0.5%のFCSを含有する100μl/ウェルのRPMI1640と共に一晩インキュベートする。上述したようにして培地を除去し;0.5%のFCSを含有する100μlのRPMI1640に抗体を添加し、1.5時間インキュベートする。10分間、HRG-1b(最終濃度5ng/ml)を添加する。上述したようにして培地を除去する。細胞を溶解させるために、100μlの氷冷細胞溶解バッファーを氷上に添加し、約5×ピペッティングすることにより懸濁させる。4℃で10分、3000rpmでプレートを遠心分離し、新たなポリプロピレンプレートに80μlの上清(又はアリコート)を移し、LN2においてショック凍結させる。アッセイまで−80℃で保存する。
MDA-MB-175細胞(VIIヒト乳癌細胞、ATCCカタログ番号HTB-25)を使用し、細胞増殖アッセイにおける、HER3抗体Mab 205.10.1、Mab 205.10.2、及びMab 205.10.3の抗-腫瘍効果を評価した。ウェル当たり20000細胞を、10%のFCSを含有するDMEM/F12細胞培養培地が入った滅菌96ウェル組織培養プレートに播種し、1日37℃±1℃、5%±1%のCO2においてインキュベートした。細胞は、約1.5日の倍加時間、ゆっくりと増殖する細胞である。抗HER3抗体を一連の希釈をし、さらに6日間インキュベートした。ついで、細胞生存率を、アラマーブルー(登録商標)読み取りを使用して評価した。細胞生存率がコントロールの50%以上に低減しているならば、IC50値を、各抗体濃度について3回の平均を使用して算出し、最も高い濃度で細胞生存率の阻害度%が50%以下であるならば、IC50は算出できないものとし、IC50[mg/ml]が最も高い濃度以上(>)であることが示される。また、国際公開第2007/077028号に記載された抗HER3抗体U1-59、及び国際公開第2008/100624号に記載されたAb#6も調べた。
1μg/mlのspecLysis%によるKLP-腫瘍細胞におけるインビトロADCC
標的細胞KPL4(ADCC)、乳癌、RPMI1640+2mMのL-アラニル-L-グルタミン+10%のFCS)で培養を、指数関数的増殖相において、トリプシン/EDTA(Gibco # 25300-054)と共に収集した。洗浄工程、及び細胞数と生存率のチェック後、必要なアリコートを、カルセイン(Invitrogen #C3100MP;1バイアルを、5mlの培地に、5ミオ細胞に対して50μlのDMSOに再懸濁させた)を用い、細胞インキュベーター内において、37℃で30分、ラベリングした。その後、AIM-V培地で細胞を3回洗浄し、細胞数及び生存率をチェックし、細胞数を0.3Mio/mlに調節した。
インビボ抗腫瘍効果
抗体Mab 205.10.1、Mab 205.10.2、Mab 205.10.3のインビボ抗腫瘍効果は、SCIDべージュ又はヌードマウスに移植された種々の腫瘍由来(例えば、肺癌、SCCHN、乳癌及び膵臓癌)の細胞及び断片ベースのモデルにおいて検出可能であった。実施例として、データを、SCCHN異種移植モデルFaDu(細胞株ベース)、乳癌モデルMAXF449(断片ベース)、及びNSCLCモデル7177(断片ベース)について示している。
アフコシル化されたMab 205.10.2(図2、3、4においてはMab 205と命名)を、Roche, Penzberg, Germanyからの保存溶液として提供された。抗体バッファーはヒスチジンを含有していた。抗体溶液を、注射前に原液からバッファーで適切に希釈した。
FaDuヒトHNSCC細胞を、最初にATCCから得た。腫瘍細胞株を、10%のウシ胎児血清、2mMのL-グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、及び0.1mMのNEAAが補足されたMEMイーグル培地において、水分飽和した5%CO2の雰囲気にて37℃で常套的に培養した。培養継代を、3日毎に分けて、トリプシン/EDTA1xを用いて実施した。
腫瘍断片を、最初に患者から取り出し、ヌードドナーマウスに皮下移植した。続いて、腫瘍断片をインビボで連続継代した。前臨床研究用に、小さな腫瘍断片をドナーマウスから得、さらなるヌードマウス(MAXF449、7177)に皮下的に配した。
メスのSCIDベージュ又はヌードマウスを、ブリーダーから購入し(例えば、Charles River, Sulzfeld, Germany)、関連するガイドライン(GV-Solas; Felasa; TierschG)に従い、毎日、12時間は明所、12時間は暗所のサイクルで、特異的病原体のいない条件下で保持した。実験的な研究プロトコルは再考されており、地方自治体により承認されている。到着後、動物を1週間、動物施設の検疫部に保持し、新規の環境及び観察用に慣らした。連続的な健康モニタリングを定期的基準において実施した。ダイエット食品(Provimi Kliba 3337)及び水(pH 2.5-3に酸性化)を自由裁量で提供した。
動物を、臨床的兆候及び副作用の検出について、毎日管理した。実験を通してモニタリングのために動物の体重を記録した。
動物のランダム化後、平均腫瘍サイズが約100−150mm3である場合は、細胞又は断片の移植後、 動物の処置を開始した。抗体を、モデルに応じて、3−6週間、週に1度、10又は25mg/kg i.p.q7dで、単一薬剤として投与した。対応するビヒクルを同じ日に投与した。
A)FaDu HNSCC異種移植
FaDu HNSCC異種移植を担持するマウスを、研究日14から35に抗体Mab 205.10.2で処置した。その結果、Mab 205.10.2抗体での処置により、s.c.FaDu異種移植の腫瘍停止を伴う、有意な抗腫瘍有効性が示された。腫瘍増殖阻害(TGI)は98%と算出された。
Mab 205(10mg/kg q7dx3、i.p.)を用いた処置により、異種移植が移植されたFaDu SCCHNの腫瘍停止に至った(図2を参照)。
MAXF449乳癌異種移植を担持するマウスを、研究日64から91に抗体Mab 205.10.2で処置した。その結果、Mab 205.10.2抗体での処置により、MAXF449異種移植の腫瘍停止を伴う、有意な抗腫瘍有効性が示された。腫瘍増殖阻害(TGI)は100%超であった。
Mab 205(10mg/kg q7d、i.p.)を用いた処置により、異種移植が移植されたMAXF449乳癌の腫瘍停止に至った(図3を参照)。
7177NSCLC異種移植片を担持するマウスを、研究日28から56に抗体Mab 205.10.2で処置した。その結果、Mab 205.10.2抗体での処置により、7177NSCLC異種移植片の腫瘍停止を伴う、有意な抗腫瘍有効性が示された。腫瘍増殖阻害(TGI)は100%超であった。
Mab 205(25mg/kg q7d、i.p.)を用いた処置により、異種移植が移植された7177NSCLCの腫瘍停止に至った(図4を参照)。
Claims (16)
- 重鎖可変ドメインVHが配列番号:8であり;軽鎖可変ドメインVLが配列番号:9であるか、又は軽鎖可変ドメインVLが配列番号:10であるか、又は軽鎖可変ドメインVLが配列番号:11であることを特徴とし、又はそのヒト化型である、ヒトHER3に結合する抗体。
- 重鎖可変ドメインVHが配列番号:8であり;軽鎖可変ドメインVLが配列番号:9であり、又は軽鎖可変ドメインVLが配列番号:11であることを特徴とする、請求項1に記載の抗体。
- 重鎖可変ドメインVHが配列番号:8であり;軽鎖可変ドメインVLが配列番号:10であることを特徴とする、請求項1に記載の抗体。
- 抗体がモノクローナルであることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体。
- 抗体がヒト化されていることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体。
- 抗体がIgG4サブクラスのものであることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体。
- 抗体がIgG1サブクラスのものであることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、Asn297で糖鎖でグリコシル化されており、よって該糖鎖内のフコース量が65%以下であることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記糖鎖内のフコース量が5%から65%である、請求項8に記載の抗体。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体を含有することを特徴とする薬学的組成物。
- 癌の治療のための請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体。
- 癌の治療のための医薬の製造における請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- 請求項1に記載の、ヒトHER3に結合する抗体の重鎖と軽鎖をコードする核酸。
- 原核生物又は真核生物の宿主細胞に、請求項1から9に記載の抗体を発現させるための請求項13に記載の核酸を含むことを特徴とする発現ベクター。
- 請求項14に記載のベクターを含有する原核生物又は真核生物の宿主細胞。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体の生産方法であって、原核生物又は真核生物宿主細胞中において請求項13に記載の核酸を発現させ、該細胞又は細胞培養物の上清から該抗体を回収することを特徴とする方法。
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