JP5185976B2 - 糖尿病及びその合併症の改善に使われる組成物、改善方法及び乳酸桿菌分離株 - Google Patents
糖尿病及びその合併症の改善に使われる組成物、改善方法及び乳酸桿菌分離株 Download PDFInfo
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Description
一型:インシュリン依存型糖尿病(Insulin-dependent diabetic mellitus, IDDM)、一般的に発作年齢は30才以下に多く見られる。そのため、過去は「青少年発病型糖尿病」と言われたことがあるが、事実上は任意の年齢でも発生する可能性がある。一型糖尿病は、自己免疫系統がランゲルハンス島(Islet of Langerhans)のβ細胞に対して攻撃破壊を行う自己免疫疾患(Autoimmune Disease)である。原因は、個人の遺伝子遺伝、環境要素中の病毒感染、或いは毒性物質による膵臓β細胞の破壊、及び自己免疫によるβ細胞の抗体形成、及び細胞の免疫作用でβ細胞を攻撃することに関係がある。最後に患者の膵臓が正常にインシュリンを分泌できなくなり、ケトアシドーシスを招き易く、従ってインシュリンを注射して治療しなければならない。
二型:非インシュリン依存型糖尿病(non-insulin dependent diabetic mellitus, NIDDM)、大半が40才以後に発生し、患者は体型が比較的肥満な人が多く、過去では、「成年型糖尿病」と呼ばれたが、若い人にも発生する可能性があり、家族型発病が比較的多く見られる。この類型の糖尿病は、台湾の糖尿病総人口数の95%以上を占める。この類型の糖尿病は、インシュリン分泌の欠陥、及びインシュリン抵抗性(insulin resistance)によるものである;一部の患者はインシュリンの分泌が減少するが、しかし大部分の患者はインシュリンを分泌する能力はまあまあである。そのため、大多数は、飲食のコントロール及び血糖を下げる薬物によって血糖をコントロールし、直ちにインシュリンを注射して治療する必要はない。尚、患者は大半がインシュリン抵抗性(insulin resistance)の症状を伴う。インシュリン抵抗性の形成は、主として膵臓のランゲルハンス島(Islet of Langerhans)のβ細胞がインスリンを分泌しすぎる(hyperinsulinamia)為、骨格筋、脂肪組織及び肝臓など周辺組織のインスリン感受性(insulin sensitivity)が低下する。そのため、組織のブドウ糖利用率を引き下げ、高血糖現象を起こす。この類型の病気は進展が緩慢で、早期では典型的な糖尿病症状がなく、発覚されにくい。しかし、糖尿病性大血管(例えば心筋梗塞、脳卒中)、小血管(例えば腎臓、眼底網膜及び神経性病変)などの慢性合併症を伴う。
(1)スルホニルウレア系(Sulfonylurea):この種の薬物の主なメカニズムは、膵臓インシュリンの分泌を促進し、特に膵臓β細胞のブドウ糖に対する刺激を強化してインシュリンを放出する作用を起こさせることにある;スルホニルウレア類降血糖薬物でよく使われるものは、グリベンクラミド (glibenclamide, 商品名:オイグルコンeuglucon),グリピザイド (glipizide, 商品名:ミニディアブminidiab) 及びグリクラジド(gliclazide, 商品名:ダイアマイクロンdiamicron)である。しかし、この種の薬物は、既に発見された副作用、例えば、皮疹、痒みのほか、その投与対象にも限度があり、重度の肝臓、腎臓機能障害者、妊婦及び哺乳者など、スルホニルウレア類薬物に対しひどいアレルギーを起こすようなものに対しては、この種の降血糖薬物を使用すべきではない。
このほか、この種の降血糖薬物の副作用として、例えば、服用はじめは、胃腸の不快感がある。例えば、嫌食、むかつき、吐き気或いは下痢など、少数の人には皮疹が現れ、且つ長期的に使用すると失活する現象が起こる可能性がある。
ラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri) GMNL-89、その寄託番号はCCTCC M 207154、ラクトバチルス・ガセリ(Lactobacillus gasseri) GMNL-205、その寄託番号はCCTCC M 209262;及びラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri) GMNL-263、その寄託番号はCCTCC M 209263である。
このほかに、本発明は又糖尿病症状及びその合併症の改善に使われる方法を提供する。それは、前述組成物の有効量を糖尿病にかかった対象に投与し、その体内の高血糖値、血糖値変化量、糖化ヘモグロビンの比例、高総コレステロール濃度、高LDL/HDL比例、高IFN-γ量、高肝臓トリグリセラ脂質濃度及び高肝臓コレステロール濃度及び肝臓機能の指標GOT、GPTなどを低減し、更に糖尿病及びその関連合併症を改善しようとするものである。
本案請求者(景岳生物科技公司)は、病院から提供された健康人の胃腸道検体より、百株余りの分離株を分離して、分離株菌種ライブラリーを作り上げた。菌種ライブラリーの中から、免疫系統を調節して高濃度IL-10及びIFN-γを分泌出来る三つの乳酸桿菌を選び、分析結果の前三位の乳酸桿菌を選び、糖尿病動物模式分析を行った。前記三つの乳酸桿菌の寄託番号、寄託期日及び菌株名称は、表1に示す通りである;その中で、ラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri) GMNL-89は、公開菌種であり、その菌株の特徴、寄託証明、生存試験報告などの証明文書正本及び関連情報は、既に中華民国特許請求案(請求番号:97115882;公開番号:200944215)に含まれている;その中で、GMNL-205及びGMNL-263は、本発明にて新規分離された新型乳酸桿菌分離株である。以下の実施例二、三にそれぞれ前記二株の乳酸桿菌の菌株特徴、API 鑑定系統分析、16S rDNA分析、遺伝子図譜分析について述べる。
2−1.ガセリ乳酸桿菌GMNL-205菌株の学名鑑定
分離株GMNL-205を食品工業発展研究所に委託して細菌学名鑑定を行った、分析結果は次の通りである。
分離株GMNL-205の背景資料:
1.分離源:人体の胃腸道
2.培養基:MRS
3.培養温度:37℃
4.病原性:無
表3 分離株GMNL-205のAPI鑑定分析結果
本発明は、ランダム増幅多型DNA (Random Amplified Polymorphic DNA, RAPD)によってラクトバチルス・ガセリGMNL-205菌株の遺伝子図譜を分析した。その実験手順を下記の通り簡単に説明する:
GMNL-205菌株をMRS培養皿へ移し、37℃で放置培養する。37℃で2日間培養後のMRS培養皿の中から、単一菌落を選び出して無菌環境にて1mlのMRS Brothへ接種し、37℃で16時間放置培養する。菌液を13000rpmで一分間遠心分離した後、上清液を取り除く。200 μlの無菌水を加えて十分にpalletと均一に混合し、13000rpmで一分間遠心分離した後、上清液を取り除く、この手順をもう一回繰り返す。清浄済みのpalletに 200 μlの無菌水を加えて十分に均一混合した後、菌株RAPD実験を行うtemplateとすることが出来る。
primer Lac P2(5’-ATg TAA CgC C-3’,SEQ ID No: 3)を使ってPCR反応を行う、PCR mixtureの組成は表4に示す通り:
図2から、GMNL-205特有の遺伝子図譜が明確に見られ、GMNL-205を識別できる。
3-1. ラクトバチルス・ロイテリGMNL-263菌株の学名鑑定
分離株GMNL-263を食品工業発展研究所へ委託して細菌学名鑑定を行った、以下順次説明する:
分離株GMNL-263の背景資料:
分離源:人体胃腸道
培養基:MRS
培養温度:37℃
病原性:無
表5 分離株GMNL-263のAPI鑑定分析結果
本発明もRAPDによって分析し、ラクトバチルス・ロイテリGMNL-263菌株の遺伝子図譜を分析した、そのRAPD実験手順は、実施例二 2-2. AからBまでに示す、その中で分析した菌株はそれぞれラクトバチルス・ロイテリGMNL-263及びラクトバチルス・ロイテリGMNL-89である。
図4は、GMNL-89とGMNL-263の遺伝子図譜が非常に大きな差異があることをハッキリ示している。この結果によって説明できることは、GMNL-89とGMNL-263は同じようにラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)に属するが、しかしこの二種類の菌は同一種の菌株ではない。
4-1.実験動物
ロスコ生物テクノロジーから5週齢のオスSDラットを購入、実験動物が入室して適応するのを一週間待ってから動物実験を開始した。全実験過程でラットは全て暗黒状態及び光照射状態各12時間且つ食事或いは飲み水を制限しない動物室にて飼育し、且つエアコンによって室温24±1℃及び室内相対湿度55%を維持した。本研究中において、実験動物に対する処理及び一切の実験過程は、全て実験動物委員会の標準定款規範に従って進行した。
下記の方法でラットを糖尿病動物模式として誘発させた:先ずcitrate buffer(0.1M citrate acid及び0.1M sodium citrate含有)を調製した後、pH値を4.5まで調整した。ストレプトゾトシン(Streptozotocin,STZ)をcitrate bufferの中に溶解し、ラットを24時間禁食した後、腹腔注射の方法でSTZ溶液を注射、一回の注射量は65 mg/kgとした。STZ注射後3日して、ラットの血糖を測定し、若し血糖が300 mg/dLより高い場合はラット糖尿病モデルの作成に成功したとみなした。
5-1.実験プロセス
ラットをランダムに六組に分けた、グループ分け及び各組の処理方法は表6に示すとおりである。その中で、対照組のみが、STZによる糖尿病モデルつくりを行わず、その他六組は全て先ずSTZによるモデルつくりに成功したあと、毎日それぞれ逆浸透水(RO水、プラセボ組(placebo))、を飲ませたり、インシュリンを注射ししたり(インシュリン組)、或いは乳酸桿菌分離株を食べさせたりして処理・飼育、飼育一ヶ月後、ラットを犠牲にして血清を採集し、血清中の各種生物化学指標を測定し、各乳酸桿菌分離株による糖尿病改善及び関連指標の効果を評価した。
1.体重及び血糖記録
実験期間、毎日朝晩それぞれ血糖を一回測定し、毎週一回体重を測定した。
2.血清中生物化学指標を測定
血清生物化学値:アルカリフォスファターゼ(alkaline phosphatase)、アラニントランスアミナーゼ(alanine aminotransferase)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(aspartate aminotransferas)、γ-グルタミルトランスフェラーゼ、γ-GP (γ-glutamyl transferase, γ-GP)、アルブミン(albumin),総ビリルビン(bilirubin, total)、クレアチニン(creatinine)、尿素窒素(urea nitrogen),ブドウ糖(glucose)、リン(phosphorus)、カルシウム(calcium)、塩化物(chloride)、カリウム(potassium)、ナトリウム(sodium)、総蛋白(protein, total)、トリグリセラ、総コレステロール、HDL、LDL、C-反応性蛋白(c-reactive protein, CRP)、ヘモグロビン・エィワンシー(HbA1c)。
血球分類算定:総血球数(CBC)。
3.サイトカイン測定:ELISA方法によって血清中のIFN-γ濃度を測定。
4.肝臓脂質の検査:
動物を犠牲にして肝臓右下最大葉を取り、それぞれ肝臓0.25 gを量って二つの組織均質機(Model: MICROMOT IB/E, PROXXON)専用の1.5 ml微量遠心管に入れ、それぞれ0.5 mlのエキス(chloroform/methanol混合溶液2:1 v/v)を加え、組織均質機回転スピード10,000 rpmで20秒均質後、更にこの二本の均質液を一杯入れた微量遠心管を15 ml FALCON遠心管に入れた後、微量分注器で1ml chloroform/methanol混合溶液(2:1 v/v)を吸い取り、さっきエキスを取り出したばかりの遠心管に入れ、管璧の残留組織を清浄した後、更に上述15 ml FALCON遠心管の中に入れ、最後にchloroform/methanol混合溶液(2:1 v/v)7 ml(総体積10 ml)を加え、250 μlの肝臓脂質エキスを取り、250 μl Triton X-100(sigma)に入れ、均一に混合した後、肝臓中の総コレステロール、トリグリセラの含有量を分析した。
本発明において使用した統計方法は、student's testである。
A.体重方面
図5Aから図5Dを参照して、それぞれ乳酸桿菌分離株を一ヶ月間食べさせた後、プラセボ組に比べ、各乳酸桿菌で飼育した組の糖尿病ラットの体重には明らかな変化がなかった。そして肝臓、脾臓及び腎臓の重量においても、各乳酸桿菌で飼育した組とプラセボ組を比べてもあきらかな差異はなかった。
図6A及び図6Bを参照して,血糖値方面では、それぞれ分離株GMNL-205或いはGMNL-263を食べさせた糖尿病ラットの血糖変化量はプラセボ組に比べ、明らかな低下が見られた。従って、分離株GMNL-205或いはGMNL-263を食べさせた後、糖尿病患者の高血糖値及び血糖変化量を有効に低下させることが出来る。血液中のイオン濃度方面(表7を参照ください)では、乳酸桿菌で飼育した組とプラセボ組は、明らかな差異はなかった。
図7Aから図7C及び表8を参照して,血清生物化学方面では、分離株GMNL-205で飼育して一ヶ月後、糖尿病ラット血清中ヘモグロビン・エィワンシー(HbA1c)の濃度はプラセボ組に比べ、明らかに低下した;分離株GMNL-89で飼育して一ヵ月後、糖尿病ラット血清中総コレステロール濃度及びLDL/HDL比例もプラセボ組に比べ、明らかに低下した;その他の組では明らか差異がなかった。肝臓機能指標改善方面では、分離株GMNL-89で飼育して一ヵ月後、糖尿病ラット血清中のGOT及びGPT濃度はプラセボ組に比べ、下降する傾向があった。
表8 GMNL-89・GMNL-205・或いはGMNL-263で飼育して一ヵ月後、糖尿病ラットの各血清生化学値の測定結果
尚、血球分類算定方面(表9を参照)では、乳酸桿菌で飼育した組とプラセボ組は何れもあきらかな差異はなかった。
表9 GMNL-89,GMNL-205或いはGMNL-263で飼育して一ヵ月後、糖尿病ラットの血球分類データ
図8を参照して、血清中サイトカイン濃度方面では、乳酸桿菌分離株GMNL-263で飼育して一ヵ月後、乳酸桿菌で飼育した組とプラセボ組を比べると、乳酸桿菌で飼育した組は糖尿病ラット血清中のIFN-γ濃度を明らかに低下させることが出来た。近年、多くの文献に糖尿病と発炎はお互いに密接な関係にあり、糖尿病患者は常に慢性発炎を併発することが指摘されている。従って、本発明で乳酸桿菌分離株GMNL-263を服用して一ヵ月後、糖尿病患者の血糖値を有効に調節改善できるほか、血清中の発炎関連サイトカインIFN-γ濃度を有効に低下させることが出来ることが証明された。
図9Aを参照して、肝臓中のトリグリセラ濃度方面では、乳酸桿菌分離株GMNL-89或いはGMNL-263で飼育した糖尿病ラットを対照組と比べると、下降する傾向があった。図9Bを参照して、肝臓中のコレステロール濃度方面では、乳酸桿菌分離株GMNL-89で飼育したラットと対照組を比べると、下降する傾向があった;乳酸桿菌分離株GMNL-263で飼育したラットは、その肝臓中のコレステロール濃度を対照組と比べると、明らかな下降が見られた。
Claims (5)
- 糖尿病及びその合併症の改善に使われる組成物であって、
寄託番号がCCTCC M 209263であるラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)GMNL-263の有効量分と、
薬学上受容可能なキャリア剤と、
を含み、
前記糖尿病症状は、高血糖値変化量、高IFN-γ量、高肝臓トリグリセラ脂質濃度、及び高肝臓コレステロール濃度を含む
ことを特徴とする組成物。 - 前記組成物は、ラクトバチルス属菌種(lactobacillus sp.)、ビヒドバクテリウム属菌種(Bifidobacterium sp.)、連鎖球菌属菌種(Streptococcus sp.)、及び酵母菌(yeasts)で構成されたグループの中から選ばれた少なくとも一つの益生菌を更に含むことを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、可食性材料を更に含み、
前記可食性材料は、水、流体乳製品、ミルク、濃縮ミルク、ヨーグルト、サワーミルク、冷凍ヨーグルト、乳酸桿菌発酵飲料、粉ミルク、アイスクリーム、クリームチーズ、ドライチーズ、豆乳、発酵豆乳、果実野菜ジュース、ジュース、スポーツドリンク、お菓子、ジェリー、キャンディー、乳児用食品、健康食品、動物飼料、中国薬草、栄養補助食品などを含む
ことを特徴とする請求項1に記載の組成物。 - 中国典型微生物菌種保蔵中心に寄託され、寄託番号はCCTCC M 209263であるラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)GMNL-263を含む乳酸桿菌分離株。
- 前記乳酸桿菌分離株は、糖尿病にかかった対象体内の高血糖値変化量、高IFN-γ量、高肝臓トリグリセラ脂質濃度、及び高肝臓コレステロール濃度の改善に使用できることを特徴とする請求項4に記載の乳酸桿菌分離株。
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