JP5676538B2 - ポリペプチド、ポリペプチドをコードする核酸分子、及びポリペプチドを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
IVARPPTIG(配列番号7)
配列番号7は、配列番号1のアミノ酸配列での60番目−68番目のアミノ酸からなるアミノ酸配列を表す部分的アミノ酸配列であり(すなわち、IRBP−60−68)、それは配列番号1のアミノ酸配列から生じる。相同的アミノ酸配列は、種々のアミノ酸による配列番号7のアミノ酸配列におけるアミノ酸への1つのアミノ酸の置換技術を行うことにより得られ、配列番号8−配列番号178からなる群より選択されるアミノ酸配列を表す。第二のポリペプチドは好ましくは、配列番号7又は配列番号21のアミノ酸配列である。
RYKYQX1X2YI(配列番号189)
X1はシステイン又はトリプトファンであり、X2はフェニルアラニン又はトリプトファンである。本発明の第四のポリペプチドは、IRBP−60−68(配列番号7)での9つのアミノ酸へのアミノ酸置換を行うことにより得られ、またインスリン受容体に結合して血糖レベルを低下させ得る。
(A)ポリペプチド:添付された配列表において記載されるように、配列番号1−配列番号364のアミノ酸配列を有するポリペプチドは、固相の合成方法により製造された。
分子ドッキングアッセイを、下記の方法により行った:インスリン受容体(PDBコードは、2DTGである)及びインスリン受容体結合タンパク質(すなわち、配列番号1のアミノ酸配列を有するIRBP−1−68ポリペプチド;PDBコードは、1VBWである)のPDBファイルを、タンパク質データバンクのウェブサイトから得た。そして、分子ドッキングソフトウェア(AutoDock、バージョン3.05及び4.0)及びグリッドベースのドッキングプログラムを用いて分子ドッキング分析を行い、それによりリガンド(すなわちIRBP−1−68(配列番号1))とインスリン受容体との間の分子相互作用エネルギー(ファンデルワールス力、反発力、水素結合相互作用エネルギー、クーロン静電エネルギー、及び内部立体エネルギーを含む)を評価した。分析結果を表1に示した。IRBP−1−68(配列番号1)(図1の中央のブロック領域)はインスリン受容体に結合し得ることが示された。
インスリンといったリガンドが細胞のインスリン受容体に結合すると、インスリン受容体の自己リン酸化が引き起こされ、その結果、関連遺伝子の転写及び翻訳を含む下流のシグナル変換反応が誘発され、グルコース輸送が誘発されて細胞外グルコース濃度又は血中のグルコース濃度が低下し、血糖の低下作用が実現されるということが知られてきた。したがって、本実施例では、IRBP−1−68(配列番号1)がインスリン受容体の自己リン酸化を引き起こすことができるのかについて分析し、その結果IRBP−1−68(配列番号1)がインスリン受容体に結合することができるかを観察するために、インスリン受容体自己リン酸化アッセイを行う。該アッセイは、下記の工程により行われた:ヒトリンパ球細胞株(IM−9)を16時間血清不足下(0.1%BSAで補完されたRPMI培地)におき、その後37℃で15分間IRBP−1−68(配列番号1)で刺激し、冷却PBSで洗浄した。細胞を溶解して、約250mgの全タンパク質を得、免疫沈降を抗インスリン受容体ポリクローナル抗体(C−19)で行った。その後、タンパク質を4℃で2時間、タンパク質G−アガロースビーズ(Gibco−BRL、Gaithersburg、MD)に吸着させ、SDS−PAGEに転換させ、エレクトロブロッティングによりイモビロン−P膜にうつした。膜を4℃で一晩、抗リン酸化チロシン抗体(4G10)でインキュベートし、免疫ブロット分析を行った。結果を図2に示した。図2において、免疫ブロット分析のより広いバンドは、より高いタンパク質発現レベルを表す。加えて、図2の結果は、リン酸化されたインスリン受容体のインスリン受容体に対する比率がIRBP−1−68(配列番号1)濃度の増加に伴い増大したことを示す。
IRBP−1−68(配列番号1)がインスリン受容体に結合し得るのかをさらに確認するために、全細胞の受容体結合アッセイを行った。
血糖調節の鍵となる工程は、脂肪組織が血液からグルコースを取り込むことができ、それにより血糖を低下させることである。したがって、本実施例ではさらにアッセイプラットフォームとして3T3−L1脂肪細胞を用いて、グルコース取り込みアッセイを行った。3T3−L1脂肪細胞を24ウェルプレート中で培養し、4.5時間の飢餓期間後、脂肪細胞を30分間、クレブスリンガー重炭酸塩バッファー(KRB;118mM NaCl、4.7mM KCl、1.3mM CaCl2、1.2mM MgSO4、1.2mM Na2HPO4、2%ウシ血清アルブミン、0.5mMグルコース、25mM NaHCO3、pH7.4)中で、インスリン無し(ネガティブコントロール群)、1nMインスリン(コントロール群)、及び1nMインスリン+IRBP−1−68(配列番号1)(実験群)に分けてインキュベートした。次に、さらに10分間、[3H]−2−デオキシ−D−グルコース(0.1μCi/アッセイ)を添加した。細胞を氷冷したリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄し、その後0.1%SDS中で可溶化させた。細胞における放射能をシンチレーションカウンターで測定し、結果を表2に示した。
IRBP−1−68(配列番号1)が3T3−L1脂肪細胞のグルコース取り込みを促進させる潜在的メカニズムを調べるために、マイクロアレイアッセイにより全ゲノムのスキャニングを行った。
ウェスタンブロッティング法により、インスリンシグナル経路関連遺伝子のタンパク質発現レベルを分析した。
免疫化学的分析は、下記の方法で行われた:3T3−L1脂肪細胞を培養し、カバースライドに固定し、4℃で一晩、1:50で希釈したGLUT4に対するマウスモノクローナル抗体(Millipore、Billerica、MA、米国)でインキュベートした。その後、細胞を20分間室温でビオチン化された二次抗体(Zymed Laboratories、South San Francisco、CA、米国)でインキュベートした。その後、スライドをアビジン−ビオチン複合体試薬でインキュベートし、3,3’−ジアミノベンジジン(Histostain(登録商標)−Plus Kit、Zymed Laboratories、South San Francisco、CA、米国)で染色した。結果を図4に示した。
表4に示される部分的アミノ酸配列(配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、及び配列番号7)を有するポリペプチドの受容体結合アッセイを、実施例2に記載される方法と同様の実験的方法を用いることにより行った。125Iでラベルしたインスリンのインスリン受容体結合を促進するこれらのポリペプチドの濃度(EC50)を表4に示した。
表5に示されるように、IRBP−60−68(配列番号7)における1つのアミノ酸の置換により生じた相同的アミノ酸配列(配列番号8−配列番号178)を有するポリペプチドを固相の合成方法により製造し、実施例1に記載の方法と同様の方法により分子ドッキング分析を行った。
表5で示されるように、配列番号21のアミノ酸配列を有するポリペプチド(すなわち、IRBP−60−68(配列番号7)のアミノ酸配列においてスレオニンをアラニンにより置換することで生じた相同的ポリペプチド;以後“IRBP−MC(配列番号21)”と称する)の受容体結合アッセイを、実施例3で記載される方法と同様の実験的方法を用いることにより行った。結果を表6に示す。
表8に示されるように、IRBP−60−68(配列番号7)における複数のアミノ酸の変異/置換(3−6アミノ酸の差し替え)により生じた相同的アミノ酸配列を有するポリペプチドを固相の合成方法により製造し、受容体結合アッセイを実施例3に記載と同様の方法で行った。前記相同的ポリペプチドの名称、配列、及びアッセイ結果を、表8に示した。
実施例1に記載された方法により、9アミノ酸の長さを有し、インスリン受容体へのより良好な結合能を有する4つのポリペプチド(配列番号190−配列番号193のアミノ酸配列を有し、以後IRBP−9A−IRBP−9Dと称する)を、分子ドッキングソフトウェアを用いることでスクリーニングして、分子ドッキング分析を行った。
表10に示されるように、IRBP−9B(配列番号191)における1つのアミノ酸の置換により生じた相同的アミノ酸配列(配列番号194−配列番号364)を有するポリペプチドを、固相の合成方法により製造した。分子ドッキング分析を実施例1に記載の方法と同様の方法により行い、リガンド(ポリペプチド)とインスリン受容体との間の相互作用エネルギー(ファンデルワールス力、反発力、水素結合相互作用エネルギー、クーロン静電エネルギー、及び内部立体エネルギーを含む)を評価した。8000から10000のスコアを“+”と表記し、10000から12000のスコアを“++”と表記し、12000から14000のスコアを“+++”と表記した。ここで、より高いスコアは、ポリペプチドとインスリン受容体との間のより大きな相互作用エネルギーを表し、より強い結合作用を示唆する。
IRBP−1−68(配列番号1)、IRBPの部分的アミノ酸配列を有するポリペプチド、及び部分的アミノ酸配列における複数のアミノ酸の置換により生じたポリペプチドを血糖低下アッセイにより分析した。まず、血糖の代謝が正常である3匹のマウス(BALB/c)を18時間絶食させ、一方、3匹の糖尿病マウス(STZ誘発又はob/ob)を4時間絶食させた。表11で示されるポリペプチド(100μl、2.5×10−9モル/体重kg)を腹腔内注射により実験群における各マウスに投与した。コントロール群における各マウスには、100μlの水を投与した。15分後、グルコース溶液(4g/体重kg)を腹腔内注射により正常マウス(BALB/c)に投与し、グルコース溶液(1g/体重kg)を糖尿病マウス(STZ誘発又はob/ob)に投与して、マウスの血糖値を迅速に上昇させた。150分後、血液サンプルをマウスの尾から採り、血糖値をグルコメーター(glucometer)(ACCU−CHEK Advantage、Roche、ドイツ)で測定した。実験群及びコントロール群におけるマウスの血糖値を比較し、分析した。
糖化ヘモグロビン値(HbA1c)は、生命体の血液中の赤血球に結合しているグルコースの濃度である。一般に、血糖の濃度がより高くなると、糖化ヘモグロビン値がより高くなり、糖化ヘモグロビン値は、糖尿病治療における薬剤の効果を評価するための指標となる。したがって、本実施例では、マウスの血糖値を制御することに対するポリペプチドの効果を、糖化ヘモグロビン値を測定することで評価した。
肝−腎疾患といった合併症は糖尿病患者においてたいてい発症するため、本実施例では、マウスにおいて糖尿病により引き起こされた肝−腎疾患を制御することに対する本発明のポリペプチドの効果を、肝臓インデックスを測定することで評価した。
IRBP−50−68(配列番号6)及びIRBP−60−68(配列番号7)のポリペプチドを、実施例14で記載される方法と同様の方法により実験群における糖尿病マウスに経口投与させた。28日後、これらのマウスの血中の腎臓インデックス(BUN及びCRE)を測定し、糖尿病により引き起こされた腎疾患に対する該ポリペプチドの効果を評価した。結果を表14に示す。
(付記1)
IVARPPTIG(配列番号7)のアミノ酸配列又は配列番号7において1つのアミノ酸の置換により生じた相同的アミノ酸配列を有し、
前記相同的アミノ酸配列は、配列番号8−配列番号178からなる群より選択されたアミノ酸配列である、
単離されたポリペプチド。
(付記2)
配列番号7及び配列番号21からなる群より選択されたアミノ酸配列を有する、付記1に記載のポリペプチド。
(付記3)
配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5及び配列番号6からなる群より選択された、配列番号1の部分的アミノ酸配列を有する、単離されたポリペプチド。
(付記4)
前記配列番号1の部分的アミノ酸配列は、配列番号2又は配列番号6のアミノ酸配列である、
ことを特徴とする付記3に記載のポリペプチド。
(付記5)
配列番号179、配列番号180、配列番号181、配列番号182、配列番号183、配列番号184、配列番号185、配列番号186、配列番号187及び配列番号188からなる群より選択されたアミノ酸配列を有する、単離されたポリペプチド。
(付記6)
配列番号179、配列番号184、配列番号185及び配列番号186からなる群より選択されたアミノ酸配列を有する、付記5に記載のポリペプチド。
(付記7)
RYKYQX1X2YI(配列番号189)のアミノ酸配列又は配列番号189において1つのアミノ酸の置換により生じた相同的アミノ酸配列を有し、
X1は、システイン又はトリプトファンであり、X2は、フェニルアラニン又はトリプトファンである、
単離されたポリペプチド。
(付記8)
配列番号189のアミノ酸配列を有する、付記7に記載のポリペプチド。
(付記9)
X1は、システインである、
ことを特徴とする付記7に記載のポリペプチド。
(付記10)
RYKYQCFYI(配列番号191)のアミノ酸配列又は配列番号191において1つのアミノ酸の置換により生じた相同的アミノ酸配列を有し、前記相同的アミノ酸配列は、配列番号194−配列番号364からなる群より選択されるアミノ酸配列である、
ことを特徴とする付記7に記載のポリペプチド。
(付記11)
付記1乃至10のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードする、単離された核酸分子。
(付記12)
有効量の付記1乃至10のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチドを含む、血糖を低下させること、糖化ヘモグロビンを低下させること、及び糖尿病により引き起こされる肝−腎疾患を改善させることの少なくとも1つの治療における使用のための医薬組成物。
本出願は、台湾特許出願101117779(出願日2012年5月18日)に基づく優先権を主張しており、その内容は本明細書に参照として取り込まれる。
Claims (6)
- IVARPPTIG(配列番号7)のアミノ酸配列又は配列番号7において1つのアミノ酸の置換により生じた相同的アミノ酸配列からなり、
前記相同的アミノ酸配列は、配列番号8−配列番号178からなる群より選択されたアミノ酸配列である、
単離されたポリペプチド。 - 配列番号7及び配列番号21からなる群より選択されたアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のポリペプチド。
- 配列番号2、配列番号3、配列番号4及び配列番号5からなる群より選択された、配列番号1の部分的アミノ酸配列からなる、単離されたポリペプチド。
- 前記配列番号1の部分的アミノ酸配列は、配列番号2のアミノ酸配列である、
ことを特徴とする請求項3に記載のポリペプチド。 - 請求項1乃至4のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードする、単離された核酸分子。
- 有効量の請求項1乃至4のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチドを含む、血糖を低下させること、糖化ヘモグロビンを低下させること、及び糖尿病により引き起こされる肝−腎疾患を改善させることの少なくとも1つの治療における使用のための医薬組成物。
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