JP5674635B2 - 置換された4−アミノシクロヘキサン誘導体 - Google Patents
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- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
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- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
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- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
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- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
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- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
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- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
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- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/08—Preparation by ring-closure
- C07D213/09—Preparation by ring-closure involving the use of ammonia, amines, amine salts, or nitriles
- C07D213/12—Preparation by ring-closure involving the use of ammonia, amines, amine salts, or nitriles from unsaturated compounds
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
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- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/48—Two nitrogen atoms
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- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
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- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
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- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
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- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Description
Qは−R0、−C(=O)−R0、−C(=O)OR0、−C(=O)NHR0、−C(=O)N(R0)2または−C(=NH)−R0を表わし;
R0はそれぞれ無関係に−C1−8−アリファト、−C3−12−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−C1−8−アリファト−C3−12−シクロアリファト、−C1−8−アリファト−アリール、−C1−8−アリファト−ヘテロアリール、−C3−8−シクロアリファト−C1−8−アリファト、−C3−8−シクロアリファト−アリールもしくは−C3−8−シクロアリファト−ヘテロアリールを表わし;
R1およびR2は互いに無関係に−Hもしくは−R0を表わすか;あるいはR1とR2は共に1個の環を形成し、そして−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2NR4CH2CH2−もしくは−(CH2)3−6−を表わすが;但し、R1およびR2は好ましくは両方同時には−Hを表わさず;
R3は−R0を表わし;
R4はそれぞれ無関係に−H、−R0もしくは−C(=O)R0を表わし;
nは0〜12の整数、特に0、を表わし;
Xは−O−、−S−もしくは−NRA−、特に−NRA−、を表わし;
RAは−H、−R0、−S(=O)0−2R0、−C(=O)R0、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0または−C(=O)N(R0)2を表わし;
RBは−H、−R0、−C(=O)H、−C(=O)R0、−C(=O)OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)N(R0)2、−S(=O)1−2−R0、−S(=O)1−2−OR0、−S(=O)1−2−NH2、−S(=O)1−2−NHR0もしくは−S(=O)1−2−N(R0)2を表わすか;あるいはRAとRBは共に1個の環を形成し、そして−(CH2)2−5−、−CH2CH2OCH2CH2−もしくは−CH2CH2NR4CH2CH2−を表わすが;但し、Xが−O−を表わし、そして同時にnが0を表わす場合にはRBは−Hを表わさず;
その際、
「アリファト」はそれぞれ、分枝状又は非分枝状の、飽和もしくは一価ないしは多価不飽和の、非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の脂肪族炭化水素基であり;
「シクロアリファト」はそれぞれ飽和もしくは一価ないしは多価不飽和の、非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の脂環式の単環状又は多環状炭化水素基であり、この炭化水素基の環炭素原子の数が好ましくは記載された範囲内であり(つまり「C3−8−」シクロアリファトは好ましくは3、4、5、6、7もしくは8個の環炭素原子を有し);
その際、「アリファト」および「シクロアリファト」について「モノ置換又はポリ置換」とは、互いに無関係に、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、=O、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)N(R0)2、−OH、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1−2−R0、−S(=O)1−2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)OR0、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)−NHR0、−NH−C(=O)N(R0)2、−Si(R0)3、−PO(OR0)2より成る群から選ばれた置換基による1個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換、例えばモノ、ジ、トリ置換または完全な置換のことであり;
「アリール」はそれぞれ無関係に、少なくとも1つの芳香環を有するがこの環にヘテロ原子を含まない炭素環系を表わし、その際、アリール基は場合によっては更なる飽和、(部分的に)不飽和もしくは芳香族の環系と縮合していてもよく、そしていずれのアリール基も非置換もしくはモノ置換又はポリ置換であってもよく、その際、アリール置換基は同じでも異なっていてもよく、そしてアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく;
「ヘテロアリール」は1、2、3、4もしくは5個のヘテロ原子を有する5、6もしくは7員環の芳香族基を表わし、その際、ヘテロ原子は同じかもしくは異なって窒素、酸素もしくは硫黄であり、そしてヘテロ環は非置換もしくはモノ置換又はポリ置換であってもよく;その際、ヘテロ環における置換の場合には置換基は同じかもしくは異なっていてもよく、そしてヘテロアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく;そしてその際、ヘテロ環は二環系もしくは多環系の部分であってもよく;
その際、「アリール」および「ヘテロアリール」に関して「モノ置換又はポリ置換の」とは−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、=O、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)−N(R0)2、−OH、−O(CH2)1−2O−、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1−2−R0、−S(=O)1−2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)OR0、−NH−C(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0、−NHC(=O)N(R0)2、−Si(R0)3、−PO(OR0)2より成る群から選ばれた置換基による環系の1個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換のことであり;その際、場合によっては存在するN環原子はそれぞれ酸化されていてもよい(N−オキシド);
で示される、
4−(ジメチルアミノ)−1−メチル−4−p−トリルシクロヘキシルアセタートおよびその塩を特に除く、個々の立体異性体又はこれらの混合物、遊離化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物の形の化合物に関する。
で示されるジェミナル ジ置換1,4−ジアミンである。
(ヘテロ−)アリールが、それぞれ非置換かまたはモノ置換又はポリ置換され、その際、置換基が好ましくは−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NH−R0、−C(=O)−N(R0)2、−OH、−O(CH2)1−2O−、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1−2−R0、−S(=O)1−2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)−OR0、−NH−C(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0および−NHC(=O)N(R0)2;より好ましくは−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−CNおよび−NO2から成る群からそれぞれ互いに無関係に選択されている、ヘテロアリールまたはアリール、特にフェニル、を表わす、
を有する。
RCは−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CF3、−OHまたは−OCH3を表わし;そして、存在する場合に限り、
(ヘテロ−)アリールは、それぞれ非置換かまたはモノ置換又はポリ置換され、その際、置換基は好ましくは−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NH−R0、−C(=O)−N(R0)2、−OH、−O(CH2)1−2O−、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1−2−R0、−S(=O)1−2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)−OR0、−NH−C(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0および−NHC(=O)N(R0)2;より好ましくは−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−CNおよび−NO2から成る群からそれぞれ互いに無関係に選択されている、ヘテロアリールまたはアリール、特にフェニル、−ベンジルまたは−2−インドリル、を表わし、そして
mは0、1、2、3、4、5または6を表わす。
Q’は−(CH2)0−4−、−C(=O)−または−C(=NH)−を表わし;そして
(ヘテロ−)アリールが、それぞれ非置換かまたはモノ置換又はポリ置換され、その際、置換基が好ましくは−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NH−R0、−C(=O)−N(R0)2、−OH、−O(CH2)1−2O−、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1−2−R0、−S(=O)1−2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)−OR0、−NH−C(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0および−NHC(=O)N(R0)2;より好ましくは−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−CNおよび−NO2から成る群からそれぞれ互いに無関係に選択されている、ヘテロアリールまたはアリール、特にフェニル、を表わす、
を有する。
Dは=Oまたは=NHを表わし;
Wは−O−、−S−、−NR11−、−CR12=CR13−、−CR12=N−または−N=CR13−;特に−O−、−S−または−NR11−;殊に−NR11−を表わし;
R5、R6、R6’、R11、R12およびR13はそれぞれ互いに無関係に−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)−N(R0)2、−OH、−O(CH2)1−2O−、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1−2−R0、−S(=O)1−2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)OR0、−NH−C(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0、−NHC(=O)N(R0)2を表わすか;あるいはR5とR6、またはR6とR6’、またはR6’とR12は、場合によっては、N、SおよびOから相互に無関係に選択された1個もしくは2個の複素環原子を有する5もしくは6員の、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の、非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の1個の環を共に形成し;
A1は−N=または−CR7=を表わし、
A2は−N=または−CR8=を表わし、
A3は−N=または−CR9=を表わし、
A4は−N=または−CR10=を表わすが;但し、基A1、A2、A3およびA4の最大2個、好ましくは基A1、A2、A3およびA4の0、1または2個、は−N=を表わし;
R7、R8、R9およびR10はそれぞれ互いに無関係に−H、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CF3、−OR14、−SR14、−SO2R14、−CN、−COOR14、−CONR14、−NR15R16、=Oまたは−R0;特に−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−CNまたは−NO2を表わし;
R14はそれぞれ無関係に−Hまたは−R0を表わし;
R15およびR16は互いに無関係に−Hまたは−R0を表わすか;あるいはR15とR16は共に−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2NR4CH2CH2−または−(CH2)3−6−を表わす。
(ヘテロ−)アリールが、それぞれ非置換かまたはモノ置換又はポリ置換され、その際、置換基が好ましくは−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NH−R0、−C(=O)−N(R0)2、−OH、−O(CH2)1−2O−、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1−2−R0、−S(=O)1−2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)−OR0、−NH−C(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0および−NHC(=O)N(R0)2;より好ましくは−F、−Cl、−Br、−I、−CF3、−CNおよび−NO2から成る群からそれぞれ互いに無関係に選択されている、ヘテロアリールまたはアリール、特にフェニル、を表わす、
を有する。
Qは−C1−8−アリファト(特に−C1−8−アルキル)、−アリール(特に−フェニル)、−C1−8−アリファト−アリール(特に−C1−8−アルキル−フェニル)、−ヘテロアリール(特に−インドリル)、−C(=O)−ヘテロアリール(特に−C(=O)−インドリル)または−C(=NH)−ヘテロアリール(特に−C(=NH)−インドリル)を表わし;
R1は−CH3を表わし;
R2は−Hまたは−CH3を表わすか;あるいは
R1とR2は共に1個の環を形成し、そして−(CH2)3−4−を表わし;
Xは−O−または−NRA−を表わし;
RAは−Hまたは−C1−8−アリファト(特に−C1−8−アルキル)を表わし;
RBは−H、−C1−8−アリファト(特に−C1−8−アルキル)、−C1−8−アリファト−アリール(特に−C1−8−アルキル−フェニル)、−C1−8−アリファト−ヘテロアリール(特に−C1−8−アルキル−インドリル)、−C(=O)−C1−8−アリファト(特に−C(=O)−C1−8−アルキル)、−C(=O)−C1−8−アリファト−アリール(特に−C(=O)−ベンジル)、−C(=O)−C1−8−アリファト−ヘテロアリール(特に−C(=O)−C1−8−アルキル−インドリル)、−C(=O)−C3−8−シクロアリファト−アリール(特に−C(=O)−シクロプロピル−アリール)、−C(=O)−C3−8−シクロアリファト−ヘテロアリール(特に−C(=O)−シクロプロピル−ヘテロアリール)、−C(=O)NH−C1−8−アリファト(特に−C(=O)NH−C1−8−アルキル)、−S(=O)1−2−C1−8−アリファト(特に−S(=O)2−C1−8−アルキル)、−S(=O)1−2−アリール(特に−S(=O)2−フェニル)、−S(=O)1−2−ヘテロアリール、−S(=O)1−2−C1−8−アリファト−アリール、−S(=O)1−2−C1−8−アリファト−ヘテロアリール、−S(=O)1−2−C3−8−シクロアリファト−アリール(特に−S(=O)2−シクロプロピル−アリール)または−S(=O)1−2−C3−8−シクロアリファト−ヘテロアリール(特に−S(=O)2−シクロプロピル−ヘテロアリール)を表わすか;あるいはRAとRBは共に1個の環を形成し、そして−(CH2)3−4−を表わすが;但し、Xが−O−を表わし、そして同時にnが0を表わす場合にはRBは−Hを表わさず;
RCは−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CF3、−OHまたは−OCH3を表わし;そして
nは0、1、2、3または4を表わし;
その際、アリファト、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ非置換もしくはモノ置換又はポリ置換されている、
で示される化合物である。
1−(イミノ(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−N1,N1,N4,N4−テトラメチル−4−フェニルシクロヘキサン−1,4−ジアミンビス(2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシラート);
4−(ジメチルアミノ)−4−フェニル−1−(ピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メタノン;
1−(イミノ(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−N1,N1,N4,N4−テトラメチル−4−フェニルシクロヘキサン−1,4−ジアミンビス(2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシラート);
1,4−ビス(ジメチルアミノ)−4−フェニルシクロヘキシル)(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メタノン;
4−(イミノ(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−N,N−ジメチル−1−フェニル−4−(ピロリジン−1−イル)シクロヘキサンアミン;
4−(ジメチルアミノ)−4−フェニル−1−(ピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メタノン;
N1,N1,N4−トリメチル−1,4−ジフェニルシクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1,N1,N4,N4−テトラメチル−1,4−ジフェニルシクロヘキサン−1,4−ジアミン;
1−ベンジル−N1,N1,N4,N4−テトラメチル−4−フェニルシクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4−メトキシ−4−(3−(メトキシメチル)−1H−インドール−2−イル)−N,N−ジメチル−1−フェニルシクロヘキサンアミン2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシラート;
4−(ベンジルオキシ)−4−(3−(メトキシメチル)−1H−インドール−2−イル)−N,N−ジメチル−1−フェニルシクロヘキサンアミン;
4−エトキシ−4−(3−(メトキシメチル)−1H−インドール−2−イル)−N,N−ジメチル−1−フェニルシクロヘキサンアミン2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシラート;
N−((−4−(ジメチルアミノ)−1−メチル−4−フェニルシクロヘキシル)メチル)アセトアミド2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシラート;
4−クロロ−N−((−4−(ジメチルアミノ)−1−メチル−4−フェニルシクロヘキシル)メチル)ベンゼンスルホンアミド2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシラート;
N−((1−ブチル−4−(ジメチルアミノ)−4−フェニルシクロヘキシル)メチル)−4−クロロベンゼンスルホンアミド2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシラート;
N−((−4−(ジメチルアミノ)−4−フェニル−1−(4−フェニルブチル)シクロヘキシル)メタノール;
N(4−((ジメチルアミノ)メチル)−N,N−ジメチル−1,4−ジフェニルシクロヘキサンアミン;
4−ベンジル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−N,N−ジメチル−1−フェニルシクロヘキサンアミン;
4−(((1H−インドール−2−イル)メチルアミノ)メチル)−N,N,4−トリメチル−1−フェニルシクロヘキサンアミン;
N1,N1,N4,N4−テトラメチル−1−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−4−フェニルシクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N−(4−(ジメチルアミノ)−1−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−4−フェニルシクロヘキシル)−N−メチルシンナムアミド;
N−(4−(ジメチルアミノ)−1−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−4−フェニルシクロヘキシル)−N−メチルアセトアミド;
[4−ベンジル−4−(ジメチルアミノメチル)−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン
(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
(E)−N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−N−メチル−3−フェニル−アクリルアミド(非極性ジアステレオマー)
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−N−メチル−アセトアミド(非極性ジアステレオマー)
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−N−メチル−メタンスルホン酸アミド(極性ジアステレオマー)
(E)−N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−N−メチル−3−フェニル−アクリルアミド(極性ジアステレオマー)
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−N−メチル−アセトアミド(極性ジアステレオマー)
3−ベンジル−1−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−1−メチル−尿素(非極性ジアステレオマー)
3−ベンジル−1−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−1−メチル−尿素(極性ジアステレオマー)
1−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−3−エチル−1−メチル−尿素(非極性ジアステレオマー)
1−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−3−エチル−1−メチル−尿素(極性ジアステレオマー)
(4−ベンジル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−N−メチル−1−フェニルシクロヘキサンアミン(極性ジアステレオマー)
(1−ベンジル−4−ジメチルアミノ−4−フェニル−シクロヘキシル)−メチル−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−(ジメチル−アミノ)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−ジメチルアミノ−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−(ジメチルアミノメチル)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
ジメチル−(4−メチルアミノ−4−フェニル−1−チオフェン−2−イル−シクロヘキシル)−アミン(非極性ジアステレオマー)
ジメチル−(4−メチルアミノ−4−フェニル−1−チオフェン−2−イル−シクロヘキシル)−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−(ジメチル−アミノ)−4−フェニル−1−チオフェン−2−イル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
(4−ジメチルアミノ−4−フェニル−1−チオフェン−2−イル−シクロヘキシル)−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
(E)−N−[[4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−シクロヘキシル]−メチル]−3−フェニル−アクリルアミド(極性ジアステレオマー)
(E)−N−[[4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−シクロヘキシル]−メチル]−3−フェニル−アクリルアミド(非極性ジアステレオマー)
(E)−N−[[4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−シクロヘキシル]−メチル]−2−フェニル−エテンスルホン酸アミド(非極性ジアステレオマー)
(E)−N−[[4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−シクロヘキシル]−メチル]−2−フェニル−エテンスルホン酸アミド(極性ジアステレオマー)
(1−ブチル−4−メチルアミノ−4−フェニル−シクロヘキシル)−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
(1−ブチル−4−メチルアミノ−4−フェニル−シクロヘキシル)−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−(ブチル−メチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−(ブチル−メチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−(ベンジル−メチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−(ベンジル−メチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
N−[4−(ジメチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−N−メチル−2,2−ジフェニル−アセトアミド(極性ジアステレオマー)
ジメチル−[4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル]−アミンジヒドロクロリド(極性ジアステレオマー)
ジメチル−[4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル]−アミン
[4−(アゼチジン−1−イル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−N−メチル−メタンスルホン酸アミド(非極性ジアステレオマー)
(4−ブチル−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−シクロヘキシル)−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
(4−ブチル−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−シクロヘキシル)−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−(シクロペンチル−メチル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−シクロヘキシル]−メチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−(シクロペンチル−メチル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−シクロヘキシル]−メチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−(シクロペンチル−メチル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−(シクロペンチル−メチル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
(E)−N−[4−(シクロペンチル−メチル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−シクロヘキシル]−N−メチル−3−フェニル−アクリルアミド(非極性ジアステレオマー)
(E)−N−[4−(シクロペンチル−メチル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−シクロヘキシル]−N−メチル−3−フェニル−アクリルアミド(極性ジアステレオマー)
2−[(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ]−酢酸(極性ジアステレオマー)
2−[(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ]−酢酸(非極性ジアステレオマー)
[1−(4−メトキシフェニル)−4−メチルアミノ−4−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[1−(4−メトキシフェニル)−4−メチルアミノ−4−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
ジメチル−[4−メチルアミノ−4−フェニル−1−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−シクロヘキシル]−アミン(非極性ジアステレオマー)
ジメチル−[4−メチルアミノ−4−フェニル−1−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−シクロヘキシル]−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−(ジメチル−アミノ)−4−フェニル−1−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−ジメチルアミノ−4−フェニル−1−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−(ジメチル−アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−[(1H−インドール−3−イル−メチルアミノ)−メチル]−4−メチル−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−[(1H−インドール−3−イル−メチルアミノ)−メチル]−4−メチル−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−[(1H−インドール−3−イル−メチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−[(1H−インドール−3−イル−メチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[3−[[[4−(ジメチル−アミノ)−1−メチル−4−フェニル−シクロヘキシル]−メチル−メチル−アミノ]−メチル]−1H−インドール−1−イル]−メタノール(極性ジアステレオマー)
(E)−N−[4−ジメチルアミノ−1−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−4−フェニル−シクロヘキシル]−N−メチル−3−フェニル−アクリルアミド(極性ジアステレオマー)
[4−ジメチルアミノ−1−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−4−フェニル−シクロヘキシル]−メチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−ジメチルアミノ−1−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−4−フェニル−シクロヘキシル]−メチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
ベンジル−[4−ジメチルアミノ−1−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−4−フェニル−シクロヘキシル]−アミン;2−ヒドロキシ−プロパン−1,2,3−トリカルボン酸
ジメチル−[4−[メチル−(ピリジン−3−イル−メチル)−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−[[4,6−ビス(メチルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−[[4−(4−メトキシ−フェノキシ)−6−メチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
N−[4−(ジメチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−N−メチル−ピリジン−3−カルボン酸アミド(非極性ジアステレオマー)
ジメチル−[4−[メチル−(ピリジン−3−イル−メチル)−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−[[4,6−ビス(メチルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−[[4−(4−メトキシ−フェノキシ)−6−メチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
N−[4−(ジメチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−N,1−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(極性ジアステレオマー)
N−[4−(ジメチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−N,1−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(非極性ジアステレオマー)
[4−(ジメチル−アミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
4−(アゼチジン−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−N,N−ジメチル−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)シクロヘキサンアミン(非極性ジアステレオマー)
4−(アゼチジン−1−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−N,N−ジメチル−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)シクロヘキサンアミン(極性ジアステレオマー)
[4−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド(非極性ジアステレオマー)
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド(極性ジアステレオマー)
[4−[[4,6−ビス(4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−メチル]−アミン(極性ジアステレオマー)
(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−メチル]−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−[[4,6−ビス(4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド(非極性ジアステレオマー)
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド(極性ジアステレオマー)
(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−[(4−メトキシフェニル)−メチル]−メチル−アミン(極性ジアステレオマー)
(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−[(4−メトキシフェニル)−メチル]−メチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[1−(3−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−4−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[1−(3−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−4−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[1−(3−フルオロフェニル)−4−メチルアミノ−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン
ジメチル−[4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−フェニル−4−ピペリジン−1−イル−シクロヘキシル]−アミン(非極性ジアステレオマー)
[1−(3−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−4−ピペリジン−1−イル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−(ジメチル−アミノ)−4−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]−アミン(極性ジアステレオマー)
(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]−アミン(非極性ジアステレオマー)
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(非極性ジアステレオマー)
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(極性ジアステレオマー)
(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−メチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−メチル−アミン(極性ジアステレオマー)
2−[(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ]−エタノール(極性ジアステレオマー)
2−[(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド(極性ジアステレオマー)
2−[(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ]−N−メチル−アセトアミド(極性ジアステレオマー)
2−[(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ]−N,N−ジメチル−アセトアミド(非極性ジアステレオマー)
2−[(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ]−N−メチル−アセトアミド(非極性ジアステレオマー)
[4−ジメチルアミノ−4−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
2−[[4−(ジメチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−メチル−アミノ]−エタノール(非極性ジアステレオマー)
[4−[[4,6−ビス(ジメチルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
ジメチル−[4−[メチル−(4−メチルアミノ−6−ピペリジン−1−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−アミン(極性ジアステレオマー)
4−[[4−(ジメチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−メチル−アミノ]−ブタン−1−オール(極性ジアステレオマー)
3−[[4−(ジメチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−メチル−カルバモイル]−プロピオン酸(極性ジアステレオマー)
[4−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[1−(3−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−4−ピペリジン−1−イル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−(アゼチジン−1−イル)−4−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−(アゼチジン−1−イル)−4−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)−4−モルホリン−4−イル−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)−4−メチルアミノ−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)−4−メチルアミノ−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
ジメチル−[4−メチルアミノ−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−チオフェン−2−イル−シクロヘキシル]−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)−4−モルホリン−4−イル−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−[(4−アニリノ−6−メチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−[[4−(イソプロピル−メチル−アミノ)−6−メチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−[(4−アニリノ−6−メチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−[[4−(ベンジルアミノ)−6−メチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−[(4−ブチルアミノ−6−メチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−[[4−(4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
(1,4−ジフェニル−4−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−メチル−アミン(極性ジアステレオマー)
(1,4−ジフェニル−4−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−メチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−[(ベンジル−メチル−アミノ)−メチル]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン
[4−ジメチルアミノ−1−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−4−チオフェン−2−イル−シクロヘキシル]−メチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
(1,4−ジフェニル−4−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
(1,4−ジフェニル−4−ピロリジン−1−イル−シクロヘキシル)−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−[[4−(ベンジルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
ジメチル−[4−[メチル−(4−ピペリジン−1−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−[(4−ブチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−[(4−アニリノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−[[4−(イソプロピル−メチル−アミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−[[4−(t−ブチルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
[4−(シクロヘキシル−メチルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−(シクロペンチルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−アニリノ−1−(3−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン
[1−(3−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−4−(ピリジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン
[4−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
[4−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−N−メチル−シクロヘキサンカルボン酸アミド(極性ジアステレオマー)
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−N−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸アミド(極性ジアステレオマー)
シクロヘキシル−メチル−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−アミン(極性ジアステレオマー)
(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル−メチル)−アミン(極性ジアステレオマー)
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−N,1−ジメチル−ピペリジン−4−カルボン酸アミド(極性ジアステレオマー)
(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−[(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−メチル]−アミン(極性ジアステレオマー)
およびこれらの生理学的に許容し得る塩および/または溶媒和化合物。
式A−2の構造は、ケトンA−1をアミンおよび酸性の反応出発物質Z−Hと反応させることによって得ることができる。適当な反応出発物質Z−Hは例えばシアン化水素、1,2,3−トリアゾール、ベンゾトリアゾールまたはピラゾールである。
式A−4の構造は、ケトンA−1を第一級アミンおよび酸性の反応出発物質Z−Hと反応させることによって得ることができる。適当な反応出発物質Z−Hは例えばシアン化水素、1,2,3−トリアゾール、ベンゾトリアゾールまたはピラゾールである。
A−13型のアミンを当業者に公知の方法でアシル化、スルホニル化もしくはカルバモイル化してA−14の化合物にすることができる。当業者に公知のこのような方法は塩基、例えばトリエチルアミン、を添加しながらの無水物または酸塩化物との反応でもよい。
A−13型のアミンを当業者に公知の方法で還元アミノ化してA−14型の化合物にすることができる。当業者に公知のこのような方法は還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、を添加しながらのアルデヒドとの反応でもよい。
方法1:
ケト基は文献にて公知の方法で、とりわけA−1の合成にとって重要な文献の箇所の適用下に、モノメチルアミノニトリルに変換することができる。
アミノニトリルA−19は相応の有機金属化合物、特に有機リチウムおよびグリニャール化合物、と好ましくはエーテル中で好ましくはRTでアルキン誘導体A−20に変換することができる。この有機金属化合物は購入することもできるし、公知の方法で製造することもできる。
アルキン誘導体A−20は非特許文献9に従って、保護されたインドール誘導体A−21に変換することができる。
インドール誘導体A−21は文献にて公知の方法(非特許文献10参照)に従ってインドール誘導体A−22に変換することができる。
インドール誘導体A−22はと当業者に公知の方法によってアミドA−23に変換することができる。当業者に公知のこのような方法は例えば、カップリング試薬、例えばカルボニルジイミダゾール、を添加しながらのカルボン酸とのA−22の反応でもよい。
一般式A−1およびA−15の化合物は購入可能であるか、あるいはその製造は従来技術で公知であるかまたは当業者に周知のやり方で従来技術から導き出しうる。これに特に関連するのは次の引用である:非特許文献11;非特許文献12;非特許文献13;非特許文献14;非特許文献15;非特許文献16;非特許文献17;非特許文献18;非特許文献19;非特許文献20;非特許文献21;非特許文献22;非特許文献23;非特許文献24。
1−(イミノ(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−N1,N1,N4,N4−テトラメチル−4−フェニルシクロヘキサン−1,4−ジアミンビス(2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシラート)
a)1,4−ビス−ジメチルアミノ−4−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
メタノール(50ml)と水(50ml)の混合物を塩酸(37%、0.2ml)で酸性化し、さらに氷冷および撹拌下にジメチルアミン水溶液(40%、11.5ml、91mmol)で処理した。引き続き、この溶液に4−ジメチルアミノ−4−フェニルシクロヘキサノン(2.17g、10mmol)およびKCN(1.6g、24.6mmol)を添加した。15分後に清澄な溶液が生じた。氷冷を取り除き、ついでこのバッチをRTで2.5時間撹拌し、その際、約1時間後に白い固体が沈殿し始めた。完全に沈殿させるためにこのバッチを氷冷によって1時間あらためて約0℃にした。引き続き、沈殿物をフリットガラスフィルタを用いて分離し、ついで減圧下に浴温40℃で乾燥した。標題化合物のジアステレオ異性体混合物が収量1.83g(67%)で、そして融点82−92℃で得られた。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δppm:29.3*、30.2、31.2、37.7、38.2、39.9、58.4*、60.2、62.4*、118.7、119.0、126.8、127.4、127.7、128.0、136.2*、137.7*
*ブロードなシグナル
湿気の排除下に0℃で乾燥THF(10ml)中のn−ブチルリチウム(n−ヘキサン中2.5N、4ml、10mmol)の溶液にN−メチルインドール[1.31g、10mmol、乾燥THF(10ml)中に溶解された]を添加した。このバッチを冷却を維持しながら60分撹拌し、その際、約10分後に固体が沈殿し始めた。引き続き、前工程からのジアステレオ異性体混合物[1.33g、5mmol、乾燥THF(10ml)中に溶解された]の添加を10分以内に行った。添加終了後に冷却を取り除き、RTに達した後にこのバッチをさらに18時間撹拌した。−後処理のためにこのバッチを慎重にTHF(5ml)と水(1ml)の混合物で処理した。引き続き、この混合物に飽和NaCl溶液(30ml)を添加した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル(4×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ついで引き続き蒸発濃縮した。得られた残留物(2.7g)をクロマトグラフィーにより精製した[シリカゲル60G(10g);酢酸エチル(100ml)、酢酸エチル/エタノール1:1(100ml)、EtOH50ml]。このようにして比較的非極性ジアステレオ異性体は収率26%(526mg)で、比較的極性ジアステレオ異性体は収率32%(650mg)で得られた。
比較的非極性ジアステレオ異性体(230mg、0.61mmol)をプロパン−2−オール(5ml)中に沸騰熱下に溶解させ、ついでクエン酸の熱溶液[382mg、2mmol、プロパン−2−オール(4ml)中]で処理した。溶液をRTに冷却すると沈殿物が析出した。このバッチを完全な沈殿のために5℃で20時間放置し、次にその固体をフリットガラスフィルタを用いて分離し、ついで乾燥させた。ビスクエン酸塩がこのようにしてガラス様の固体として収量310mg(64%)で得られた。
13C NMR(101 MHz、DMSO−D6)δppm:25.5(プロパン−2−オール)、26.9、27.4、30.9、37.5、38.1、43.3、62.0(プロパン−2−オール?)、62.7、66.1*、71.9、101.3*、110.1、119.7、120.7、122.1、126.3、128.6、128.8、132.1*、137.0、137.3、171.2、173.5、175.5
*著しくブロードなシグナル
(4−ジメチルアミノ)−4−フェニル−1−(ピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メタノン(比較的非極性ジアステレオ異性体)
実施例化合物6の合成、工程b)、の最中に類似の非極性化合物もまた混合物として生じ、これ(680mg)を2N HCl(20ml)で処理し、さらにRTで18時間撹拌した。固体が沈殿した。後処理のために反応混合物を室温で2N NaOH(30ml)で塩基性にした。水性相を酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ついで引き続き蒸発濃縮した。生じた粗製生成物(酢酸エチルとDMSOから成る)の再結晶を試みたが不純物の分離はなかった。得られた粗製生成物の一部をクロマトグラフィー[シリカゲル60G(10g);シクロヘキサン/酢酸エチル2:8(100ml)]により精製した。標題化合物をこのようにして融点212−218℃で59mgの量で単離した。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δppm:24.6、26.4*、29.9、32.3、37.9、45.6、59.9*、67.6、110.1、110.6、120.3、122.7、124.9、125.8、126.5、127.3、127.6、134.4、138.2*、138.9、198.2
*ブロードなシグナル
1−(イミノ(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−N1,N1,N4,N4−テトラメチル−4−フェニルシクロヘキサン−1,4−ジアミンビス(2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシラート)(比較的極性ジアステレオ異性体)
例1、工程b)からの比較的極性ジアステレオ異性体(248mg、0.66mmol)をプロパン−2−オール(5ml)中に沸騰熱下に溶解させ、ついでクエン酸の熱溶液[382mg、2mmol、熱いプロパン−2−オール(4ml)中]で処理した。溶液をRTに冷却すると沈殿物が析出した。このバッチを完全な沈殿のために5℃で20時間放置し、次にその固体をフリットガラスフィルタを用いて分離し、ついで乾燥させた。クエン酸塩がこのようにして収量380mg(73%、融点80℃から)でビスクエン酸塩として得られた。
13C NMR(101MHz、DMSO−D6)δppm:24.0、25.4(プロパン−2−オール)、28.1、31.4、37.4、37.5、43.4、62.0、64.4(プロパン−2−オール)、67.8、71.8、103.4、110.2、119.7、121.0、122.4、126.2、128.8、129.2、129.3、130.2、136.2、137.8、170.9、171.2、175.6
(1,4−ビス−ジメチルアミノ−4−フェニルシクロヘキシル)−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メタノン(比較的非極性ジアステレオ異性体)
実施例化合物1(250mg、0.62mmol)を2N HCl(10ml)で処理し、ついでRTで3時間ならびに50℃(浴温)で1時間撹拌した。反応時間中に沈殿物が析出した。−後処理のために反応混合物を室温で先ずK2CO3で中和し、さらに次に2N NaOH(1ml)で強塩基性にした。水性相を酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ついで引き続き蒸発濃縮した。得られた残留物(240mg)をクロマトグラフィーにより精製した[シリカゲル60G(10g);シクロヘキサン/酢酸エチル1:1(100ml)]。標題化合物をこのようにしてなお存在する出発生成物から分離して収量120mg(48%)で融点165−169℃で(エタノールからの再結晶後に)得た。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δppm:24.2、30.2、32.3、37.9、38.8、59.0、69.6、110.1、111.5、120.3、122.9、125.0、125.8、126.3、126.8、127.4、134.8、139.0、139.3、198.9
(1,4−ビス−ジメチルアミノ−4−フェニルシクロヘキシル)−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メタノン(比較的極性ジアステレオ異性体)
実施例化合物3(360mg、0.9mmol)を2N HCl(10ml)で処理し、ついで70℃(浴温)で4時間撹拌した。−後処理のために反応混合物を室温で先ずK2CO3で中和し、さらに2N NaOH(1ml)で強塩基性にした。水性相を酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ついで引き続き蒸発濃縮した。得られた残留物(240mg)をクロマトグラフィーにより精製した[シリカゲル60G(10g);シクロヘキサン/酢酸エチル1:1(150ml)、酢酸エチル(50ml)]。標題化合物をこのようにして収量234mg(65%)で融点109−111℃で(プロパン−2−オールからの再結晶後に)単離した。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δppm:25.2、29.8、32.5、38.3、38.5、61.8、69.7、110.2、111.7、120.3、122.9、125.1、125.8、126.5、127.8、127.9、133.7、136.8、139.2、198.4
4−(イミノ(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−N,N−ジメチル−1−フェニル−4−(ピロリジン−1−イル)シクロヘキサンアミン(比較的極性ジアステレオ異性体)
a)4−ジメチルアミノ−4−フェニル−1−(ピロリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボニトリル
メタノール(50ml)と水(50ml)の混合物を塩酸(37%、0.2ml)で酸性化し、さらに氷冷および撹拌下にピロリジン(7.5ml、91mmol)で処理した。引き続き、この溶液に4−ジメチルアミノ−4−フェニルシクロヘキサノン(2.17g、10mmol)を添加した。ケトンのできるだけ完全な溶解を達成するためにこのバッチを10分撹拌した。次にKCN(1.6g、24.6mmol)を添加した。氷冷を取り除き、ついでこのバッチをRTで2日撹拌し、その際、白い固体が沈殿した。完全に沈殿させるためにこのバッチを氷冷によって1時間あらためて約0℃にした。引き続き、沈殿物をフリットガラスフィルタを用いて分離し、ついで減圧下に浴温40℃で乾燥した。標題化合物のジアステレオ異性体混合物が収量2.7g(90%)で、ついで融点136−142℃で得られた。
AS09460:13C NMR(101MHz、CDCl3)δppm:23.4、23.5、29.1*、31.4、32.3*、37.7、38.2、48.0、48.1、58.8*、60.3*、61.8*.62.2*、119.7、120.0、126.7、126.8、127.4、127.7、127.9、136.4*、137.5*
*ブロードなシグナル
湿気の排除下に0℃で乾燥THF(10ml)中のn−ブチルリチウム(n−ヘキサン中2.5N、4ml、10mmol)の溶液にN−メチルインドール[1.31g、10mmol、乾燥THF(10ml)中に溶解された]を添加した。このバッチを冷却を維持しながら60分撹拌し、その際、約10分後に固体が沈殿し始めた。引き続き、前工程からのジアステレオ異性体混合物[1.49g、5mmol、乾燥THF(20ml)中に溶解された]の添加を20分以内に行った。添加終了後に冷却を取り除き、RTに達した後にこのバッチをさらに18時間撹拌した。−後処理のためにこのバッチを慎重にTHF(5ml)と水(1ml)の混合物で処理した。引き続き、この混合物に飽和NaCl溶液(30ml)を添加した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル(4×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ついで引き続き蒸発濃縮した。得られた残留物(2.78g)をクロマトグラフィーにより精製した[シリカゲル60G(10g);酢酸エチル(200ml)、酢酸エチル/エタノール 1:1(50ml)]。このようにして比較的極性ジアステレオ異性体を収率6%(140mg)で粘性の塊状物として単離することができた。非極性ジアステレオマーが混合物として得られた。
13C NMR(101MHz、CDCl3).δppm:24.2、26.0、29.8、31.7、38.2、44.9、61.3、64.2、104.9、109.8、119.9、121.4、122.7、126.5、127.0、127.6、127.7、137.0、137.3、138.3、175.2
(4−ジメチルアミノ)−4−フェニル−1−(ピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メタノン(比較的極性ジアステレオ異性体)
実施例化合物6、工程b)(99mg、0.23mmol)を2N HCl(3ml)で処理し、ついでRTで18時間撹拌した。酸の添加直後に溶液がオレンジ色に染まり始めた。−後処理のために反応混合物を室温で2N NaOH(5ml)で塩基性にした。水性相をジクロロメタン(3×10ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ついで引き続き蒸発濃縮した。得られた残留物(84mg)をクロマトグラフィーにより精製した[シリカゲル60G(10g);酢酸エチル(120ml)]。標題化合物をこのようにして収量68mg(68%)で融点134℃から単離した。
13C NMR(101MHz、CDCl3)δppm:24.1、26.3*、29.9、32.4、38.3、45.3、61.6*、67.9、110.2、111.1、120.3、122.9、125.0、125.9、126.5、127.8、127.9、134.1、136.9*、139.1、198.1
*ブロードなシグナル
N,N,N’−トリメチル−1,4−ジフェニル−シクロヘキサン−1,4−ジアミン(非極性ジアステレオ異性体)
a)4−ジメチルアミノ−1−ジメチルアミノ−4−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
0℃に冷却した4N 塩酸(3.75mL)およびメタノール(2.25mL)の溶液に40%のメチルアミン水溶液(8.7mL、69mmol)および、メタノール(15mL)中に溶解させた4−ジメチルアミノ−4−フェニルシクロヘキサノン(3.13g、14.4mmol)を添加した。引き続き、反応混合物をシアン化カリウム(2.25g、34mmol)で処理し、ついでRTで5日撹拌した。後処理のために混合物を水(60mL)で処理し、ついでエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで溶剤を減圧濃縮した。
収量:ジアステレオマー混合物3.48g(94%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.31(1H、m);1.64(1H、m);1.79(2H、m);1.93(6H、d);2.03(2H、m);2.22および2.34(3H、dd);2.77(1H、m);2.63および2.77(1H、m);7.33(5H、m).
フェニルリチウム(8.4mL、15mmol、ジブチルエーテル中の1.8M溶液)をアルゴン下にあらかじめ導入し、RTで一滴ずつジエチルエーテル(15mL)中の前工程からのジアステレオ異性体混合物(1.29g、5mmol)の溶液で処理した。それにより反応溶液は35℃に発熱し、ついで固体が沈殿した。反応混合物を還流(浴50℃)下に30分煮沸し、引き続き氷浴(0−10℃)中で20%のNH4Cl溶液(10mL)で加水分解し、ついで有機相を分離した。水性相をエーテル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量:非極性ジアステレオマー、油283mg(18%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.64(2H、m);1.86(3H、s);1.92(6H、s);2.09(6H、m);7.25(2H、m);7.35(6H、m);7.49(2H、m).
N,N,N’−トリメチル−1,4−ジフェニル−シクロヘキサン−1,4−ジアミン(極性ジアステレオマー)
実施例化合物8 工程b)の精製の際に相応の極性ジアステレオマーをも単離することができた。
収量:極性ジアステレオマー306mg(20%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.47(2H、m);1.87(5H、m);1.95(6H、s);2.13(4H、m);7.10(1H、m);7.23(5H、m);7.34(4H、m).
N,N,N’,N’−テトラメチル−1,4−ジフェニル−シクロヘキサン−1,4−ジアミン(非極性ジアステレオマー)
アセトニトリル(10mL)中の実施例化合物8(242mg、0.78mmol)およびホルマリン(1.1mL、37%の水溶液)の溶液を少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム(200mg、3.2mmol)で処理し、ついでRTで45分撹拌した。引き続き、konz.酢酸を中性反応になるまで添加し、ついでRTで45分撹拌した。
収量:230mg(92%)
融点:117−118℃
1H−NMR(DMSO−d6):1.76(4H、ブロード);1.96(12H、s);2.28(4H、ブロード);7.15(2H、m);7.27(8H、m).
N,N,N’,N’−テトラメチル−1,4−ジフェニル−シクロヘキサン−1,4−ジアミン(極性ジアステレオマー)
アセトニトリル(10mL)中の実施例化合物9、工程b)(223mg、0.72mmol)およびホルマリン(1.0mL、37%の水溶液)の溶液を少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム(182mg、2.9mmol)で処理し、ついでRTで45分撹拌した。引き続き、konz.酢酸を中性反応になるまで添加し、ついでRTで45分撹拌した。
収量:160mg(69%)
融点:197−198℃
1H−NMR(CD3OD):1.47(4H、d);1.91(12H、s);2.75(4H、d);7.32(2H、m);7.46(8H、m).
1−ベンジル−N,N,N’,N’−テトラメチル−4−フェニル−シクロヘキサン−1,4−ジアミン(非極性ジアステレオマー)
a)1,4−ビス−ジメチルアミノ−4−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
4N 塩酸(14mL)およびメタノール(5mL)の混合物に氷冷下に40%のジメチルアミン水溶液(14mL、110.5mmol)、4−ジメチルアミノ−4−フェニルシクロヘキサノン(5.00g、23.04mmol)およびシアン化カリウム(3.60g、55.3mmol)を添加した。混合物を室温で2日撹拌し、ついで引き続き水(200mL)を添加した後にエーテル(4×150mL)で抽出した。溶液の蒸発濃縮後に残留物をジクロロメタン(200mL)に取り、ついで硫酸マグネシウムで一晩乾燥させ、濾過し、ついで溶剤を真空中で除去した。上記ニトリルが油として得られ、これを十分に結晶化させた。
収量:5.87g(90%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.36(1H、m);1.61(1H、m);1.61(2H、m);1.92(8H、m);2.16(4H、m);2.28(3H、s);2.44(1H、m);2.59(1H、m);7.35(5H、m).
前工程の標題化合物(5.84g、20.5mmol)についてTHF(115mL)中に溶解させ、氷冷下に一滴ずつ塩化ベンジルマグネシウム2M(36mL、71.57mmol)で処理した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を20%の塩化アンモニウム溶液(15mL)および水(10mL)で処理し、ついでジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)および飽和NaCl溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。
収量:非極性ジアステレオマー770mg(11%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.57(4H、m);1.72(2H、m);1.79(6H、s);2.19(6H、s);2.23(2H、m);2.63(2H、s);7.26(10H、m).
1−ベンジル−N,N,N’,N’−テトラメチル−4−フェニル−シクロヘキサン−1,4−ジアミン(極性ジアステレオマー)
実施例化合物12 工程b)の精製の際に相応の極性ジアステレオマーをも単離することができた。
収量:極性ジアステレオマー600mg(9%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.88(2H、t);1.70(2H、m);1.85(6H、s);1.90(2H、m);2.14(2H、m);2.26(6H、s);2.48(2H、s);7.00(6H、m);7.18(4H、m).
13C−NMR(DMSO−d6):27.1;28.6;36.3;36.8;37.8;57.0;60.5;125.2;125.8;127.1;127.2;130.2;136.9;138.7.
4−メトキシ−4−(3−(メトキシメチル)−1H−インドール−2−イル)−N,N−ジメチル−1−フェニルシクロヘキサンアミン2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシラート
a)[4−メトキシ−4−(3−メトキシ−プロプ−1−イニル)−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン
ヘキサン(8.4mL、21.0mmol)中のブチルリチウムの2.5M溶液に−30℃でアルゴン下にabs.THF(15mL)中に溶解させたメチルプロパルギルエーテル(1.47g、21.0mmol)を滴加した。
収量:2.34g(39%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.57(2H、m);1.96(10H、m);2.25(2H、m);3.18(3H、s);3.27(3H、m);4.05(2H、s);7.37(5H、m).
2−ヨードアニリン(328mg、1.5mmol)、前工程の標題化合物(452mg、1.5mmol)および炭酸ナトリウム(795mg、7.5mmol)をabs.DMF(10mL)中にアルゴン下に溶解させた。引き続き、触媒(PEPPSI□、204mg、0.3mmol)を添加し、ついでその溶液を100℃で24時間撹拌した。後処理のために黒い反応溶液を真空中で濃縮乾固し、残留物をCHCl3中に溶解させ、ついで水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物をCHCl3/MeOH(20:1□9:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:71mg(12%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.62(2H、m);2.22(10H、m);2.63(2H、m);3.00(3H、s);3.10(3H、m);4.46(2H、s);6.95(2H、m);7.28(1H、d);7.46(6H;m);10.72(1H、s).
前工程の標題化合物(217mg、0.55mmol)を高温のエタノール(4mL)中に溶解させ、ついで高温のエタノール(2mL)中のクエン酸(106mg、0.55mmol)の溶液で処理した。冷蔵庫内に2時間置き、ついでエーテルを添加した後に、生じた固体を吸引濾過し、ついで真空中で乾燥させた。
収量:165mg(51%)
融点:184−186℃
1H−NMR(DMSO−d6):1.61(2H、m);2.22(4H、m);2.37(6H、s);2.52(4H、m);3.01(3H、s);3.08(3H、m);4.45(2H、s);6.99(2H、m);7.25(1H、d);7.50(4H、m);7.65(2H、m);10.73(1H、s).
4−(ベンジルオキシ)−4−(3−(メトキシメチル)−1H−インドール−2−イル)−N,N−ジメチル−1−フェニルシクロヘキサンアミン
a)[4−ベンジルオキシ−4−(3−メトキシ−プロプ−1−イニル)−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン
ヘキサン(2.1mL、5.2mmol)中のブチルリチウムの2.5M溶液に−30℃でアルゴン下にabs.THF(5mL)中に溶解させたメチルプロパルギルエーテル(0.36g、5.2mmol)を滴加した。引き続き、−30℃でabs.THF(5mL)中の4−ジメチルアミノ−4−フェニルシクロヘキサノン(1.08g、5.0mmol)の溶液およびabs.THF(2.0mL)中に溶解させた臭化リチウム(0.22g、2.5mmol)を添加した。反応混合物を−5℃に加熱し、一滴ずつabs.DMSO(10mL)中の臭化ベンジル(1.28g、7.5mmol)の溶液で処理し、ついで50℃で2時間撹拌した。反応混合物の後処理のために氷浴冷却下に水(10mL)を添加し、ついでシクロヘキサン(4×20mL)で抽出した。有機相を20%の塩化アンモニウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物をCHCl3/MeOH(40:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:非極性化合物541mg(29%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.67(2H、m);1.94(6H、s);2.04(4H、m);2.30(2H、m);3.19(3H、s);4.09(2H、s);4.60(2H、s);7.31(10H、m).
b)4−(ベンジルオキシ)−4−(3−(メトキシメチル)−1H−インドール−2−イル)−N,N−ジメチル−1−フェニルシクロヘキサンアミン
収量:210mg(33%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.67(2H、m);1.61(2H、m);2.10(6H、bs);2.38(2H、m);2.70(2H、m);3.11(3H、s);4.13(2H、s);4.57(2H、s);7.02(2H、m);7.30(12H、m);10.78(1H、s).
4−エトキシ−4−(3−(メトキシメチル)−1H−インドール−2−イル)−N,N−ジメチル−1−フェニルシクロヘキサンアミン2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシラート
a)[4−エトキシ−4−(3−メトキシ−プロプ−1−イニル)−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン
ヘキサン(8.4mL、21.0mmol)中のブチルリチウムの2.5M溶液に−30℃でアルゴン下にabs.THF(15mL)中に溶解させたメチルプロパルギルエーテル(1.47g、21.0mmol)を滴加した。引き続き、−30℃でabs.THF(20mL)中の4−ジメチルアミノ−4−フェニルシクロヘキサノン(4.34g、20.0mmol)の溶液およびabs.THF(2.5mL)中に溶解させた臭化リチウム(0.87g、10mmol)を添加した。反応混合物を−5℃に加熱し、一滴ずつabs.DMSO(30mL)中のヨウ化エチル(4.68g、30mmol)の溶液で処理し、ついで50℃で2時間撹拌した。反応混合物の後処理のために氷浴冷却下に水(30mL)を添加し、ついでシクロヘキサン(4×50mL)で抽出した。有機相を20%の塩化アンモニウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物をCHCl3/MeOH(20:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:3.92g(62%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.12(3H、t);1.58(2H、m);1.96(10H、m);2.25(2H、m);3.17(3H、s);3.51(2H、q);4.04(2H、s);7.37(5H、m).
N−(2−ヨード−フェニル)−アセトアミド(522mg、2.0mmol)、前工程の標題化合物(631mg、2.0mmol)および炭酸ナトリウム(1.06g、10.0mmol)をabs.DMF(10mL)中にアルゴン下に溶解させた。引き続き、触媒(PEPPSI、272mg、0.4mmol)を添加し、ついでその溶液を100℃で24時間撹拌した。後処理のために黒い反応溶液を真空中で濃縮乾固し、残留物をCHCl3中に溶解させ、ついで水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物をCHCl3/MeOH(50:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:249mg(31%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.11(3H、t);1.61(2H、m);1.99(8H、m);2.19(2H、m);2.48(2H、m);3.12(5H、m);4.53(2H、s);6.99(2H、m);7.27(2H、d);7.47(5H、m);10.61(1H、s).
前工程の標題化合物(188mg、0.462mmol)を高温のエタノール(4mL)中に溶解させ、ついで高温のエタノール(2mL)中のクエン酸(89mg、0.462mmol)の溶液で処理した。冷蔵庫内に2時間置き、ついでエーテルを添加した後に、生じた固体を吸引濾過し、ついで真空中で乾燥させた。
収量:152mg(55%)
融点:166−167℃
1H−NMR(DMSO−d6):1.12(3H、t);1.57(2H、m);2.17−2.35(10H、m);2.58(4H、m);2.70(2H、m);3.11(3H、m);4.51(2H、s);6.98(2H、m);7.24(2H、d);7.43(4H、m);7.62(2H、m);10.67(1H、s).
N−((−4−(ジメチルアミノ)−1−メチル−4−フェニルシクロヘキシル)メチル)アセトアミド2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシラート
a)ジメチル−(4−メチレン−1−フェニル−シクロヘキシル)−アミン
アルゴン下にabs.エーテル(10mL)中のt−BuOK(0.550g、4.74mmol)をあらかじめ導入し、ついでメチル−トリフェニルホスホニウムブロミド(1.89g、4.74mmol)を添加した。引き続き40℃に30分の間、加温した。この反応時間後にabs.THF(10mL)中に溶解させた4−ジメチルアミノ−4−フェニルシクロヘキサノン(1.00g、4.60mmol)を慎重に滴加し、ついでその反応溶液を50℃に5時間の間、加温した。反応バッチを一晩室温で撹拌し、ついで減圧濃縮した。残留物をジオキサン(50mL)に取り、、ついでHCl/ジオキサン(5mL)で処理した。沈殿した固体を吸引濾過し、、ついでエーテルで洗浄した。単離した塩酸塩を2N NaOHで塩基性にし、、ついでジクロロメタン(2×80mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。
収量:0.86g(61%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.82(2H、m);1.99(2H、m);2.30(2H、m);2.43(6H、d);3.01(2H、m);4.67(2H、s);7.55(3H、m);7.72(2H、m).
R−R−コバルト(II)−サレン錯体(ジェイコブセン配位子(Jacobsens Ligand)、26.0mg、0.04mmol)をジクロロメタン(5mL)中に溶解させ、酢酸(29μL、0.08mmol、2 eq.)で処理し、ついで開放されたフラスコ中で30分撹拌した。引き続き、このバッチを減圧濃縮し、ついでトルエンで過剰量の酢酸を共沸除去した。得られたコバルト(III)触媒をアルゴン下のabs.エタノール(5mL)中にあらかじめ導入した。2分後に、エタノール(8mL)中に溶解させた前工程の標題化合物(0.860g、3.99mmol)、p−トルエンスルホニルシアニド(714mg、5.58mmol)、続いてフェニルシラン(0.49mL、3.99mmol)を添加した。引き続き、さらにエタノール(5mL)を添加し、ついで反応溶液を室温で3日撹拌した。このバッチを真空中で濃縮乾固し、ついで残留物を、酢酸エステルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(標準シリカゲルにて2回および超微細シリカゲルにて1回)によって精製した。さらなる試験の結果、クロロホルム/メタノール(20:1)を用いた超微細シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる1回の精製で十分であることが判明した。
収量:0.130g(13%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.09(2H、m);1.16(3H、s);1.78(2H、m);1.87(2H、m);1.92(6H、s);2.56(2H、m);7.32(5H、m).
13C−NMR(DMSO−d6):25.4;29.8;33.1;33.7;37.8;60.3;124.5;126.5;127.5;127.7;135.4.
LiAlH4(38.0mg、0.81mmol)をアルゴン下にabs.THF(5mL)中にあらかじめ導入し、abs.THF(5mL)中に溶解させた前工程の標題化合物(0.130g、0.54mmol)で徐々に処理し、ついでその反応混合物を還流下に3時間撹拌した。引き続き、氷冷下にTHF(10mL)および水(4mL)を添加し、ついで30分後撹拌した。沈殿物をCelite上で濾別し、ついでジクロロメタン(50mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固した。
収量:0.12g(90%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.72(3H、s);0.99(2H、m);1.13(2H、t、NH2);1.50(2H、m);1.84(2H、m);1.90(6H、s);2.04(2H、m);2.39(2H、t);7.24(5H、m).
前工程の標題化合物(0.120g、0.48mmol)をabs.THF(2.5mL)中に溶解させ、ついでトリエチルアミン(72.0μL、0.53mmol)および塩化アセチル(42.0mg、38.0μl、0.53mmol)で処理した。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。そのバッチを濃縮乾固し、残留物を酢酸エステル(10mL)に取り、ついで飽和NaHCO3溶液(2×10mL)で、さらに飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。
収量:109mg(77%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.71(3H、s);0.96(2H、m);1.17(2H、m);1.47(2H、m);1.84(3H、s);1.91(6H、s);2.11(2H、m);3.02(2H、d)7.30(5H、m);7.69(1H、t).
前工程の標題化合物(102mg、0.35mmol)を高温のエタノール(4mL)中に溶解させた。クエン酸(67.0mg、0.35mmol)を高温のエタノール(1.0mL)中に溶解させ、ついで添加した。このバッチを室温で2時間後撹拌した。沈殿物が析出しなかったので、溶液を減圧濃縮した。残留物をエーテルと十分に撹拌し、あらためて減圧濃縮し、ついで引き続き真空乾燥させた。所望のクエン酸塩が多孔質の固体として得られた。
収量:167mg(98%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.62(3H、s);0.92(2H、m);1.45(2H、m);1.83(3H、s);2.07−2.60(14H、m);3.07(2H、d)7.46(5H、m);7.72(1H、t).
4−クロロ−N−((−4−(ジメチルアミノ)−1−メチル−4−フェニルシクロヘキシル)メチル)ベンゼンスルホンアミド2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシラート
a)4−クロロ−N−(4−ジメチルアミノ−1−メチル−4−フェニル−シクロヘキシルメチル)−ベンゼンスルホンアミド
例17、工程c)からの標題化合物(0.160g、0.65mmol)をabs.THF(3.4mL)中に溶解させ、トリエチルアミン(97μL、0.714mmol)および4−クロロベンゼンスルホン酸塩化物(151mg、0.71mmol)で処理し、ついで室温で1日撹拌した。このバッチを真空中で濃縮乾固し、ついで残留物を、フラッシュクロマトグラフィー:酢酸エステル/エタノール(9:1)を用いた第1カラムおよび酢酸エステルを用いた第2カラム、によって精製した。
収量:70mg(26%)
1H−NMR(DMSO−d6):きわめて不良な解像度のスペクトル。
前工程の標題化合物(0.070g、0.17mmol)を高温のイソプロパノール(4mL)中に溶解させた。クエン酸(32.0mg、0.17mmol)を高温のイソプロパノール(1.0mL)中に溶解させ、ついで添加した。このバッチを室温で2時間撹拌した。沈殿物が析出しなかったので、溶液を減圧濃縮した。残留物をエーテルと十分に撹拌し、あらためて減圧濃縮し、ついで引き続き真空乾燥させた。所望のクエン酸塩が多孔質の固体として得られた。
収量:58mg(57%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.64(3H、m);0.90−1.04(6H、m);1.54(2H、m);1.92(2H、m);2.31(6H、s);2.73(4H、m);7.47−7.84(5H、m);10.8(2H、ブロード).
N−((1−ブチル−4−(ジメチルアミノ)−4−フェニルシクロヘキシル)メチル)−4−クロロベンゼンスルホンアミド2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシラート(tricarboxylatt)
a)(4−ブチリデン−1−フェニル−シクロヘキシル)−ジメチル−アミン
カリウム−t−ブチラート(2.75g、23.7mmol)をアルゴン下にabs.エーテル(50mL)中にあらかじめ導入し、ついでブチル−トリフェニルホスホニウムブロミド(9.45g、23.7mmol)で処理した。このバッチを40℃に30分加温した。次にabs.THF(50mL)中に溶解させた4−ジメチルアミノ−4−フェニルシクロヘキサノン(5.00g、23.0mmol)を慎重に滴加した(発熱反応)。このバッチを50℃に6.5時間加温し、ついで室温で一晩撹拌した。次にこのバッチを乾燥物が得られるまで減圧濃縮し、ジオキサン(20mL)に取り、ついでHCl/ジオキサン(5mL)で処理した。その際に沈殿物が析出した。これを濾別し、ついでエーテル(10mL)で洗浄し、引き続き2N NaOHで塩基性にし、ついでジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ついで真空中で濃縮乾固した。
収量:4.60g(77%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.83(3H、t);1.27(2H、m);1.94(9H、m);2.09(5H、m);2.29(2H、m);5.04(1H、t);7.23(1H、m);7.36(4H、m).
コバルト(III)触媒(297mg、0.456mmol)をアルゴン下のabs.エタノール(100mL)中にあらかじめ導入した。引き続き、エタノール(40mL)中に溶解させた前工程の標題化合物(11.6g、45.3mmol)を添加し、引き続きp−トルエンスルホニルシアニド(13.0g、68.0mmol)、フェニルシラン(5.6mL、45.3mmol)およびエタノール(10mL)を添加した。温度が35℃に上昇したため、氷水で冷却した。このバッチを室温で72時間撹拌し、ついで引き続き真空中で濃縮乾固した。残留物をクロロホルム/メタノール(20:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この前精製された物質をクロロホルム/メタノール(50:1、20:1)を用いたMPLCカラムクロマトグラフィーによって再度精製した。
収量:0.233g(1.8%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.83(3H、t);1.08(2H、m);1.27(6H、m);1.75(2H、m);1.93(8H、m);2.63(2H、m);7.36(5H、m).
前工程の標題化合物(247mg、0.856mmol)をabs.THF(5mL)中に溶解させた。引き続きアルゴン下にLiAlH4(64mg、1.71mmol)を添加し、ついでこのバッチを5.5時間加熱し沸騰させた。後処理のためにこのバッチに氷冷下にTHF(12mL)およびH2O(5mL)を添加し、ついで30分後撹拌した。このバッチを珪藻土(2cm)を備えたフリットガラスフィルタ上で濾過し、ジクロロメタン(50mL)およびクロロホルム(50mL)で後洗浄し、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム/メタノール(20:1、9:1、メタノール)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:70mg(28%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.80(3H、t);1.08(9H、m);1.45(2H、m);1.93(10H、m);2.45(2H、m);7.31(5H、m).
前工程の標題化合物(65.0mg、0.225mmol)をアルゴン下にabs.THF(5mL)中に溶解させ、ついでトリエチルアミン(33.5μL、0.247mmol)で処理した。引き続き、このバッチに4−クロロベンゼンスルホン酸塩化物(52.0mg、0.247mmol)を添加した。このバッチを室温で一晩撹拌した。次にこのバッチを濃縮乾固した。残留物を酢酸エステル(10mL)に取り、ついで飽和NaHCO3溶液(2×10mL)および飽和NaCl溶液(2×10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ついで真空中で濃縮乾固した。
収量:103mg(98%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.76(3H、t);0.97(8H、m);1.44(2H、m);1.87(10H、m);2.63(2H、m);7.35(5H、m);7.52(1H、t);7.68(2H、m);7.85(2H、m).
前工程の標題化合物(103mg、0.22mmol)を高温のエタノール(3mL)中に溶解させた。クエン酸(42mg、0.22mmol)を高温のエタノール(1mL)中に溶解させ、ついで添加した。このバッチを室温に冷却し、さらに真空中で濃縮乾固した。収量:128mg(88%)
融点:多孔質の固体
1H−NMR(DMSO−d6):0.86(3H、t);0.94(6H、m);1.10(2H、m);1.50(2H、m);1.86(2H、m);2.28(6H、s);2.51−2.64(6H、m);7.52(6H、m);7.72(2H、t);7.87(2H、m).
(−4−(ジメチルアミノ)−4−フェニル−1−(4−フェニルブチル)シクロヘキシル)メタノール(非極性ジアステレオ異性体)
a)1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−8−カルボン酸メチルエステル
トルエン(90mL)中のエチル−4−オキソヘキサンカルボキシレート(28.9g、169mmol)、エチレングリコール(36.7g、33.0mL、592mmol)およびp−トルエンスルホン酸(380mg、2.0mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液をエーテルに注ぎ(150mL)、水および5%炭酸水素ナトリウム溶液(各150mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物(26.8g)が純粋な状態で沈殿したため、これを直接続けて反応させることができた。
収量:無色の油26.8g(74%)
n−ブチルリチウム(2.5g、15.7mL、39.2mmol)の2.5 M溶液を−78℃でアルゴン下に無水テトラヒドロフラン(50mL)中のジイソプロピルアミン(3.96g、5.50mL、39.2mmol)の溶液にゆっくりと滴加した。これに1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)ピリミドン(DMPU、10.0g、9.42mL、78.2mmol)および無水テトラヒドロフラン(30mL)中の前工程の標題化合物(8.40g、39.2mmol)の溶液に順次滴加した。反応溶液をこの温度で2時間さらに撹拌し、その後に無水テトラヒドロフラン(50mL)中の1−ブロモ−4−フェニルブタン(10.0g、47.0mmol)の溶液を滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。引き続き、塩化アンモニウムの飽和溶液(50mL)を添加し、ついでエーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物(17.7g)をシクロヘキサン/酢酸エチル(9:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)によって精製した。
収量:無色の油10.3g(76%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.12(t、3H、J=7.1Hz);1.39−1.62(m、12H);1.91−2.03(m、2H);2.54(t、2H、J=7.4Hz);3.82(s、4H);4.05(q、2H、J=7.1Hz);7.12−7.17(m、3H);7.22−7.28(m、2H).
水素化アルミニウムリチウム(2.50g、67.0mmol)を無水テトラヒドロフラン(100mL)中に懸濁させるために、アルゴン下に65℃で無水テトラヒドロフラン(50mL)中の前工程の標題化合物(10.2g、33.5mmol)の溶液を滴加し、ついでこの温度で3時間撹拌した後に反応は完了した。反応混合物を冷却後に水(4.5mL)および4 N苛性ソーダ(1.1mL)で処理し、ついで生じた沈殿物を濾別した。残留物をテトラヒドロフラン(2×60mL)で洗浄し、ついで濾液を減圧濃縮した。生成物が純粋な状態で沈殿したため、これを直接続けて反応させることができた。
収量:淡黄色の油9.44g(93%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.14−1.32(m、6H);1.34−1.39(m、2H);1.40−1.57(m、6H);2.57(t、2H、J=7.4Hz);3.17(d、2H、J=5.2Hz);3.82(s、4H);4.36(t、1H、J=5.2Hz);7.13−7.19(m、3H);7.24−7.29(m、2H).
アセトン(150mL)中の前工程の標題化合物(9.40g、30.9mmol)の溶液を1N塩酸(32mL)で処理し、ついで室温で一晩撹拌した。反応溶液を1N苛性ソーダでpH8に調整し、ついで減圧濃縮した。残留物を水(50mL)で処理し、引き続きジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧濃縮した。生成物が純粋な状態で沈殿したため、これを直接続けて反応させることができた。
収量:淡黄色の油7.96g(99%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.19−1.67(m、10H);2.22(t、4H、J=6.8Hz);2.59(t、2H、J=7.5Hz);3.30(d、2H、J=5.2Hz);4.54(t、1H、J=5.1Hz);7.13−7.21(m、3H);7.24−7.29(m、2H).
無水ジクロロメタン(100mL)中の前工程の標題化合物(7.95g、30.5mmol)の溶液をピリジニウムトシラート(100mg)およびエチルビニルエーテル(2.64g、3.51mL、36.6mmol)で処理し、ついで室温で一晩撹拌した。反応溶液を引き続き5%炭酸水素ナトリウム溶液、水(各2×50mL)および塩化ナトリウムの飽和溶液(50mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物(8.87g)をシクロヘキサン/酢酸エチル(9:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)によって精製した。
収量:無色の油6.97g(69%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.09(t、3H、J=7.0Hz);1.17(d、3H、J=5.3Hz);1.21−1.32(m、2H);1.43−1.50(m、2H);1.52−1.70(m、6H);2.20−2.26(m、4H);2.59(t、2H、J=7.5Hz);3.24(d、1H、J=9.4Hz);3.34−3.42(m、2H);3.49−3.59(m、1H);4.62(q、1H、J=5.3Hz);7.14−7.29(m、5H).
4N塩酸(1.52mL、6.1mmol)とメタノール(1.7mL)の氷冷した混合物に先ず40%ジメチルアミン溶液(3.74mL、24.2mmol)、次に前工程の標題化合物(2.04g、6.1mmol)およびシアン化カリウム(953mg、14.6mmol)を添加した。この生じた懸濁液を室温で4時間撹拌した。懸濁液を水(100mL)で処理し、引き続きジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで溶剤を減圧濃縮した。
収量:淡黄色の油2.30g(97%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.08(dt、3H、J=2.5、7.0Hz、1.075(t、1.5H、J=7.0Hz);1.085(t、1.5H、J=7.0Hz);1.14−1.18(m、3H);1.19−1.39(m、6H);1.41−1.68(m、6H);1.89−2.00(m、2H);2.22(s、2.6H);2.23(s、3.4H);2.53−2.62(m、2H);3.10(d、0.5H、J=9.3Hz);3.13(d、0.5H、J=9.2Hz);3.22−3.29(m、1H);3.33−3.39(m、1H);3.47−3.59(m、1H);4.56−4.63(m、1H);7.13−7.29(m、5H).
テトラヒドロフラン中の塩化フェニルマグネシウム(2.03g、7.4mL、14.8mmol)の冷却した2M溶液に無水テトラヒドロフラン(30mL)中の前工程の標題化合物(ジアステレオ異性体混合物、2.30g、5.9mmol)の溶液をアルゴン下にゆっくりと滴加し、ついで引き続き室温で一晩撹拌した。反応溶液を塩化アンモニウムの飽和溶液および水(各20mL)で処理し、相を分離し、ついで水性相をジエチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物2.73gがジアステレオ異性体混合物として沈殿し、この粗製生成物を酢酸エチル/メタノール(9:1)を用いたMPLC(LiChroprep Si60 15−25μm、230g、3.6×46cm)によって完全に分離した。
非極性ジアステレオ異性体:
収量:淡黄色の油918mg(36%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.00(t、3H、J=7.1Hz);1.06(d、3H、J=5.3Hz);1.10−1.20(m、2H);1.21−1.29(m、2H);1.32−1.48(m、2H);1.51−1.62(m、2H);1.90(s、6H);1.92−1.99(m、4H);2.59(t、2H、J=7.6Hz);2.98(d、1H、J=9.3Hz);3.11(d、1H、J=9.3Hz);3.21−3.29(m、2H);3.39−3.50(m、2H);4.48(q、1H、J=5.3Hz);7.13−7.37(m、10H).
アセトン(50mL)中の前工程の標題化合物(非極性ジアステレオ異性体)(469mg、1.1mmol)の溶液を2N塩酸(2mL)で処理し、ついで室温で18時間撹拌した。反応溶液を1N苛性ソーダでpH8に調整し、減圧濃縮し、ついで残留物を水(50mL)に取り、ついでジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物(381mg)を酢酸エチル/メタノール(4:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィー(18g、20×2.0cm)によって精製した。
収量:白い固体325mg(81%)
融点:105−106℃
1H−NMR(DMSO−d6):1.00−1.14(m、2H);1.18−1.28(m、2H);1.29−1.41(m、4H);1.49−1.60(m、2H);1.81−1.85(m、1H);1.90(s、6H);1.94−2.06(m、3H);2.59(t、2H、J=7.7Hz);3.02(d、2H、J=5.2Hz);4.21(t、1H、J=5.2Hz);7.13−7.37(m、10H).
13C−NMR(DMSO−d6):22.4;28.1;28.2;32.2;34.1;34.3;35.9;36.7;37.9;60.1;66.2;125.5;125.7;126.0;127.2;127.3;128.1;128.2;137.4;142.4.
LC−MS(方法:ASCA−7MIN−80GRAD.M):m/z:[M+1]+=366.6、Rt 2.38min.
(−4−(ジメチルアミノ)−4−フェニル−1−(4−フェニルブチル)シクロヘキシル)メタノール(極性ジアステレオ異性体)
a)[4−(1−エトキシエトキシメチル)−1−フェニル−4−(4−フェニルブチル)シクロヘキシル]ジメチルアミン
例20、工程g)についての合成工程の際にクロマトグラフィーによる分離によって極性ジアステレオ異性体も純粋な状態で生じていた。
極性ジアステレオ異性体:淡黄色の油700mg(27%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.96−1.23(m、14H);1.36−1.57(m、4H);1.90(s、6H);1.92−2.00(m、4H);2.45−2.47(m、1H);3.16−3.21(m、1H);3.35−3.43(m、1H);3.51−3.61(m、1H);4.61(q、1H、J=5.2Hz);7.09−7.38(m、10H).
テトラヒドロフラン(5mL)中の前工程の標題化合物(622mg、1.42mmol)の溶液を氷酢酸(3.0mL)および水(1.5mL)で処理し、ついで先ず8時間還流下に撹拌した。反応がまだ完了していなかったので、一晩50℃で、さらに引き続き再度8時間還流下に撹拌した。その際、反応はなお依然として完全には完了していなかったが、反応溶液を減圧濃縮し、残留物を数回トルエン(3××10mL)に取り、ついでそれぞれ再び減圧濃縮した。残留物を5%炭酸水素ナトリウム溶液に取り(30mL)、ついで酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物がまだ出発物質を含有していたので、粗製生成物を酢酸エチル/メタノール(4:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)によって分離した(77mg)。先ず著しく極性の目的化合物245mgのみが得られた。カラムをメタノール(500mL)で洗浄することによって更なる生成物(220mg)を単離した。
収量:白い固体465mg(86%)
融点:123℃℃
1H−NMR(DMSO−d6):0.90−1.03(m、2H);1.11(br s、4H);1.35−1.53(m、4H);1.92(br s、10H);2.47(d、2H、J=8.2Hz);3.25(d、2H、J=4.9Hz);4.35(t、1H、J=4.7Hz);7.09−7.15(m、3H);7.18−7.24(m、3H);7.28−7.39(m、4H).
13C−NMR(DMSO−d6):22.3;28.1;28.2;35.2;35.7;37.6;38.9;59.9;65.3;125.4;126.1;127.4;128.0;128.1;142.3.
[4−ベンジル−4−(ジメチルアミノメチル)−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン
工程1:
4−ベンジル−1−(ジメチルアミノ)−4−ジメチルアミノ−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキサンカルボニトリル
4N 塩酸(3mL)およびメタノール(1.05mL)の混合物に氷冷下に40%のジメチルアミン水溶液(2.8mL、22.1mmol)、4−ベンジル−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキサノン(1.13g、4.60mmol)およびシアン化カリウム(0.70g、11.0mmol)を添加した。混合物を室温で2日撹拌し、ついで引き続き水(200mL)を添加した後にエーテル(4×150mL)で抽出した。溶液の蒸発濃縮後に残留物をジクロロメタン(200mL)に取り、ついで硫酸マグネシウムで一晩乾燥させ、濾過し、ついで溶剤を真空中で除去した。上記ニトリルが油として得られ、これを十分に結晶化させた。
収量:1.06g(77%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.23(2H、m);1.74(2H、m);2.16(6H、s);2.24(6H、s);2.32(2H、m);2.68(2H、s);7.16(5H、m).
[4−ベンジル−4−(ジメチルアミノメチル)−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン
工程1の標題化合物(0.88g、2.94mmol)をTHF(35mL)中に溶解させ、さらに氷冷下に一滴ずつ2M塩化フェニルマグネシウム溶液(5.1mL、10.2mmol)で処理した。反応溶液を8時間加熱し沸騰させた。後処理のために溶液を氷冷下に20%のNH4Cl溶液(0.6mL)および水(0.4mL)で処理し、エーテル(3×25mL)で抽出し、このエーテル溶液を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ついで減圧濃縮した。残留物をEtOH/EE(1:20)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。二画分が得られ、その際、比較的極性画分(300mg)はLCMSによればとりわけ所望の物質を含有していた。
収量:90mg(9%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.23(4H、m);1.39(2H、m);1.82(2H、s);1.89(6H、s);2.09(6H、s);2.10(2H、m);2.73(2H、s);7.25(10H、m).
(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−ジメチル−アミン
工程1:
5−シアノ−2−オキソ−5−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸−エチルエステル
無水トルエン(1070mL)中のシアン化ベンジル(35.6g、304mmol)およびブロモプロピオン酸−エチルエステル(126g、694mmol)の溶液に0〜5℃でNaNH2(100g、2560mmol)を撹拌下に少量ずつ3時間にわたって添加した。引き続き、6時間加熱し沸騰させた(反応が最初発熱性であったため、一時的に加熱浴を取り除かねばならなかった)。引き続き、この混合物を0℃に冷却し、さらに酢酸(240mL)と水(120mL)の混合物を用いて急冷した。トルエン相を分離し、水性相をトルエン(2×200mL)で抽出し、合わせた有機相をNaHCO3溶液(2×200mL)および水(2×200mL)で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥させた。
収量:褐色の固体70.8g(86%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.25(3H、t);2.24−2.88(6H、m);4.19(2H、q);7.50(5H、m).
4−オキソ−1−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
工程1の標題化合物(70.8g、261mmol)を酢酸(810mL)と濃塩酸(354mL)の混合物中でDC検査(DC−Kontrolle)下に3.5時間加熱し沸騰させた。引き続き、この混合物を0〜5℃に冷却し、水(1L)で希釈し、NaClで飽和させ、ついで冷間で酢酸エステル(3×300mL)で抽出した。酢酸エステル相を水で洗浄し、ついで減圧濃縮した。固形の残留物を再度酢酸エステルに溶解させ、NaHCO3溶液で洗浄し、ついで濃縮乾固した。
収量 黄色の固体43.3g(83%)
1H−NMR(DMSO−d6):2.41(6H、m);2.71(2H、m);7.40(3H、m);7.60(2H、m).
13C−NMR(DMSO−d6):35.3;38.1;42.3;121.7;125.6;128.2;129.0;139.2;206.7.
8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル
工程2の標題化合物(43.3g、217mmol)およびエチレングリコール(27.4g、435mmol)をトルエン(430mL)中でp−トルエンスルホン酸(1.87g、10.9mmol)の添加下に水分離器で3時間還流しながら煮沸した。
収量:固体48.8g(96%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.85(4H、m);2.13(4H、m);3.92(4H、s);7.44(5H、m).
13C−NMR(DMSO−d6):32.1;34.0;42.5;63.8;106.1;122.1;125.5;128.0;128.9;139.9.
C−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デク−8−イル)−メチルアミン
無水THF(25mL)中のLiAlH4(1.87g、49.3mmol)の混合物に保護ガス下にゆっくりと無水THF(70mL)中の工程3の標題化合物(10.0g、41.1mmol)の溶液を滴加した。引き続き還流下に3時間撹拌した。反応混合物の冷却後に氷冷下に少量のTHFで希釈した水溶液(1.87mL、104mmol)を滴加し、ついで10分後撹拌した。その後で少量のTHFで希釈した15%のNaOH水溶液(1.87mL、8.17mmol)を滴加し、ついで引き続き再び水(5.6mL)を添加した。
収量:黄色の油7.96g、(78%)
13C−NMR(DMSO−d6):29.9;31.0;42.7;53.9;63.5;108.3;125.5;126.8;128.2;143.8.
ジメチル−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デク−8−イルメチル)−アミン
工程4の標題化合物(5.40g、21.8mmol)をアセトニトリル(150mL)中に溶解させ、その際、混濁した溶液が生じた。37%のホルマリン水溶液(30.6mL、407mmol)を添加した。このバッチをRTで20分撹拌し、ついで引き続き水素化シアノホウ素ナトリウム(5.76g、91.7mmol)で処理した。反応をクロロホルム/メタノール(9:1)中のDCによって追跡した。4時間後にこの溶液を酢酸でpH7に調整し、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルムに取り、NaHCO3溶液で洗浄し、ついで水性相をエーテルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物をクロロホルム/メタノール(50:1→20:1→9:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:5.40g(67%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.32(2H、m);1.56(2H、m);1.77(2H、m);1.91(6H、s);2.14(2H、m);2.28(2H、s);3.80(4H、m);7.16−7.39(5H、m).
4−ジメチルアミノメチル−4−フェニル−シクロヘキサノン
工程5の標題化合物(5.40g、19.6mmol)を5%のH2SO4(300mL)中に溶解させ、ついでRTで1日撹拌した。引き続き、溶液を3回エーテルで洗浄し、ついでエーテル相を捨てた。水性相を氷冷下に5N NaOHでアルカリ性にし、ついで3回ジクロロメタンで抽出した。有機相を少量の水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量:4.89g(100%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.92(6H、s);1.94−2.00(2H、m);2.07−2.25(4H、m);2.39−2.46(4H、m);7.23(1H、m);7.37(2H、m);7.48(2H、m).
1−ジメチルアミノ−4−ジメチルアミノメチル−4−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
4N 塩酸(5mL)およびメタノール(3mL)の混合物に氷冷下に40%のジメチルアミン水溶液(12.8mL、21.1mmol)を滴加した。引き続き、工程6の標題化合物(4.89g、21.1mmol)およびKCN(3.30g、50.7mmol)を順次添加した。この混合物をRTで3日撹拌した。後処理のためにこのバッチを水(10mL)で処理し、ついでジエチルエーテル(3×20mL)で抽出した。エーテル相を減圧濃縮し、残留物をCH2Cl2(20mL)に取り、Na2SO4上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量:5.16g(86%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.28(2H、m);1.69(2H、m);1.94(6H、s);2.05(2H、m);2.15(6H、s);2.26(2H、m);2.37(2H、s);7.19(1H、m);7.35(4H、m).
(4−ジメチルアミノメチル−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−ジメチル−アミン
abs.THF(10mL)中の工程7の標題化合物(1.00g、3.5mmol)の溶液に窒素雰囲気下で氷冷しながら10℃でゆっくりとTHF(3.5mL、7.0mmol)中の2M塩化フェニルマグネシウム溶液を滴加した。この溶液をRTで20時間撹拌した。引き続き、20%のNH4Cl溶液(5mL)および水(2mL)を添加し、ついでこの溶液をエーテル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2mL)および飽和NaCl溶液(2mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。クロロホルム/メタノール(20:1)を用いた残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって生成物の塩が得られ、これを1N NaOHで遊離し、クロロホルムで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、ついで真空中で溶剤を除去した。
収量:非極性ジアステレオ異性体、多孔質の固体336mg(28%)1H−NMR(CDCl3):1.39(2H、m);1.65−1.78(2H、m);1.82(6H、s);1.96(6H、s);2.20(2H、s);2.28−2.41(4H、m);7.15−7.44(10H、m).
(E)−N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−N−メチル−3−フェニル−アクリルアミド(非極性ジアステレオマー)
例8からの標題化合物(202mg、0.656mmol)を無水THF(20mL)にあらかじめ導入し、ついでTEA(97μL、0.702mmol)で処理した。引き続き、ケイ皮酸塩化物(116mg、0.702mmol)を添加した。このバッチを室温で20時間撹拌した。この反応時間後にこのバッチを真空中で濃縮乾固した。残留物を酢酸エステル(20mL)に取り、、ついで飽和NaHCO3溶液(2×20mL)および飽和NaCl溶液(2×20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム/メタノール(20:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:95mg(33%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.61(2H、bs);1.97(5H、bs);2.45(1H、m);2.49(4H、m);2.94(3H、bs);3.23(1H、s);3.35(1H、s);3.35(2H、m);7.02(1H、m);7.25(2H、m);7.34(9H、m);7.46(2H、m);7.57(2H、m).
(4−ベンジル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−N−メチル−1−フェニルシクロヘキサンアミン(極性ジアステレオマー)
工程1:
4−ベンジル−4−ジメチルアミノメチル−1−メチルアミノ−シクロヘキサンカルボニトリル
0℃に冷却した4N 塩酸(6.6mL)およびメタノール(4.00mL)の溶液に40%のメチルアミン水溶液(15.3mL、121mmol)および、メタノール(25mL)中に溶解させた4−ベンジル−4−((ジメチルアミノ)メチル)シクロヘキサノン(6.20g、25.3mmol)を添加した。引き続き、反応混合物をシアン化カリウム(4.00g、60mmol)で処理し、ついで室温で5日撹拌した。後処理のために混合物を水(180mL)で希釈し、ついでエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ついで真空中で濃縮乾固した。
収量:5.80g(81%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.35(5H、m);1.58(8H、m);2.25(6H、m);2.65(4H、m);4.35(1H、m);7.14(3H、m);7.28(2H、m).
(4−ベンジル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−N−メチル−1−フェニルシクロヘキサンアミン(極性ジアステレオマー)
フェニルリチウム(33mL、60mmol、ジブチルエーテル中の1.8M溶液)をアルゴン下、ついで室温で一滴ずつジエチルエーテル(60mL)中の工程1からの標題化合物(5.70g、20mmol)の溶液で処理した。それにより反応溶液は35℃に発熱し、ついで固体が沈殿した。反応混合物を還流下に30分撹拌し、引き続き、氷浴中で20%のNH4Cl溶液(40mL)で加水分解し、ついで有機相を分離した。水性相をエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム/メタノール(20:1→9:1→1:1→1%TEA)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
1H−NMR(DMSO−d6):1.13(2H、m);1.74(4H、m);1.89(3H、m);1.96(4H、m);2.23(6H、s);2.68(2H、s);7.15(4H、m);7.26(2H、m);7.33(2H、m);7.48(2H、m).
(1−ベンジル−4−ジメチルアミノ−4−フェニル−シクロヘキシル)−メチル−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
アセトニトリル(40mL)中の例33からの標題化合物(1.40g、4.16mmol)およびホルマリン(5.8mL、37%の水溶液)の溶液を少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム(1.03g、16.6mmol)で処理し、ついで室温で45分撹拌した。引き続き、konz.酢酸を中性反応になるまで添加し、ついで室温で45分撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を2N NaOH(40mL)に取り、ついで引き続きエーテル(3×40mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物を酢酸エチル(メタノール→メタノール+2%TEA)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:200mg(14%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.10(2H、m);1.56(2H、m);1.89(6H、s);2.00(2H、m);2.04(2H、s);2.11(2H、m);2.25(6H、s);2.58(2H、m);7.19(10H、m).
[4−(ジメチルアミノメチル)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
abs.THF(10mL)中の標題化合物 例23、工程7(1.00g、3.5mmol)の溶液に窒素雰囲気下で氷冷しながら1−10℃でゆっくりとTHF(3.5mL、7.0mmol)中の2M塩化フェニルマグネシウム溶液を滴加した。この溶液をRTで20時間撹拌した。引き続き、20%のNH4Cl溶液(5mL)および水(2mL)を添加し、ついでこの溶液をエーテル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2mL)および飽和NaCl溶液(2mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。クロロホルム/メタノール(20:1→9:1→4:1→1:1→1:1+1%NH3→MeOH+1%NH3)を用いた残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって20:1で非極性のジアステレオ異性体の塩酸塩が得られ、これを1N NaOHで遊離し、クロロホルムで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。MeOH+1%NH3を用いて極性ジアステレオ異性体が得られた。第1のスペクトルがこの場合にも同様に塩を示していたため、極性ジアステレオ異性体をも1N NaOHで遊離し、クロロホルムで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量:極性ジアステレオ異性体、多孔質の固体81mg(7%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.59(2H、ブロード);1.77−1.86(2H、m);1.89(6H、s);1.95(6H、s);1.97−2.05(2H、m);2.25(2H、m);2.39(2H、s);7.07−7.37(10H、m).
(E)−N−[[4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−シクロヘキシル]−メチル]−3−フェニル−アクリルアミド(極性ジアステレオマー)
工程1:
4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサンカルバルデヒド
abs.THF(25mL)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(6.58g、19.2mmol)の溶液に0℃でアルゴン下にabs.THF(25mL)中に溶解させたKOtBu(2.15g、19.2mmol)を滴加した。生じた赤い溶液を30分後に0℃でabs.THF(25mL)中の4−ジメチル−アミノ−4−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサノン(3.0g、12.76mmol)の溶液で処理し、ついでRTで一晩撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を1M硫酸(50mL)で処理し、ついで2時間撹拌した。その際析出した沈殿物を分離し、ついで濾液(pH1)をエーテル(6×30mL)で洗浄した。その水溶液を5N NaOHでpH11に調整し、、ついで酢酸エステルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量:褐色の油3.20g(100%)
ジアステレオマー混合物 1:1
1H−NMR(DMSO−d6):1.20(1H、m);1.62(2H、m);1.75(3H、m);1.93(6H、s);2.37(3H、m);7.12(3H、m);7.40(1H、m);9.50(0.5H、s);9.62(0.5H、s).
4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−シクロヘキサンカルバルデヒド
abs.ジクロロメタン(50mL)中の工程1の標題化合物(2.73g、10.95mmol)の溶液を0℃でアルゴン下にt−BuOK(1.47g、13.14mmol)およびヨウ化メチル(747μl、12mmol)で処理した。
収量:1.39g(51%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.85(1.5H、s);1.00(1.5H、s);1.50(1H、m);1.54−1.77(4H、m);1.89−1.95(7H、m);2.11−2.31(2H、m);7.11(3H、m);7.38(1H、m);9.36(0.5H、s);9.44(0.5H、s).
4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−シクロヘキサンカルバルデヒドオキシム
abs.エタノール(20mL)中の工程2の標題化合物(1.38g、5.53mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(576mg、8.3mmol)の溶液をAmberlyst A 21(3.9g)で処理し、ついでRTで16時間撹拌した。このイオン交換体を濾別し、溶液を蒸発濃縮し、ついで残留物を1N NaOHでアルカリ性にした。水性相を酢酸エステルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量:1.54g(100%)
[4−アミノメチル−1−(3−フルオロ−フェニル)−4−メチル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン
水素化アルミニウムリチウム(440mg、11.6mmol)をアルゴン下にabs.THF(50mL)中に懸濁させ、一滴ずつabs.THF(20mL)中の工程3の標題化合物(1.54g、5.53mmol)の溶液で処理し、ついで4時間還流下に煮沸した。引き続き、このバッチを10℃で水(10mL)で加水分解し、ついで珪藻土上で濾別した。THFを真空中で除去し、残留物を1N NaOHでpH11に調整し、ついで酢酸エステルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、ついで残された残留物をMeOH+2%NH3を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。
収量:435mg(30%、非極性ジアステレオマー)
1H−NMR(DMSO−d6):0.85(3H、s);1.03(2H、m);1.29(2H、m);1.83(2H、m);1.91(6H、s);2.08(2H、m);2.17(2H、s);7.09(3H、m);7.38(1H、m).
収量:510mg(35%、極性ジアステレオマー)
1H−NMR(DMSO−d6):0.72(3H、s);1.00(2H、m);1.49(2H、m);1.78(2H、m);1.91(6H、s);2.07(2H、m);2.38(2H、s);7.09(3H、m);7.39(1H、m).
(E)−N−[[4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−シクロヘキシル]−メチル]−3−フェニル−アクリルアミド(極性ジアステレオマー)
abs.ジクロロメタン(10mL)中の工程4の標題化合物(極性ジアステレオマー)(250mg、0.94mmol)およびヒューニッヒ塩基(169μl、1.0mmol)の溶液をケイ皮酸塩化物(166mg、1.0mmol)で処理し、ついでRTで24時間撹拌した。有機溶液を飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮し、ついで残された残留物を酢酸エステル/MeOH 4:1を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:多孔質の固体295mg(80%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.77(3H、s);1.03(2H、m);1.53(2H、m);1.87(2H、m);1.93(6H、s);2.12(2H、m);3.17(2H、d);6.76(1H、d);7.07(3H、m);7.37(5H、m);7.56(2H、m);7.96(1H、t).
[4−(ブチル−メチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
工程1:
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−N−メチル−ブチルアミド
例8からの標題化合物(308mg、1.0mmol)を無水THF(15mL)にあらかじめ導入し、ついでTEA(165μL、1.2mmol)およびブチリルクロリド(103mg、1.2mmol、V=124μL)で処理した。このバッチを室温で20時間撹拌し、ついで引き続き真空中で濃縮乾固した。残留物を酢酸エステル(20mL)に取り、、ついで飽和NaHCO3溶液(2×20mL)で、さらに飽和NaCl溶液(2×20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム/メタノール(50:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:206mg(53%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.76(3H、t);1.41(2H、q);1.60(2H、m);1.95(6H、s);2.22(4H、t);2.33(2H、m);2.82(3H、s);7.20−7.39(10H、m).
[4−(ブチル−メチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
工程1の標題化合物(200mg、0.528mmol)をabs.THF(15mL)中に溶解させた。LiAlH4(39mg、1.06mmol)をアルゴン下に添加した。このバッチを還流下に7時間煮沸した。引き続き、このバッチを室温に冷却し、氷冷下にTHF(12mL)およびH2O(5mL)で処理し、ついで30分後撹拌した。このバッチを珪藻土を備えたフリットガラスフィルタ上で濾過し、ついでジクロロメタン(50mL)で後洗浄した。合わせた有機相を減圧濃縮した。
収量:194mg(100%)、油
1H−NMR(DMSO−d6):0.74(3H、t);1.12(4H、m);1.73(4H、ブロード);1.83(6H、s);1.90(3H、s);1.92(1H、s);1.96(2H、ブロード);2.25(4H、ブロード);7.25(2H、m);7.38(8H、m).
[4−(ブチル−メチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
例9の標題化合物(308mg、1.0mmol)およびブチルアルデヒド(72mg、1.0mmol、V=89μL)をabs.アセトニトリル(30mL)中にあらかじめ導入し、ついで水素化シアノホウ素ナトリウム(250mg、4.0mmol)で処理した。このバッチを室温で45分で撹拌し、引き続きkonz.酢酸(約500μL)で処理し、ついでさらに45分室温で撹拌した。後処理のためにこのバッチを真空中で濃縮乾固した。残留物を2N NaOHで処理し、ついでエーテル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム/メタノール(9:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:111mg(30%)、油
1H−NMR(DMSO−d6):0.86(3H、t);1.30(6H、m);2.05(12H、m);2.35(5H、m);7.29(10H、m).
[4−(ベンジル−メチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
工程1:
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−N−メチル−ベンズアミド
例8からの標題化合物(308mg、1.0mmol)を無水THF(15mL)にあらかじめ導入し、ついでTEA(165μL、1.2mmol)および塩化ベンゾイル(168mg、1.2mmol、V=147μL)で処理した。このバッチを室温で16時間撹拌し、ついで引き続き真空中で濃縮乾固した。残留物を酢酸エステル(20mL)に取り、、ついで飽和NaHCO3溶液(2×20mL)で、さらに飽和NaCl溶液(2×20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム/メタノール(20:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:169mg(41%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.75(2H、m);1.98(6H、s);2.38(3H、m);2.55(2H、m);2.69(4H、s);7.24−7.41(13H、m);7.54(2H、d).
[4−(ベンジル−メチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
工程1からの標題化合物(160mg、0.387mmol)をabs.THF(15mL)中に溶解させ、ついでLiAlH4(29mg、0.775mmol)でアルゴン下に処理した。このバッチを還流下に7時間煮沸し、ついで引き続き室温に冷却した。このバッチに氷冷下にTHF(5mL)およびH2O(5mL)を添加し、ついで30分後撹拌した。このバッチを珪藻土を備えたフリットガラスフィルタ上で濾過し、ついでジクロロメタン(50mL)で後洗浄した。合わせた有機相を減圧濃縮した。
収量:149mg(97%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.78(3H、s);1.85(10H、s);2.33(4H、m);3.14(2H、bs);7.04−7.20(4H、m);7.31(2H、m);7.40(9H、m).
[4−(ベンジル−メチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
工程1:
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−N−メチル−ベンズアミド
例9からの標題化合物(308mg、1.0mmol)を無水THF(15mL)にあらかじめ導入し、ついでTEA(165μL、1.2mmol)および塩化ベンゾイル(168mg、1.2mmol、V=147μL)で処理した。このバッチを室温で16時間撹拌し、ついで引き続き真空中で濃縮乾固した。残留物を酢酸エステル(20mL)に取り、、ついで飽和NaHCO3溶液(2×20mL)で、さらに飽和NaCl溶液(2×20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム/メタノール(20:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:304mg(74%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.63(2H、m);1.92−2.00(10H、m);2.52(1H、m);2.76(3H、s);7.16(1H、m);7.28(4H、m);7.39−7.49(10H、m).
[4−(ベンジル−メチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
工程1からの標題化合物(290mg、0.702mmol)をabs.THF(15mL)中に溶解させ、ついでLiAlH4(52mg、1.40mmol)でアルゴン下に処理した。このバッチを還流下に7時間煮沸し、ついで引き続き室温に冷却した。このバッチを珪藻土を備えたフリットガラスフィルタ上で濾過し、ついでジクロロメタン(50mL)で後洗浄した。合わせた有機相を減圧濃縮した。
収量:250mg(89%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.43(1H、m);1.72−1.76(1H、m);1.89(3H、s);1.99(6H、s);2.42(3H、ブロード);3.25(2H、bs);7.16−7.39(15H、m).
2−[(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ]−酢酸(極性ジアステレオマー)
工程1:
[(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ]−酢酸−t−ブチルエステル
abs.DMF(10mL)中の例9の標題化合物(246mg、0.8mmol)およびブロモ酢酸−t−ブチルエステル(132μl、0.9mmol)の溶液を炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)で処理し、ついでRTで20時間撹拌した。引き続き、真空中で溶液を除去し、残留物をジクロロメタン(20mL)中に溶解させ、水(2×10mL)およびNaClの飽和溶液(2×10mL)で洗浄し、ついでNa2SO4上で乾燥させた。有機相を減圧濃縮し、ついで残された残留物を酢酸エステル/MeOH 20:1を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:133mg(39%)
1H−NMR(CDCl3):1.44(9H、s);1.78(2H、bs);1.95(2H、bs);2.09(6H、s);2.21(3H、s);2.43(4H、m);2.92(2H、s);7.16−7.31(10H、m).
2−[(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ]−酢酸(極性ジアステレオマー)
工程1の標題化合物(130mg、0.3mmol)をアニソール(0.5mL)およびトリフルオロ酢酸(2.5mL)中に溶解させ、ついでRTで20時間撹拌した。引き続き、真空中で濃縮乾固し、固形の残留物を1N NaOHと十分に撹拌し、固体を濾過し、水で洗浄し、ついで真空乾燥させた。
収量:69mg(63%)
融点:270−273℃
1H−NMR(DMSO−d6):1.70(3H、br);1.96(6H、s);2.00(3H、s);2.25(2H、m);2.45(4H、m);3.32(2H、s);7.14(2H、m);7.25(8H、m).
[1−(4−メトキシフェニル)−4−メチルアミノ−4−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
工程1:
[8−(4−メトキシ−フェニル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デク−8−イル]−ジメチル−アミン
マグネシウム(3.65g、150mmol)およびヨウ素結晶を窒素雰囲気下にあらかじめ導入し、ついで加熱した。引き続き、abs.エーテル(10mL)を添加し、ついで、エーテルが容易に沸騰するように、abs.エーテル(150mL)中の4−ブロモアニソール(18.8mL、150mmol)の溶液を滴加した。生じた溶液をRTで1時間、後撹拌し、引き続きRTで一滴ずつabs.THF(100mL)中の8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(10.5g、50.0mmol)の溶液で処理し、その際、溶液はこの添加中37−40℃に発熱し沸騰した。この溶液から沈殿物が生じ、このバッチをRTで一晩撹拌した。この溶液を氷冷下にNH4Cl溶液(150mL)で処理し、相を分離し、水性相を3回エーテルで抽出し、合わせた有機相をNaClの飽和溶液および水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。酢酸エチル/メタノール(20:1→9:1→4:1→1:4→MeOH)を用いた残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって所望の生成物が得られた。
収量:6.80g(47%)
4−ジメチルアミノ−4−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサノン
工程1の標題化合物(6.80g、23mmol)をエーテル(100mL)中に溶解させ、5%のH2SO4(100mL)で処理しついでこの溶液をRTで2日強く撹拌した。相を分離し、エーテル相を捨てた。水性相を氷冷下に5N NaOHでアルカリ性にし、ついでエーテルで3回抽出し、合わせた有機相を引き続き水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量:4.20g(73%)
1H−NMR(DMSO−d6):2.00(6H、s);2.01−2.14(4H、m);2.42−2.48(2H、m);2.53−せ2.63(2H、m);3.76(3H、s);6.93(2H、d);7.34(2H、d).
4−ジメチルアミノ−4−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチルアミノ−シクロヘキサンカルボニトリル
4N 塩酸(1.98mL)およびメタノール(2.3mL)の混合物に氷冷下に40%のメチルアミン水溶液(3.50mL、40.1mmol)を滴加した。引き続き、メタノール(30mL)中の工程2の標題化合物(2.00mg、8.09mmol)およびシアン化カリウム(1.32g、20.3mmol)を添加した。混合物をRTで3日撹拌し、ついで引き続き水(10mL)を添加した後にエーテルで4回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量:不純な状態の生成物2.23g(96%)、これを未処理のままさらに変換させた
1H−NMR(DMSO−d6):1.29(1H、m);1.61(1H、m);1.69−1.86(4H、m);1.90(6H、d);1.93−2.04(2H、m);2.28(3H、dd);2.75(1H、dq);3.75(3H、d);6.90(2H、d);7.23(2H、dd).
[1−(4−メトキシフェニル)−4−メチルアミノ−4−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
フェニルリチウム(12.9mL、23.3mmol、ジブチルエーテル中の1.8M溶液)をアルゴン下にあらかじめ導入し、ついで室温で一滴ずつabs.ジエチルエーテル(30mL)中の工程3の標題化合物(2.23g、7.76mmol)の溶液で処理した。それにより反応溶液は35℃に発熱し、ついで固体が沈殿した。反応混合物を還流(浴50℃)下に1時間撹拌し、引き続き氷浴(0−10℃)中で20%のNH4Cl溶液(20mL)で加水分解し、ついで有機相を分離した。水性相をエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。酢酸エステル/メタノール(20:1→9:1→MeOH→MeOH+2%NH3)を用いたフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル100g)によって非極性ジアステレオ異性体が出発物質、ケトンおよび最後に極性ジアステレオ異性体を含有する混合画分の形で得られた。非極性ジアステレオ異性体を含む混合画分をジクロロメタン/メタノール(50:1→20:1→9:1→4:1)を用いた新たなフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:非極性ジアステレオ異性体232mg(9%)
1H−NMR(CDCl3):1.71(2H、m);1.98(4H、m);1.99(6H、s);2.11(1H、m);2.19−2.41(5H、m);3.81(3H、s);6.91(2H、m);7.27(3H、m);7.37(2H、m);7.48(2H、m).
[1−(4−メトキシフェニル)−4−メチルアミノ−4−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
例68の標題化合物の合成中に工程4の枠内で極性ジアステレオマーも単離することができた。
収量:極性ジアステレオ異性体177mg(7%)
1H−NMR(CDCl3):1.58−1.92(4H、m);2.03(4H、m);2.07(6H、s);2.10−2.18(2H、m);2.29(2H、m);3.80(3H、s);6.87(2H、d);7.14(1H、m);7.20−7.33(6H、m).
[4−ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
アセトニトリル(3mL)中の例69からの標題化合物(111mg、0.33mmol)およびホルマリン(0.45mL、37%の水溶液)の溶液を水素化シアノホウ素ナトリウム(83mg、1.32mmol)で処理し、ついでRTで45分撹拌した。引き続き、konz.酢酸を中性反応になるまで添加し、ついでRTで45分撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を2N NaOH(5mL)に取り、ついで引き続きエーテル(3×10mL)で抽出した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物を酢酸エチル/メタノール→メタノール(1:2→MeOH)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:82mg(71%)
1H−NMR(CDCl3):1.62−2.05(4H、m);2.07(12H、s);2.37(4H、m);3.79(3H、s);(6.77(3H、s);6.83(2H、d);7.20(3H、m);7.28(4H、m).
[4−ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
アセトニトリル(3mL)中の例68からの標題化合物(96mg、0.28mmol)およびホルマリン(0.39mL、37%の水溶液)の溶液を水素化シアノホウ素ナトリウム(72mg、1.15mmol)で処理し、ついでRTで45分撹拌した。引き続き、konz.酢酸を中性反応になるまで添加し、ついでRTで45分撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を2N NaOH(5mL)に取り、ついで引き続きエーテル(3×10mL)で抽出した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物を酢酸エチル/メタノール→メタノール(2:1→1:1→1:1+2%NH3)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:62mg(62%)
1H−NMR(CDCl3):1.59(4H、m);1.92(6H、s);1.93(6H、s);2.48(4H、m);3.81(3H、s);6.90(2H、m);7.20−7.41(7H、m).
表1−3に掲げた出発化合物を使用することを除いて例えば例74および75に記載された製法にならって次の化合物が得られた。
[4−[(1H−インドール−3−イル−メチルアミノ)−メチル]−4−メチル−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
工程1:
4−ジメチルアミノ−4−フェニル−シクロヘキサンカルバルデヒド
abs.THF(100mL)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(25.7g、75.0mmol)の溶液に0℃でアルゴン下にabs.THF(100mL)中に溶解させたt−BuOK(8.41g、75mmol)を滴加した。生じた赤い溶液を30分後に0℃でabs.THF(100mL)中の4−ジメチルアミノ−4−フェニル)−シクロヘキサノン(10.9g、50.0mmol)の溶液で処理し、ついでRTで一晩撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を1N硫酸(150mL)で処理し、ついで2時間撹拌した。その際析出した沈殿物を分離し、ついで濾液(pH1)をエーテル(6×100mL)で洗浄した。その水溶液を5N NaOHでpH11に調整し、、ついで酢酸エステルで抽出した(3×100mL)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量:褐色の油11.6g(100%)
ジアステレオマー混合物 1:1
1H−NMR(DMSO−d6):1.18(1H、m);1.59−1.91(5H、m);1.92(6H、s);2.36(3H、m);7.23−7.38(5H、m);9.48(0.5H、s);9.62(0.5H、s).
4−ジメチルアミノ−1−メチル−4−フェニルシクロヘキサンカルバルデヒド
abs.ジクロロメタン(200mL)中の工程1の標題化合物(11.6g、50.0mmol)の溶液を0℃でアルゴン下にt−BuOK(6.50g、58.0mmol)およびヨウ化メチル(3.42mL、55.0mmol)で処理した。30分後にこのバッチをRTに加温し、ついで引き続き一晩撹拌した(固体が沈殿した)。反応混合物を水および飽和NaCl溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮し、ついで残された残留物を酢酸エステル/MeOH 20:1を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:5.90g(48%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.83(1.5H、s);1.00(1.5H、s);1.08(1H、m);1.55−1.82(5H、m);1.88(3H、s);1.92(3H、s);2.14−2.32(2H、m);7.27(5H、m);9.36(0.5H、s);9.45(0.5H,s).
4−ジメチルアミノ−1−メチル−4−フェニルシクロヘキサンカルバルデヒドオキシム
abs.エタノール(100mL)中の工程2の標題化合物(5.90g、24.0mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(2.50g、36.0mmol)の溶液をAmberlyst A 21(17.0g)で処理し、ついでRTで20時間撹拌した。このイオン交換体を濾別し、溶液を蒸発濃縮し、ついで残留物を1N NaOHでアルカリ性にした。水性相を酢酸エステルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量:6.25g(100%)
[4−アミノメチル−4−メチル−1−フェニルシクロヘキシル]−ジメチル−アミン
水素化アルミニウムリチウム(1.82g、48.0mmol)をアルゴン下にabs.THF(200mL)中に懸濁させ、一滴ずつabs.THF(20mL)中の工程3の標題化合物(6.25g、24.0mmol)の溶液で処理し、ついで4時間還流下に煮沸した。引き続き、このバッチを10℃で水(20mL)で加水分解し、ついで珪藻土上で濾別した。THFを真空中で除去し、残留物を1N NaOHでpH11に調整し、ついで酢酸エステルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、ついで残された残留物をMeOH+1%NH3を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。
収量:1.44g(24%、非極性ジアステレオマー)
1H−NMR(DMSO−d6):0.86(3H、s);1.03(2H、m);1.29(2H、m);1.84(2H、m);1.91(6H、s);2.10(2H、m);2.16(2H、s);7.24(1H、m);7.32(4H、m).
収量:1.53g(26%、極性ジアステレオマー)
1H−NMR(DMSO−d6):0.72(3H、s);1.00(2H、m);1.49(2H、m);1.83(2H、m);1.90(6H、s);2.05(2H、m);2.39(2H、s);7.23(1H、m);7.34(4H、m).
[4−[(1H−インドール−3−イル−メチルアミノ)−メチル]−4−メチル−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
インドール−3−アルデヒド(203mg、1.4mmol)および工程4の非極性ジアステレオマー(345mg、1.4mmol)をabs.THF(10mL)中に溶解させ、Na2SO4(2.0g)で処理し、ついでRTで24時間撹拌した。引き続き、ジクロロエタン(10mL)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(423mg、2.0mmol)を添加し、ついでRTでさらに24時間撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物をEE(20mL)、水(20mL)および10%の硫酸(pH1まで)で処理し、ついで相を分離した。その相を5N NaOHでpH11に調整し、、ついで3回酢酸エステルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、ついで残された残留物を酢酸エステル/MeOH 1:1+1%NH3を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:多孔質の固体397mg(76%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.92(3H、s);1.14(2H、m);1.32(2H、m);1.89(8H、bs);2.05(2H、m);2.22(2H、s);3.75(2H、s);6.9−7.54(10H、m);10.75(1H、s).
[4−[(1H−インドール−3−イル−メチルアミノ)−メチル]−4−メチル−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
インドール−3−アルデヒド(203mg、1.4mmol)および例76、工程4の極性ジアステレオマー(345mg、1.4mmol)をabs.THF(10mL)中に溶解させ、Na2SO4(2.0g)で処理し、ついでRTで24時間撹拌した。引き続き、ジクロロエタン(10mL)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(423mg、2.0mmol)を添加し、ついでRTでさらに24時間撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を酢酸エステル(20mL)、水(20mL)および10%の硫酸(pH1まで)で処理し、ついで相を分離した。その相を5N NaOHでpH11に調整し、、ついで3回酢酸エステルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、ついで残された残留物を酢酸エステル/MeOH(1:1+1%NH3)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:370mg(70%)
融点:55−56℃
1H−NMR(DMSO−d6):0.78(3H、s);1.02(2H、m);1.57(3H、m);1.79(2H、m)1.86(6H、s);2.02(2H、m);2.44(2H、s);3.89(2H、s);6.97(1H、t);7.06(1H、t);7.22−7.32(7H、m);7.64(1H、d);10.82(1H、s).
[4−[(1H−インドール−3−イル−メチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
アセトニトリル(10mL)中の例76からの標題化合物(300mg、0.8mmol)およびホルマリン(1.2mL、37%の水溶液)の溶液を少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム(201mg、3.2mmol)で処理し、ついで室温で2時間撹拌した。引き続き、konz.酢酸を中性反応になるまで添加し、ついでRTで45分撹拌した。
収量:189mg(56%)
収量:119mg(38%)
1H−NMR(CDCl3):1.04(3H、s);1.32(4H、m);1.87(2H、m);2.05(6H、s)2.14(2H、s);2.15(3H、s);2.34(2H、m);3.63(2H、s);6.78(1H、s);7.08(1H、t);7.17(1H、t);7.30−7.41(6H、m);7.62(1H、d);7.99(1H、s).
[4−[(1H−インドール−3−イル−メチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
アセトニトリル(10mL)中の例77からの標題化合物(300mg、0.8mmol)およびホルマリン(1.2mL、37%の水溶液)の溶液を少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム(201mg、3.2mmol)で処理し、ついで室温で2時間撹拌した。引き続き、konz.酢酸を中性反応になるまで添加し、ついでRTで45分撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を2N NaOH(10mL)に取り、ついで引き続きエーテル(3×20mL)で抽出した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物をEE/MeOH(1:1、5mL)で処理し、それにより無色の固体が沈殿し、これを分離した。NMRおよびLCMSによればこれはヒドロキシメチル化合物であった。
収量:299mg(89%)
このヒドロキシメチル化合物(240mg、0.57mmol))を1N NaOH(2mL)およびTHF(2mL)中に溶解させ、ついで還流下に2時間煮沸した。引き続き、エーテル(2×20mL)で抽出した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残された残留物をEE/MeOH(1:1+1%NH3)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:181mg(82%)
1H−NMR(CDCl3):0.88(3H、s);1.13(2H、m);1.74(2H、m);1.80(4H、m)2.10(6H、s);2.29(3H、s);2.44(2H、s);3.78(2H、s);7.10−7.40(9H、m);7.85(1H、d);8.24(1H、s).
[3−[[[4−(ジメチル−アミノ)−1−メチル−4−フェニル−シクロヘキシル]−メチル−メチル−アミノ]−メチル]−1H−インドール−1−イル]−メタノール(極性ジアステレオマー)
例79の合成の枠内でヒドロキシメチル化合物が中間生成物として生じた。
収量:299mg(89%)
1H−NMR(CDCl3):0.41(2H、m);0.62(2H、m);0.65(3H、s);1.27(2H、m)1.61(2H、m);1.75(6H、s);2.28(2H、s);2.47(3H、s);3.64(2H、s);5.63(2H、s);7.01(2H、m);7.14−7.40(7H、m);7.76(1H、d)
[4−[[4,6−ビス(メチルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
例103の標題化合物(200mg、0.31mmol)をエタノール(2mL)中の33%のメチルアミン溶液に溶解させ、ついでマイクロ波中で100℃で30分、ついで120℃で60分撹拌した。沈殿した沈殿物を吸引濾過し、ついで真空乾燥させさせた。
収量:89mg(64%)
融点:250−252℃
1H−NMR(DMSO):1.65(2H、m);1.96(6H、s);2.41(4H、m);2.60(6H、s);3.06(5H、m);6.21(2H、m);7.16−7.43(10H、m).
[4−[[4−(4−メトキシ−フェノキシ)−6−メチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
例86の標題化合物の合成の枠内で母液を減圧濃縮し、ついで残された残留物を酢酸エステルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:25mg(15%)
融点:181−182℃
1H−NMR(DMSO)、温度:100℃:1.70(2H、m);1.99(6H、s);2.24(2H、m);2.38(2H、m);2.56(2H、m);2.67(3H、d);2.96(3H、s);3.76(3H、s);6.71(1H、m);6.98(3H、m);7.15−7.38(10H、m).
[4−(ジメチル−アミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
工程1:
[4−(ジメチル−アミノ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−シクロヘキサノール(非極性および極性ジアステレオマー)
アルゴン雰囲気下に無水テトラヒドロフラン(25mL)中のスカトール(1.00g、7.62mmol)の溶液に−78℃で徐々にn−ブチルリチウム(8.39mmol、3.35ml、ヘキサン中2.5M)を添加した。無色の沈殿物が生じた。10分後に溶液を室温に加温した。引き続き、反応混合物に約3分の間、二酸化炭素を導入した。無色の溶液が生じた。5分後に揮発性成分を室温で真空中で完全に除去した(水浴温度、≦30℃)。無色の固形の残留物をあらためて無水テトラヒドロフラン(20ml)中に溶解させた。淡黄色の反応混合物を−78℃に冷却し、ついでt−ブチルリチウム(8.39mmol、5.59ml、ペンタン中1.5M)を滴加した。オレンジ色の溶液が生じた。これを−20℃で1時間撹拌し、次に−78℃に冷却した。引き続き、4−(ジメチルアミノ)−4−(3−フルオロフェニル)シクロヘキサノン[1.97g、8.39mmol、無水テトラヒドロフラン(20ml)中]を滴加し、ついで生じた溶液を2時間撹拌した。次に塩化アンモニウムの飽和水溶液(50ml)を反応混合物に滴加し、10分撹拌し、この混合物を0℃に加温し、ついで20分撹拌した。続いて2N塩化水素水溶液(50ml)を添加し、ついで10分撹拌した(ガス発生しやすい)。引き続き、この乳状の懸濁液のpH値を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(50ml)および5N水酸化ナトリウム溶液(20ml)で塩基性にした。10分後に相を分離した。有機相は無色の固体を含有していた。相を分離した。水性相をジクロロメタン/メタノール20:1(3×50ml)で抽出した。
13C{1H}−NMR(101MHz、DMSO−D6、δppm、比較的非極性ジアステレオ異性体):9.5(1 C)、28.4(2 C)、32.5(2 C)、37.8(2 C)、58.2(1 C、br)、69.4(1 C)、102.7(1 C)、111.0(1 C)、113.0(1 C、d、J=21Hz)、113.4(1 C、d、J=21Hz)、117.3(1 C)、117.8(1 C)119.9(1 C)、122.6(1 C、d、J=2Hz)、128.9(1 C、J=8Hz)、129.8(1 C)、133.9(1 C)、142.1(1 C、br)、142.7(1 C、d、J=5Hz)、161.9(1 C、d、J=242Hz)
13C{1H}−NMR(101MHz、DMSO−D6、δppm、比較的極性ジアステレオ異性体):9.0(1 C)、26.9(2 C、br)、33.5(2 C)、37.6(2 C)、55.9(1 C、br)、68.5(1 C)、102.3(1 C)、110.9(1 C)、113.5(1 C、sbr)、115.8(1 C、sbr)、117.2(1 C)、117.8(1 C)120.0(1 C)、125.0(1 C、sbr)、126.6(1 C)、130.0(1 C、br)、133.7(1 C)、141.1(1 C、br)、162.4(1 C、d、J=244Hz)、n.b.(1 C)
1−(3−フルオロフェニル)−4−(1H−インドール−2−イル)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンフルオリド
工程1のアルコール(両方のジアステレオ異性体、2.20g、6.00mmol)を−78℃で無水ジクロロメタン(50ml)中に懸濁させた。トリエチルアミン(3.65g、36.02mmol、4.99ml、0.73g/ml)、DMAP(16mg、0.12mmol)およびDAST(2.90g、18.01mmol、2.36ml、1.23g/ml)を順次添加した。この溶液を−78℃で1時間撹拌した。引き続き、反応混合物を10時間以内で(一晩)室温に加温した。次に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(50ml)を添加し、ついで15分撹拌した(−ガス発生が終わるまで−)。引き続き、水酸化ナトリウム溶液(5N、20ml)を添加し、ついで10分撹拌した。相を分離した。
13C{1H}−NMR(101MHz、DMSO−D6、δppm):11.2(1 C)、29.8(2 C)、30.3(2 C)、40.6(2 C)、81.2(1 C、d、J=2Hz)、83.2(1 C)、111.5(1 C)、114.4(1 C)、116.7(1 C、d、J=23Hz)、117.6(1 C、d、J=21Hz)、119.11(1 C)、119.13(1 C)121.7(1 C)、123.4(1 C)、125.6(1 C、J=3Hz)、128.8(1 C)、131.0(1 C、d、J=8Hz)、132.2(1 C、d、J=7Hz)、135.8(1 C)、162.3(1 C、d、J=244Hz)
[4−(ジメチル−アミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
工程2の標題化合物(500mg、1.36mmol)をアセトニトリル/メタノール(1:1、20ml)中に懸濁させた。引き続き、ジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2M、14ml、27.15mmol)を添加し、ついで室温で2日撹拌した。溶液を80℃(油浴温度)で6時間撹拌し、引き続き、粗いシリカゲル上に吸着させ、ついでクロマトグラフィーにより分離した[シリカゲル60(150g);トリクロロメタン/エタノール50:1(1000ml)、19:1(500ml)、9:1(1000ml)、トリエチルアミン各0,5%]。先ず比較的非極性ジアステレオ異性体が単離された。さらに固体混合物250mgを単離した。この固体混合物をメタノール(10mL)中に溶解させ、水酸化カリウム50mgを添加し、ついで10分撹拌した。揮発性成分を真空中で完全に除去した。比較的淡色の残留物を酢酸エステル(3×20ml)で抽出した。抽出物を真空中で揮発性成分を除去した。極性ジアステレオ異性体135mg(0.34mmol、25%)(Smp.65−73℃)が単離された。
13C{1H}−NMR(101MHz、DMSO−D6、δppm、比較的極性ジアステレオ異性体):10.7(1 C)、28.8(2 C、br)、29.3(2 C、br)、37.7(2 C)、38.7(2 C)、58.7(1 C、br)、60.5(1 C、br)、107.0(1 C、br)、110.5(1 C)、112.9(1 C、d、J=21Hz)、113.7(1 C、d、J=21Hz)、117.5(1 C)、117.7(1 C)、120.4(1 C)、122.9(1 C、br)、128.9(1 C、d、J=8Hz)、129.0(1 C)、132.5(1 C、sbr)、134.5(1 C)、141.4(1 C、br)、161.9(1 C、d、J=243Hz)
[4−(ジメチル−アミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
例94、工程3の標題化合物の合成中に非極性ジアステレオマーも生じた。152mg(0.39mmol、29%)(Smp.126−132℃)が単離された。
13C{1H}−NMR(101MHz、DMSO−D6、δppm、比較的非極性ジアステレオ異性体):10.7(1 C)、29.6(2 C、br)、29.7(2 C、br)、37.8(2 C)、38.7(2 C)、60.0(1 C、br)、60.6(1 C、br)、107.0(1 C、br)、110.5(1 C)、113.0(1 C、d、J=21Hz)、114.2(1 C、d、J=21Hz)、117.5(1 C)、117.8(1 C)、120.4(1 C)、123.5(1 C、br)、129.1(1 C)、129.1(1 C、d、J=6Hz)、132.2(1 C、br)、134.6(1 C)、140.4(1 C、br)、162.2(1 C、d、J=242Hz)
[4−[[4,6−ビス(4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]−トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
abs.アセトン(20mL)中の例9の標題化合物(616mg、2.0mmol)および4−メトキシフェニルシアナート(895mg、6.0mmol)の溶液をRTで3日撹拌した。引き続き、真空中で溶液を除去し、残された残留物を酢酸エステル/MeOH 20:1を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:1.16g(92%)
1H−NMR(CDCl3):1.77(4H、m);1.89(6H、s);2.50(4H、m);3.07(3H、s);3.76(6H、s);6.84−7.36(18H、m).
[4−[[4,6−ビス(4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
abs.アセトン(10mL)中の例8の標題化合物(154mg、0.5mmol)および4−メトキシフェニルシアナート(224mg、1.5mmol)の溶液をRTで3日撹拌した。引き続き、真空中で溶液を除去し、残された残留物を酢酸エステル/シクロヘキサン 1:1を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:226mg(72%)
1H−NMR(CDCl3):1.80(4H、m);1.96(6H、s);2.28(2H、m);2.43(2H、m);3.04(3H、s);3.80(6H、s);6.89−7.40(18H、m).
BB−1:
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−N−メチル−ニコチンアミド
abs.THF(15mL)中の例9の標題化合物(308mg、1.0mmol)およびトリエチルアミン(334μl、2.4mmol)の溶液をニコチン酸塩化物塩酸塩(214mg、1.2mmol)で処理し、ついでRTで3日撹拌した。引き続き、真空中で溶液を除去し、残された残留物を酢酸エステルに溶解させ、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ついで酢酸エステル/MeOH 1:1を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:多孔質の固体300mg(73%)
1H−NMR(DMSO):1.67(2H、m);1.92(2H、m);1.98(8H、s);2.48(2H、m);2.80(3H、s);7.15−7.41(10H、m);7.52(1H、m);7.92(1H、m);8.69(2H、m).
2−[(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ]−エタノール(極性ジアステレオマー)
工程1:
[(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ]−酢酸−メチルエステル
例9からの標題化合物(463mg、1.50mmol)を無水DMF(10mL)にあらかじめ導入し、ついで炭酸カリウム(347mg、1.65mmol)およびブロモ酢酸−メチルエステル(157μL、1.65mmol)で処理した。このバッチを室温で3日撹拌し、ついで引き続き真空中で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(50mL)に取り、ついで水(2×50mL)およびNaClの飽和溶液(50mL)で洗浄し、有機相を引き続きNa2SO4上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物を酢酸エステル/メタノール(9:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:338mg(59%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.73(4H、m);1.96(6H、s);2.04(3H、s);2.31(4H、m);2.96(2H、m);3.58(3H、s);7.17(2H、m);7.28(8H、m).
2−[(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ]−エタノール(極性ジアステレオマー)
工程1からの標題化合物(322mg、0.85mmol)をabs.THF(15mL)中に溶解させ、LiAlH4(64mg、1.69mmol)でアルゴン下に処理し、ついで還流下に3時間煮沸した。引き続き、このバッチを室温に冷却し、氷冷下にTHF(10mL)およびH2O(5mL)で処理し、ついで30分、後撹拌した。このバッチを珪藻土を備えたフリットガラスフィルタ上で濾過し、ついでこの珪藻土をジクロロメタン(50mL)で後洗浄した。合わせた有機相を減圧濃縮した。粗製生成物を水(10mL)で処理し、ついでジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物を酢酸エステル/メタノール(1:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:213mg(71%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.72(4H、m);1.95(6H、s);2.06(3H、s);2.19(2H、m);2.29(4H、m);3.39(2H、m);4.25(1H、m);7.17(2H、m);7.27(8H、m).
2−[(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ]−N−メチル−アセトアミド(極性ジアステレオマー)
例66からの標題化合物(293mg、0.8mmol)をabs.DMF(10mL)中に溶解させ、ついでN−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(135mg、0.88mmol)およびTEA(1.11mL、8.0mmol)で処理した。30分後にN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(460mg、2.4mmol)およびメチルアミン(440μL、0.88mmol、THF中の2M溶液)を添加し、ついでRTで一晩撹拌した。溶液を濾過し、ついで減圧濃縮した。酢酸エステル/MeOH(4:1(R)1:1)を用いた残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって生成物の塩が得られ、これを1N NaOHで遊離し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、ついで真空中で溶剤を除去した。
収量:182mg(60%)
1H−NMR(DMSO):1.47(2H、m);1.96(7H、s);1.99(3H、s);2.24(3H、m);2.42(2H、m);2.64(6H、m);7.24(9H、m);7.60(1H、m).
2−[[4−(ジメチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−メチル−アミノ]−エタノール(非極性ジアステレオマー)
工程1:
4[(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−メチル−アミノ]−酢酸−メチルエステル
例8からの標題化合物(463mg、1.50mmol)を無水DMF(10mL)にあらかじめ導入し、ついで炭酸カリウム(347mg、1.65mmol)およびブロモ酢酸−メチルエステル(157μL、1.65mmol)で処理した。このバッチを室温で3日撹拌し、ついで引き続き真空中で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(50mL)に取り、ついで水(2×50mL)およびNaClの飽和溶液(50mL)で洗浄し、有機相を引き続きNa2SO4上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物を酢酸エステル/メタノール(9:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:234mg(41%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.72(4H、m);1.84(6H、s);1.93(3H、s);2.27(4H、m);2.87(2H、m);3.48(3H、s);7.26(2H、m);7.38(8H、m).
工程2:
2−[[4−(ジメチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−メチル−アミノ]−エタノール(非極性ジアステレオマー)
工程1からの標題化合物(228mg、0.60mmol)をabs.THF(10mL)中に溶解させ、LiAlH4(45mg、1.20mmol)でアルゴン下に処理し、ついで還流下に3時間煮沸した。引き続き、このバッチを室温に冷却し、氷冷下にTHF(10mL)およびH2O(5mL)で処理し、ついで30分、後撹拌した。このバッチを珪藻土を備えたフリットガラスフィルタ上で濾過し、ついでこの珪藻土をジクロロメタン(50mL)で後洗浄した。合わせた有機相を減圧濃縮した。粗製生成物を水(10mL)で処理し、ついでジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機相を引き続きNa2SO4上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。残留物を酢酸エステル/メタノール(9:1→4:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:174mg(82%)
融点:144−149℃
1H−NMR(DMSO−d6):1.73(4H、m);1.84(6H、s);1.96(3H、s);2.09(2H、m);2.27(4H、m);3.23(2H、m);4.14(1H、m);7.25(2H、m);7.38(8H、m).
[4−[[4,6−ビス(ジメチルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
工程1:
N−(4,6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−N,N’,N’−トリメチル−1,4−ジフェニル−シクロヘキサン−1,4−ジアミン塩化シアヌル(86mg、0.49mmol)をabs.THF(3mL)中にあらかじめ導入し、abs.THF(6mL)中の例8の標題化合物(150mg、0.49mmol)の溶液およびN−エチルジイソプロピルアミン(80μL、0.49mmol)で処理し、ついでRTで16時間撹拌した。溶液を蒸発濃縮し、残留物を酢酸エステル(20mL)に取り、、ついで飽和NaHCO3溶液(2×10mL)および飽和NaCl溶液(10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物を酢酸エステル/MeOH(20:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:67mg(30%)
13C−NMR(CDCl3):30.4、31.4、33.6、38.0、59.3、66.4、126.4、126.7、127.0、127.1、127.7、128.2、137.6、143.1、165.4、168.0、169.1
[4−[[4,6−ビス(ジメチルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
工程1の標題化合物(57mg、0.12mmol)をTHF(2.0mL、4mmol)中の2Mジメチルアミン溶液中に溶解させ、ついでマイクロ波中で120℃で2時間撹拌した。反応溶液を蒸発濃縮し、残った残留物を酢酸エステル(10mL)に取り、ついで飽和NaHCO3溶液(2×5mL)および飽和NaCl溶液(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。粗製生成物を酢酸エステル/MeOH(20:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
融点:195−197℃
収量:45mg(76%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.62(2H、m);1.98(6H、s);2.39(2H、m);2.46(2H、m);2.91(12H、s);3.13(3H、s);7.15(1H、m);7.22−7.38(9H、m).
4−[[4−(ジメチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−メチル−アミノ]−ブタン−1−オール(極性ジアステレオマー)
工程1:
N−(4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル)−N−メチル−コハク酸t−ブチルエステル
例131からの標題化合物(100mg、0.244mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)にあらかじめ導入し、トリフルオロ酢酸無水物(135μL、0.976mmol)で処理し、ついで10分撹拌した。このバッチにt−ブタノール(2mL)を添加し、ついで30分後撹拌した。引き続き、このバッチを10%のNaOHで処理し、ついで相を分離した。有機相をH2O(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ついで減圧濃縮した。
収量:80mg(70%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.38(9H、s);1.53(2H、m);1.78(2H、m);1.92(6H、s);2.37(3H、m);2.62(2H、m);2.93(3H、s)、7.11−7.27(6H、m);7.36(4H、m).
4−[[4−(ジメチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−メチル−アミノ]−ブタン−1−オール(極性ジアステレオマー)
工程1の標題化合物(836mg、1.8mmol)をabs.THF(15mL)中に溶解させた。LiAlH4(136mg、3.6mmol)をアルゴン下に添加し、還流下に2時間煮沸し、室温に冷却し、ついで一晩撹拌した。氷冷下にこのバッチにTHF(2mL)およびH2O(2mL)を添加し、ついで30分撹拌した。このバッチを珪藻土を備えたフリットガラスフィルタ上に与え、ジクロロメタン(50mL)で洗浄し、有機相を合わせ、ついで減圧濃縮した。残留物をクロロホルム/メタノール(9:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:405mg(59%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.39(4H、m);1.74(3H、m);1.96(6H、s);2.01(3H、s);2.11(2H、m);2.30(3H、m);3.36(2H、m);4.41(1H、m);7.18(2H、m);7.28(8H、m).
3−[[4−(ジメチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−メチル−カルバモイル]−プロピオン酸(極性ジアステレオマー)
コハク酸無水物(0.97g、9.27mmol)を130℃に加熱し、ついで溶融させた。引き続き、例9の標題化合物(1.00g、3.24mmol)を添加し、ついでこの温度で7時間さらに加熱した。このバッチをクロロホルム/メタノール(9:1→4:1→1:1→1:2→メタノール)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:1.08g(81%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.55(2H、m);1.81(2H、m);1.94(6H、s);2.37(4H、m);2.62(2H、m);2.76(1H、m);2.94(3H、s);7.14(3H、m);7.17(2H、m);7.26(1H、m);7.38(4H、m).
[4−[[4−(4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
工程1:
N−(4−クロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−N,N’,N’−トリメチル−1,4−ジフェニル−シクロヘキサン−1,4−ジアミン
abs.THF(10mL)中の例9の標題化合物(462mg、1.5mmol)、2,4−ジクロロ−1,3,5−トリアジン(225mg、1.5mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(248μL、1.5mmol)の溶液をRTで一晩撹拌した。引き続き、真空中で溶液を除去し、残された残留物を酢酸エステルに溶解させ、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ついで酢酸エステル/MeOH(9:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:166mg(26%)
1H−NMR(CDCl3):1.97(4H、m);2.06(6H、s);2.47(4H、bs);3.01(2H、ブロード);3.34(3H、s);7.14−7.40(10H、m);8.29(1H、s).
[4−[[4−(4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
工程1の標題化合物(166mg、0.39mmol)、4−メトキシフェノール(56mg、0.45mmol)および水素化ナトリウム(18mg、0.45mmol、鉱油中の60%の分散体)をabs.ジオキサン(10mL)中でRTで4時間撹拌した。引き続き、真空中で溶液を除去し、残された残留物を酢酸エステルに溶解させ、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ついで酢酸エステル/MeOH(4:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:多孔質の固体126mg(63%)
1H−NMR(CDCl3):1.84(4H、m);2.03(6H、s);2.60(4H、ブロード);3.23(3H、s);3.80(3H、s);6.87−7.38(14H、m);8.37(1H、s).
[4−[(ベンジル−メチル−アミノ)−メチル]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン
工程1:
4−シアノ−4−フェニル−ヘプタンジカルボン酸−ジメチルエステル
フェニルアセトニトリル(11.7g、100mmol)およびアクリル酸メチル(47mL、500mmol)をt−ブタノール(60mL)中にあらかじめ導入し、ついで加熱し沸騰させた。引き続き、熱源を取り除いた。t−ブタノール(23mL)中に溶解させたトリトンB(ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、メタノール中40%、15.2mL)を最初は徐々に、後から迅速に滴加した。この滴加後にこのバッチを4時間加熱し沸騰させた。一晩反応混合物を室温に冷却した。後処理のためにこのバッチをトルエン(100mL)および水(70mL)で処理し、有機相を分離し、ついで水(70mL)およびNaClの飽和溶液(50mL)で洗浄した。Na2SO4を用いた乾燥後に溶剤を蒸溜した。精製を温度約235℃でのクーゲルロール蒸留によって行った。生成物を無色で粘性の物質として単離することができた。
収量:22.5g(75%)
1H−NMR(DMSO−d6):2.32(8H、m);3.51(6H;s);7.40(5H、m).
13C−NMR(DMSO−d6):22.47;27.16;39.28;44.11;113.82;118.55;120.83;121.78;129.10;164.44.
5−シアノ−2−オキソ−5−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸−メチルエステル
4−シアノ−4−フェニル−ヘプタンジカルボン酸−ジメチルエステル(19.8g、68mmol)を無水テトラヒドロフラン(480mL)中に溶解させた。引き続き、少量ずつカリウム−t−ブチラート(13.2g、120mmol)を添加した。この添加の際に反応混合物がオレンジ色に変色した。その後にこのバッチを還流下に5時間煮沸した。煮沸中に褐色の溶液が生じた。一晩反応混合物を室温に冷却した。氷冷下に2.5N酢酸(230mL)を徐々に反応混合物に滴加した。引き続き、このバッチをトルエン(100mL)で処理し、有機相を分離し、ついでNaHCO3の飽和溶液(3×100mL)、H2O(3×50mL)およびNaCl溶液(1×100mL)で洗浄した。Na2SO4を用いた乾燥後に溶剤を真空蒸溜した。帯黄色の固体が残った。
収量:16.1g(92%)
融点:75−77℃
1H−NMR(DMSO−d6):2.23−2.74(6H、m);3.74(3H;s);7.35−7.60(5H、m);12.08(1H、bs).
13C−NMR(DMSO−d6):26.95;30.18;34.04;51.90;94.79;121.90;125.46;128.05;128.85;138.92;169.95;171.09.
4−オキソ−1−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
5−シアノ−2−オキソ−5−フェニルシクロヘキサンカルボン酸−メチルエステル(16.1g、63mmol)を10%の硫酸(218mL)およびkonz.酢酸(502mL)中に溶解させ、ついで100℃で21時間撹拌した。
収量:8.91g(72%)
融点:106−107℃
1H−NMR(DMSO−d6):2.38−2.48(6H、m);2.70(2H;m);7.36(1H、m);7.44(2H、m);7.62(2H、m).
13C−NMR(DMSO−d6):35.31;38.10;42.33;121.73;125.65;128.19;129.02;139.17;208.79.
8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル
工程3の標題化合物(8.91g、44.73mmol)をトルエン(300mL)に取り、ついでエチレングリコール(6mL、106.8mmol)で処理した。p−トルエンスルホン酸(0.128g、0.745mmol)の添加後にこのバッチを水分離器にて3.5時間加熱し沸騰させた。反応の経過をDCによって追跡した。
収量:11.6g(100%)
融点:108−110℃
1H−NMR(DMSO−d6):1.86(4H、m);2.01−2.30(4H;m);3.92(4H、s);7.38−7.53(5H、m).
13C−NMR(DMSO−d6):32.10;34.07;42.49;63.86:106.11;122.14;125.51;128.16;129.02;139.90.
8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸
工程4の標題化合物(10.9g、46.9mmol)をエチレングリコール(92mL)中に溶解させ、NaOH(4.00g、100mmol)で処理し、ついで引き続き還流下に加熱し沸騰させた。20時間後、ニトリルはそれ以上は検出不可能であった。後処理のためにこのバッチを氷(約250g)で処理し、その上にエーテル(90mL)を入れ、ついで半濃HCl(118mL)をゆっくりと添加することによって酸性化した。水性相をエーテル(3×70mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNH4Clの飽和溶液で洗浄し(2×70mL)、Na2SO4上で乾燥させ、ついで真空中で濃縮乾固した。残っている残留物をトルエンから再結晶させることによって所望のカルボン酸が結晶固体として得られた。
収量:7.42g(59%)
融点:134−139℃
1H−NMR(DMSO−d6):1.64(4H、m);1.91(2H;m);2.41(2H、m);3.86(4H、s);7.36(5H、m);12.52(1H、bs).
13C−NMR(DMSO−d6):31.51;32.05;49.19;63.65:107.23;125.70;126.94;128.39;142.82;175.53.
8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸−ベンジル−メチル−アミド
工程5の標題化合物(8.00g、30.48mmol)をジクロロメタン(240mL)中に溶解させ、ついで0℃で1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(4.44g、5.44mL、35.52mmol)および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物(5.44g、35.5mmol)で処理した。反応バッチを5分氷冷下に撹拌し、ついで引き続きN−ベンジルメチルアミン(3.87g、4.12mL、32.0mmol)を添加した。その反応混合物を室温で3日撹拌した。後処理のためにこのバッチを真空中で濃縮乾固した。残留物をシクロヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:7.31g(66%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.61(4H、m);1.68(4H、m);2.35(3H、m);3.85(6H、s);7.28(10H、br、m).
ベンジル−メチル−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デク−8−イルメチルアミン)−アミン
工程6の標題化合物(1.20g、3.28mmol)をabs.テトラヒドロフラン(160mL)中に溶解させ、LiAlH4(0.25g、6.59mmol)をアルゴン下に添加し、ついで還流下に5時間撹拌した。引き続き、このバッチを室温に冷却し、ついで一晩撹拌した。氷冷下にこのバッチにTHF(20mL)およびH2O(20mL)で加水分解し、ついで30分後撹拌した。このバッチを珪藻土を備えたフリットガラスフィルタ上で濾過し、THFおよびジクロロメタン(50mL)で後洗浄し、ついで減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーおよびシクロヘキサン/酢酸エチル(1:1)によって精製した。
収量:0.50g(43%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.35(2H、m);1.38(2H、m);1.72(5H、m);2.20(2H、d);2.48(2H、m);3.22(2H、s);3.84(4H、m);7.25(8H、m)、7.44(2Hd).
4−[(ベンジル−メチル−アミノ)−メチル]−4−フェニル−シクロヘキサノン
工程7の標題化合物(3.40g、9.67mmol)を5%の硫酸(300mL)で処理し、ついで室温で48時間撹拌した。後処理のために反応バッチをエーテル(100mL)で処理し、相を分離し、ついで水性相をエーテル(2×100mL)で抽出した。引き続き、水性相を5N NaOHで塩基性にし、ついでジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ついで真空中で濃縮乾固した。
収量:2.74g(92%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.79(3H、s);2.07(2H、m);2.16(5H、m);2.22(1H、m);3.26(2H、s);7.22(6H、m);7.37(2H、t)、7.55(2H、d).
4−[(ベンジル−メチル−アミノ)−メチル]−1−メチルアミノ−4−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
0℃に冷却した4N 塩酸(2.33mL)およびメタノール(1.40mL)の溶液に40%のメチルアミン水溶液(5.40mL、42.7mmol)および、メタノール(10mL)中に溶解させた工程8の標題化合物(2.74g、8.91mmol)を添加した。引き続き、反応混合物をシアン化カリウム(1.40g、21.1mmol)で処理し、ついで室温で1日撹拌した。後処理のために混合物を水(30mL)で処理し、ついでエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。
収量:2.69g(90%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.11(2H、m);1.68(1H、m);1.72(2H、m);1.78(1H、m);1.86(2H、s);1.92(2H、m);2.22(2H、d).2.28(1H、m);2.38(2H、m);2.67(1H、m);3.17(1H、m);3.29(2H、m);7.25(10H、m).
{4−[(ベンジル−メチル−アミノ)−メチル]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル}−メチル−アミン
フェニルリチウム(12.9mL、23.2mmol、ジブチルエーテル中の1.8 M)をアルゴン下にあらかじめ導入し、一滴ずつTHF(15mL)中の工程9の標題化合物(2.69g、7.74mmol)で処理し、ついでこの反応溶液を還流下に1時間撹拌した。氷浴冷却下にこの反応バッチをNH4Clの飽和溶液(27mL)で加水分解し、ついで相を分離した。水性相をエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ついで真空中で濃縮乾固した。残留物をChromatotronおよびジクロロメタン→ジクロロメタン/メタノール(9:1)→メタノールによって分離した。ケトン1.20gを単離した。所望の生成物がジアステレオマー混合物として得られ、そのままの状態でさらに反応させた。
収量:0.360g(12%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.75(1H、m);1.79(3H、s);1.92(1H、m);2.02(3H、m);2.17(6H、m);2.46(1H、m);2.61(2H、m);7.25(13H、m);7.54(2H、m).
[4−[(ベンジル−メチル−アミノ)−メチル]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン
アセトニトリル(15mL)中の工程10からの標題化合物(ジアステレオマー混合物)(0.350g、0.878mmol)およびホルマリン(1.23mL、37%の水溶液)の溶液を少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム(0.250g、3.86mmol)で処理し、ついで室温で45分撹拌した。引き続き、konz.酢酸を中性反応になるまで添加し、ついで室温で45分後撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を2N NaOH(40mL)に取り、ついで引き続きエーテル(3×40mL)で抽出した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。残った残留物をChromatotronで、、ついでシクロヘキサン/酢酸エチル 1:1によって精製した。ジアステレオマーを分離することができなかった。
収量:70mg(19%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.60(4H、m);1.72(3H、s);1.82(6H、s);2.14(2H、m);2.49(4H、s);3.19(2H、s);6.93(2H、m);7.21(5H、m);7.40(8H、m).
[4−[[4−(ベンジルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
abs.THF(2.0mL)中に溶解させた例146、工程1の標題化合物(100mg、0.236mmol)、ベンジルアミン(55μL、0.5mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.3mmol)を70℃で閉じた容器中で5時間撹拌した。引き続き、真空中で溶液を除去し、残された残留物をジクロロメタンに溶解させ、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ついで酢酸エステル/MeOH(4:1(R)1:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物にはなおベンジルアミンが含まれており、これを真空中90℃で除去した。
収量:82mg(70%)、油
1H−NMR(CDCl3):1.77(4H、m);2.02(6H、s);2.37(2H、m);2.97(2H、ブロード);3.28(3H、s);4.38(2H、s);6.01(1H、s);7.12−7.40(15H、m);8.00(1H、s).
[4−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
工程1:
8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸−ブチル−メチルアミド
例149、工程5の標題化合物(6.50g、24.8mmol)をジクロロメタン(200mL)中に溶解させ、ついで0℃でジイソプロピルカルボジイミド(3.60g、4.41mL、28.8mmol)および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物(4.41g、28.8mmol)で処理した。反応バッチを5分氷冷下に撹拌し、ついで引き続きN−メチルブチルアミン(2.34g、3.08mL、26.0mmol)を添加した。その反応混合物を室温で2日撹拌した。後処理のためにこのバッチを真空中で濃縮乾固した。残留物をシクロヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:3.50g(43%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.95(6H、m);1.39(2H、s);1.80(2H、m);1.85(6H、m);2.24(2H、m);2.51(1H、m);3.10(1H、br m).);3.84(4H、s);7.23(3H、m);7.34(2H、m).
ブチル−メチル−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デク−8−イルメチルアミン)−アミン
工程1の標題化合物(3.50g、10.6mmol)をabs.テトラヒドロフラン(400mL)中に溶解させ、LiAlH4(0.66g、17.5mmol)をアルゴン下に添加し、ついで還流下に5時間撹拌した。引き続き、このバッチを室温に冷却し、ついで一晩撹拌した。氷冷下にこのバッチにTHF(20mL)およびH2O(20mL)で加水分解し、ついで30分後撹拌した。このバッチを珪藻土を備えたフリットガラスフィルタ上で濾過し、THFおよびジクロロメタン(50mL)で後洗浄し、ついで減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーおよびシクロヘキサン/酢酸エチル(9:1→1:1)によって精製した。
収量:2.50g(76%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.77(3H、t);1.19(6H、m);1.52(2H、m);1.77(2H、m);1.83(3H、s);2.05(2H、m);2.18(2H、m);2.31(2H、s);3.84(4H、br m);7.19(1H、m);7.33(4H、m).
4−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−フェニル−シクロヘキサノン
工程2の標題化合物(2.50g、7.8mmol)を5%の硫酸(300mL)で処理し、ついで室温で48時間撹拌した。後処理のために反応バッチをエーテル(100mL)で処理し、相を分離し、ついで水性相をエーテル(2×100mL)で抽出した。引き続き、水性相を5N NaOHで塩基性にし、ついでジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ついで真空中で濃縮乾固した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ついで真空中で濃縮乾固した。
収量:1.53g(73%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.78(3H、t);1.15(4H、br、m);1.87(3H、s);1.93(2H、m);2.13(6H、br m);2.45(4H、m);7.25(1H、t);7.37(2H、t);7.49(2H、d).
4−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−1−メチルアミノ−4−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
0℃に冷却した4N 塩酸(1.50mL)およびメタノール(0.89mL)の溶液に40%のメチルアミン水溶液(3.42mL、27mmol)および、メタノール(5mL)中に溶解させた工程3の標題化合物(1.54g、5.60mmol)を添加した。引き続き、反応混合物をシアン化カリウム(0.901g、13.4mmol)で処理し、ついで室温で3日撹拌した。後処理のために混合物を水(50mL)で処理し、ついでエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。
収量:1.76g(100%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.77(3H、m);1.07(5H、m);1.68(3H、m);1.77(1H、s);1.84(1H、m);1.92(2H、m);2.03(1H、m);2.12(2H、m);2.21(2H、m);2.31(3H、m);2.43(1H、m);2.63(1H、m);7.19(1H、m);7.37(4H、m).
{4−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル}−メチル−アミン
フェニルリチウム(9.33mL、16.8mmol、ジブチルエーテル中の1.8 M)をアルゴン下にあらかじめ導入し、一滴ずつエーテル(15mL)中の工程4の標題化合物(1.76g、5.61mmol)で処理し、ついでこの反応溶液を50℃で1時間撹拌した。氷浴冷却下にこの反応バッチをNH4Clの飽和溶液(100mL)で加水分解し、ついで相を分離した。水性相をエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ついで真空中で濃縮乾固した。残留物をChromatotronおよびジクロロメタンによって分離した。
収量:非極性ジアステレオマー0.400g(20%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.71(3H、t);1.05(5H、m);1.59(3H、m);1.76(6H、s);2.01(6H、m);2.40(2H、br s);7.19(2H、m);7.34(6H、m);7.47(2H、d).
収量:極性ジアステレオマー0.170mg(9%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.76(3H、t);1.13(4H、m);1.37(2H、m);1.75(4H、s);1.86(3H、m);2.06(6H、m);2.41(2H、s);3.17(1H、s);7.13(2H、m);7.26(6H、m);7.38(2H、m).
[4−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー)
アセトニトリル(20mL)中の工程6からの標題化合物(非極性ジアステレオマー)(0.400g、1.1mmol)およびホルマリン(1.54mL、37%の水溶液)の溶液を少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム(0.313g、4.84mmol)で処理し、ついで室温で45分撹拌した。引き続き、konz.酢酸を中性反応になるまで添加し、ついで室温で45分後撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を2N NaOH(40mL)に取り、ついで引き続きエーテル(3×40mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。
収量:220mg(53%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.70(3H、t);0.99(4H、m);1.42(2H、m);1.58(2H、m);1.75(3H、s);1.86(6H、s);1.95(2H、m);2.16(4H、m);2.32(2H、m);7.18(1H、m);7.38(9H、m).
[4−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー)
アセトニトリル(8.2mL)中の例163、工程6からの標題化合物(極性ジアステレオマー)(0.170g、0.47mmol)およびホルマリン(0.66mL、37%の水溶液)の溶液を少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム(0.134g、2.07mmol)で処理し、ついで室温で45分撹拌した。引き続き、konz.酢酸を中性反応になるまで添加し、ついで室温で45分撹拌した。後処理のために溶剤を真空中で除去し、残留物を2N NaOH(40mL)に取り、ついで引き続きエーテル(3×40mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮した。
収量:75mg(41%)
1H−NMR(DMSO−d6):0.77(3H、t);1.18(5H、m);1.51(2H、m);1.76(5H、m);1.94(6H、s);2.04(3H、m);2.27(2H、m);2.40(2H、s);7.23(10H、m).
この方法により、pH7.4での10mMリン酸緩衝溶液中の決まった濃度(1μM、3μM、10μM、30μMおよび100μM)における物質の溶解度が検査される。
ORL1結合の測定
化合物を、組換えCHO−ORL1細胞の膜を用いた3H−ノシセプチン/オーファニンFQとの受容体結合アッセイで試験した。このテストシステムをArdatiほか(非特許文献25)が提案した方法に従って実施した。3H−ノシセプチン/オーファニンFQの濃度はこの試験では0.5nMであった。この結合アッセイを50mMHEPES、pH7.4、10mM MgCl2および1mM EDTA中のバッチ200μlごとにそれぞれ膜タンパク質20μgを用いて実施した。ORL1受容体への結合をWGA−SPA Beads(Amersham−Pharmacia社、Freiburg)各1mgを使用して、RTでのバッチの1時間のインキュベーションおよびシンチレーションカウンタTrilux(Wallac社、フィンランド)での引き続いての測定によって測定した。親和性は表1にc=1μMにおける阻害率%でのナノモルのKi値として記載されている。
ヒトμ−オピエート受容体に対する受容体親和性をマイクロタイタープレートでの均一なバッチにおいて測定した。このためにそれぞれ試験すべき化合物の希釈系列をヒトμ−オピエート受容体を発現するCHO−K1細胞の受容体膜調製物(インキュベーションバッチ250μlごとにタンパク質15−40μg)(NEN社、ベルギー、ZaventemのRB−HOM受容体膜調製物)とともに放射性リガンド[3H]−ナロキソン(NET719、NEN社、ベルギー、Zaventem)1nmol/lならびにWGA−SPA−Beads(Amersham/Pharmacia社、ドイツ、FreiburgのWheatgerm agglutinin SPA Beads)1mgの存在下に全体容量250μlで90分間室温でインキュベートした。インキュベーション緩衝液としてアジ化ナトリウム0.05重量%およびウシ血清アルブミン0.06重量%で補足したトリス−HCl50mmol/lを使用した。非特異的結合の測定のために付加的にナロキソン25μmol/lを添加した。90分間のインキュベーション時間の終了後にマイクロタイタープレートを1000gで20分間遠心分離し、ついで放射能をベータカウンタ(Microbeta−Trilux、PerkinElmer Wallac社、ドイツ、Freiburg)で測定した。ヒトμ−オピエート受容体に対する放射性リガンドのその結合からの排除率(prozentuale Verdraengung)を1μmol/lの試験物質濃度で測定し、ついで特異的結合の阻害率(%阻害)として記載した。部分的に一般式Iの試験すべき化合物の種々の濃度による排除率に基づいて、放射性リガンドの50%の排除を生じさせるIC50阻害濃度を計算した。チェン−プルソフ(Cheng−Prusoff)式を用いた換算によってこの供試化合物についてのKi値を得た。いくつかの場合ではKi値の測定を省略し、ついでテスト濃度1μMでの阻害のみを測定した。
測定をマイクロタイタープレートでの均一なバッチにおいて行った。このためにそれぞれ試験すべき物質の希釈系列をヒトκ−オピエート受容体を発現するCHO−K1細胞の受容体膜調製物(インキュベーションバッチ250μlごとにタンパク質7μg)とともに放射性リガンド[3H]−CI−977 1nmol/lならびにWGA−SPA−Beads(Amersham/Pharmacia社、ドイツ、FreiburgのWheatgerm agglutinin SPA Beads)1mgの存在下に全体容量250μlで90分間室温でインキュベートした。インキュベーション緩衝液としてアジ化ナトリウム0.05重量%およびウシ血清アルブミン0.06重量%で補足したトリス−HCl50mmol/lを使用した。非特異的結合の測定のために付加的にナロキソン100μmol/lを添加した。90分間のインキュベーション時間の終了後にマイクロタイタープレートを500rpmで20分間遠心分離し、ついで放射能をベータカウンタ(Microbeta−Trilux 1450、PerkinElmer Wallac社、ドイツ、Freiburg)で測定した。ヒトκ−オピエート受容体に対する放射性リガンドのその結合からの排除率を1μmol/lの試験物質濃度で測定し、ついで特異的結合の阻害率(%阻害)として記載した。試験すべき化合物の種々の濃度による排除率に基づいて、放射性リガンドの50%の排除を生じさせるIC50阻害濃度を計算することができる。チェン−プルソフ式を用いた換算によってこれからこの供試化合物についてのKi値を計算することができる。
Chungモデル:脊髄神経結紮後のモノニューロパシー痛(Mononeuropathieschmerz)
動物:繁殖業者(Janvier、フランス、Genest St.Isle)からの雄のスプラーグドーリーラット(140−160g)が12:12hの明暗リズム下に飼育された。これら動物は飼料および水道水で任意に飼育された。動物納入と処置との間に1週間の休止期間を保った。動物を処置後に4−5週間にわたって数回テストし、その際、少なくとも1週間の洗浄期間を保った。
結果は次表(Chung モデル)にまとめられている:
Claims (9)
- その個々の立体異性体又はこれらの混合物、その遊離化合物またはその生理学的に許容し得る塩の形にある、一般式(1)
Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4およびY4’は、−Hを表わし;
Qは−R0、−C(=O)−R0 または−C(=NH)−R 0 を表わし;
R0はそれぞれ無関係に−C 1−8 −アリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−C 1−8 −アリファトC 3−12 −シクロアリファトまたは−C 1−8 −アリファト−アリールを表わし;
R1およびR2は独立して、非置換の−CH 3 ,−CH 2 CH 3 ,−CH 2 CH 2 CH 3 ,−CH(CH 3 ) 2 ,−CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ,−CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ,−CH 2 CH(CH 3 ) 2 ,−C(CH 3 ) 3 ,−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 または−CH 2 CH 2 CH 2 −CH 2 CH 2 CH 3 を表し;
R3は−C1−8−アリファト、−アリール、−ヘテロアリール又は−C1−8−アリファトC3−12−シクロアリファトを表わし;
nは0を表わし;
Xは−NRA−を表わし;
RAは非置換の−CH 3 ,−CH 2 CH 3 ,−CH 2 CH 2 CH 3 ,−CH(CH 3 ) 2 ,−CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ,−CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ,−CH 2 CH(CH 3 ) 2 ,−C(CH 3 ) 3 ,−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 または−CH 2 CH 2 CH 2 −CH 2 CH 2 CH 3 を表わし;
RBは非置換の−CH 3 ,−CH 2 CH 3 ,−CH 2 CH 2 CH 3 ,−CH(CH 3 ) 2 ,−CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ,−CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ,−CH 2 CH(CH 3 ) 2 ,−C(CH 3 ) 3 ,−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 または−CH 2 CH 2 CH 2 −CH 2 CH 2 CH 3 を表わし;
その際、その他に明記しない限り、
「アリファト」はそれぞれ、非分枝状の、飽和もしくは一価ないしは多価不飽和の、非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の脂肪族炭化水素基であり;
「シクロアリファト」はそれぞれ飽和の、非置換の単環状炭化水素基であり、この炭化水素基の環炭素原子の数が5個の環炭素原子であり;
その際、「アリファト」について「モノ置換又はポリ置換」とは、互いに無関係に、−F、−Cl、−Br、−I、=Oおよび−R 0 より成る群から選ばれた置換基による1個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換のことであり;
「アリール」はそれぞれ無関係に、少なくとも1つの芳香環を有するがこの環にヘテロ原子を含まない炭素環系を表わし、その際、アリール基は場合によっては更なる飽和、(部分的に)不飽和もしくは芳香族の環系と縮合していてもよく、そしていずれのアリール基も非置換もしくはモノ置換又はポリ置換であってもよく、その際、アリール置換基は同じでも異なっていてもよく、そしてアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく;
「ヘテロアリール」は1個のヘテロ原子を有する5員環の芳香族基を表わし、その際、ヘテロ原子は窒素、酸素もしくは硫黄であり、そしてヘテロ環は非置換もしくはモノ置換又はポリ置換であってもよく;その際、ヘテロ環における置換の場合には置換基は同じかもしくは異なっていてもよく、そしてヘテロアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく;そしてその際、ヘテロ環は二環系もしくは多環系の部分であってもよく;
その際、「アリール」および「ヘテロアリール」に関して「モノ置換又はポリ置換の」とは−F、−Cl、−Br、−I、−R 0 または−OR 0 より成る群から選ばれた置換基による環系の1個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換のことである。}
で表される化合物。 - 一般式(2.2)
RCが、−H、−F、−Cl、−Br、−Iまたは−OCH 3 を表わす。}
で表わされる、請求項1記載の化合物。 - Qが、−C1−8−アリファト、−アリール、−C1−8−アリファトアリール、−ヘテロアリール、−C(=O)−ヘテロアリールまたは−C(=NH)−ヘテロアリールを表わし;
その際、アリファト、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ非置換もしくはモノ置換又はポリ置換されている、請求項2記載の化合物。 - Qが、−C1−8−アルキル、−フェニル、−C1−8−アルキル−フェニル、−インドリル、−C(=O)−インドリルまたは−C(=NH)−インドリルを表わす、請求項3記載の化合物。
- 次の群:
より成る群から選ばれた請求項1に記載の化合物。 - 1−(イミノ(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル)−N1,N1,N4,N4−テトラメチル−4−フェニルシクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(1,4−ビス(ジメチルアミノ)−4−フェニルシクロヘキシル)−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メタノン;
N1,N1,N4,N4−テトラメチル−1,4−ジフェニルシクロヘキサン−1,4−ジアミン;
1−ベンジル−N1,N1,N4,N4−テトラメチル−4−フェニルシクロヘキサン−1,4−ジアミン;
[4−(ジメチル−アミノ)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー);
[4−ジメチルアミノ−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチルアミン(非極性ジアステレオマー);
[4−(ジメチル−アミノ)−4−フェニル−1−チオフェン−2−イル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー);
(4−ジメチルアミノ−4−フェニル−1−チオフェン−2−イル−シクロヘキシル)−ジメチルアミン(非極性ジアステレオマー);
[4−(ブチル−メチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー);
[4−(ブチル−メチル−アミノ)−1,4−ジフェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー);
(4−ブチル−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−シクロヘキシル)−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー);
(4−ブチル−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−シクロヘキシル)−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー);
[4−(シクロペンチル−メチル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー);
[4−(シクロペンチル−メチル)−4−ジメチルアミノ−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー);
[4−(ジメチル−アミノ)−4−フェニル−1−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−シクロヘキシル]−ジメチルアミン(極性ジアステレオマー);
[4−ジメチルアミノ−4−フェニル−1−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−シクロヘキシル]−ジメチルアミン(非極性ジアステレオマー);
[4−(ジメチル−アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチルアミン(極性ジアステレオマー);
[4−ジメチルアミノ−1−(4−メトキシフェニル)−4−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチルアミン(非極性ジアステレオマー);
[4−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−シクロヘキシル]−ジメチルアミン(極性ジアステレオマー);
[4−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロフェニル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−シクロヘキシル]−ジメチルアミン(非極性ジアステレオマー);[4−(ジメチル−アミノ)−4−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(極性ジアステレオマー);
[4−(ジメチル−アミノ)−4−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)−1−フェニル−シクロヘキシル]−ジメチル−アミン(非極性ジアステレオマー);
およびそれらの生理学的に許容し得る塩
より成る群から選ばれた請求項1に記載の化合物。 - その個々の立体異性体又はこれらの混合物、その遊離化合物またはその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項1〜6のいずれか1つに記載の少なくとも1種の化合物及び場合によっては適当な添加剤および/または助剤および/または場合により他の作用物質を含有する医薬。
- 痛みの治療のための医薬の製造への、その個々の立体異性体又はこれらの混合物、その遊離化合物またはその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 不安状態、ストレスおよびストレスに伴う症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老年性認知症、全般的認知的機能障害、学習障害および記憶障害(向知性薬として)、禁断症状、アルコール−および/またはドラッグ−および/または薬物−乱用またはアルコール−および/またはドラッグ−および/または薬物−依存症、性機能障害、心血管疾患、低血圧、高血圧、耳鳴り、そう痒症、偏頭痛、聴覚異常、腸運動の欠如、食物摂取障害、食欲不振症、肥満症、運動器官障害、下痢、悪液質または尿失禁の治療のための、あるいは筋弛緩薬、抗けいれん剤または麻酔剤としての、あるいはオピオイド鎮痛薬もしくは麻酔剤を用いた治療における併用投与のための、利尿または抗ナトリウム排泄増加、不安緩解のための、運動活性の調節のための、神経伝達物質の放出の調整およびこれに伴う神経組織変性疾患の治療のための、禁断症状の治療のための、あるいはオピオイド依存性の可能性の軽減のための医薬の製造への、個々の立体異性体又はこれらの混合物、その遊離化合物またはその生理学的に許容し得る塩の形にある請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物の使用。
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WO2010084160A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oryzon Genomics S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
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EP2486002B1 (en) | 2009-10-09 | 2019-03-27 | Oryzon Genomics, S.A. | Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use |
WO2011106106A2 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae |
WO2011106574A2 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Oryzon Genomics, S.A. | Inhibitors for antiviral use |
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RS57331B1 (sr) | 2010-07-29 | 2018-08-31 | Oryzon Genomics Sa | Inhibitori demetilaze za lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska upotreba |
US9006449B2 (en) | 2010-07-29 | 2015-04-14 | Oryzon Genomics, S.A. | Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors |
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WO2012072713A2 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae |
EP2712315B1 (en) | 2011-02-08 | 2021-11-24 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders |
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UY36390A (es) | 2014-11-05 | 2016-06-01 | Flexus Biosciences Inc | Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen |
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AR102537A1 (es) * | 2014-11-05 | 2017-03-08 | Flexus Biosciences Inc | Agentes inmunomoduladores |
WO2017114596A1 (en) | 2015-12-28 | 2017-07-06 | Grünenthal GmbH | Crystalline forms of (cis)-n-(4-(dimethylamino)-1,4-diphenylcyclohexyl)-n-methyl-cinnamamide |
WO2017121650A1 (en) * | 2016-01-13 | 2017-07-20 | Grünenthal GmbH | 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives |
EP3402784B1 (en) * | 2016-01-13 | 2020-03-11 | Grünenthal GmbH | 3-((hetero-)aryl)-alkyl-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives |
RS60223B1 (sr) * | 2016-01-13 | 2020-06-30 | Gruenenthal Gmbh | Derivati 3-(karboksietil)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana |
CA3011180A1 (en) * | 2016-01-13 | 2017-07-20 | Grunenthal Gmbh | 3-(carboxymethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives |
EA037598B1 (ru) * | 2016-01-13 | 2021-04-20 | Грюненталь Гмбх | Производные 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декана |
TW201908295A (zh) | 2017-07-12 | 2019-03-01 | 德商歌林達有限公司 | 1,3-二氮雜-螺-[3.4]-辛烷衍生物 |
CN110343050B (zh) * | 2018-04-04 | 2021-09-24 | 上海键合医药科技有限公司 | 芳香类化合物及其制备方法和用途 |
US11530207B2 (en) | 2018-04-10 | 2022-12-20 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Compounds for the treatment of cancer |
WO2020156312A1 (zh) * | 2019-01-30 | 2020-08-06 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 |
WO2021071981A1 (en) * | 2019-10-08 | 2021-04-15 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Compounds for modulating splicing |
Family Cites Families (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1055203A (en) | 1964-09-16 | 1967-01-18 | Ici Ltd | -ß-carboline derivatives, a process for their manufacture, and compositions containing them |
DE2839801A1 (de) * | 1975-08-21 | 1980-03-27 | Lenco Ag | Vorrichtung zum steuern der hub- und drehbewegungen eines abtastarmes |
US4065573A (en) * | 1976-06-03 | 1977-12-27 | The Upjohn Company | 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use |
US4113866A (en) | 1977-04-01 | 1978-09-12 | The Upjohn Company | Analgetic compounds, compositions and process of treatment |
US4447454A (en) * | 1977-04-01 | 1984-05-08 | The Upjohn Company | Analgetic compounds, compositions and process of treatment |
US4115589A (en) * | 1977-05-17 | 1978-09-19 | The Upjohn Company | Compounds, compositions and method of use |
US4366172A (en) * | 1977-09-29 | 1982-12-28 | The Upjohn Company | 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use |
US4239780A (en) | 1979-10-11 | 1980-12-16 | The Upjohn Company | Phospholipase A2 inhibition |
US4291039A (en) | 1980-08-08 | 1981-09-22 | Miles Laboratories, Inc. | Tetrahydro β-carbolines having anti-hypertensive activity |
DE3309596A1 (de) | 1982-08-05 | 1984-04-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
US5328905A (en) | 1987-07-20 | 1994-07-12 | Duphar International Research B.V. | 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline derivatives |
EP0620222A3 (en) | 1993-04-14 | 1995-04-12 | Lilly Co Eli | Tetrahydro-beta-carbolines. |
US5631265A (en) | 1994-03-11 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | 8-substituted tetrahydro-beta-carbolines |
US5861409A (en) | 1995-05-19 | 1999-01-19 | Eli Lilly And Company | Tetrahydro-beta-carbolines |
US6632836B1 (en) | 1998-10-30 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Carbocyclic potassium channel inhibitors |
RU2312860C2 (ru) * | 1999-04-15 | 2007-12-20 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ |
US6600015B2 (en) | 2000-04-04 | 2003-07-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Selective linear peptides with melanocortin-4 receptor (MC4-R) agonist activity |
GB0012240D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
EP1315750B1 (en) | 2000-08-30 | 2007-02-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cyclic peptides having melanocortin-4 receptor agonist activity |
DE10123163A1 (de) * | 2001-05-09 | 2003-01-16 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate |
DE10135636A1 (de) | 2001-07-17 | 2003-02-06 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 4-Aminocyclohexanole |
PE20030320A1 (es) | 2001-07-17 | 2003-04-03 | Gruenenthal Chemie | Derivados sustituidos de 4-aminociclohexanol |
WO2003008731A1 (en) | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Dipiemme Dies And Plastic Machinery S.R.L. | A corrugated/undulated sheet having protuberances in the grooves defined by the corrugations; process and apparatus |
DE10213051B4 (de) | 2002-03-23 | 2013-03-07 | Grünenthal GmbH | Substituierte 4-Aminocyclohexanole |
TWI329111B (en) * | 2002-05-24 | 2010-08-21 | X Ceptor Therapeutics Inc | Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents |
US7595311B2 (en) | 2002-05-24 | 2009-09-29 | Exelixis, Inc. | Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents |
WO2003100873A1 (fr) | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Matsushita Electric Works, Ltd. | Element electroluminescent, dispositif electroluminescent et dispositif d'eclairage par emission de surface utilisant ledit element |
DE10252666A1 (de) | 2002-11-11 | 2004-08-05 | Grünenthal GmbH | N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate |
DE10252650A1 (de) | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate |
DE10252665A1 (de) | 2002-11-11 | 2004-06-03 | Grünenthal GmbH | 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate |
DE10252667A1 (de) | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
ATE457299T1 (de) | 2002-11-12 | 2010-02-15 | Gruenenthal Gmbh | 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivativ |
EP1560806B1 (de) | 2002-11-12 | 2007-01-10 | Grünenthal GmbH | 4-alkyl-/4-alkenyl-/4-alkinylmethyl/-1-arylcyclohexylamin-derivate |
GB0311468D0 (en) | 2003-05-19 | 2003-06-25 | Ricardo Uk Ltd | A turbocharger apparatus |
DE10323172A1 (de) | 2003-05-22 | 2004-12-09 | Ina-Schaeffler Kg | Treiberstufe für ein Solenoidventil |
DE10323245A1 (de) | 2003-05-22 | 2004-12-09 | Umicore Ag & Co.Kg | Verfahren zur Reinigung des Abgases eines Dieselmotors mit Hilfe eines Diesel-Oxidationskatalysators |
JP3873970B2 (ja) | 2003-05-23 | 2007-01-31 | トヨタ自動車株式会社 | 多気筒内燃機関の制御装置 |
WO2004113336A1 (en) * | 2003-06-16 | 2004-12-29 | Chroma Therapeutics Limited | Carboline and betacarboline derivatives for use as hdac enzyme inhibitors |
DE10360793A1 (de) | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
DE10360792A1 (de) | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
DE102004019502A1 (de) | 2004-04-22 | 2005-11-17 | Rheinmetall Landsysteme Gmbh | Munitionsmagazin |
DE102004023501A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
DE102004023522A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
DE102004023508A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine |
DE102004023506A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
DE102004023507A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate |
DE102004023635A1 (de) | 2004-05-10 | 2006-04-13 | Grünenthal GmbH | Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
DE102004023632A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate |
WO2005111097A1 (ja) | 2004-05-18 | 2005-11-24 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | アダマンタン誘導体、その製造方法及びフォトレジスト用感光材料 |
DE102004039382A1 (de) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
CA2588389A1 (en) | 2004-11-23 | 2006-06-22 | Ptc Therapeutics, Inc. | Substituted phenols as active agents inhibiting vegf production |
US8425881B2 (en) | 2005-03-18 | 2013-04-23 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial 3′,5-disubstituted 2,4′-dihydroxybiphenyl compounds, derivatives and related methods |
DE102005016460A1 (de) | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Grünenthal GmbH | Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit |
EP1747779A1 (en) * | 2005-07-28 | 2007-01-31 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Tetrahydro-b-carbolin-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands |
US20070149557A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-06-28 | Amgen Inc. | CXCR3 antagonists |
CA2633243C (en) | 2005-12-15 | 2014-05-27 | Exelixis, Inc. | Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents |
DE102005061428A1 (de) | 2005-12-22 | 2007-08-16 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate |
DE102005061429A1 (de) | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Grünenthal GmbH | Substituierte Oxazol-Derivate |
DE102005061430A1 (de) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Grünenthal GmbH | Substituierte Imidazolin-Derivate |
DE102005061427A1 (de) | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Grünenthal GmbH | Substituierte Oxadiazol-Derivate |
AU2007228330B2 (en) | 2006-03-20 | 2011-07-07 | B.P.T. - Bio Pure Technology Ltd. | Hybrid membrane module, system and process for treatment of industrial wastewater |
US20070219986A1 (en) | 2006-03-20 | 2007-09-20 | Babylon Ltd. | Method and apparatus for extracting terms based on a displayed text |
DE102006019597A1 (de) | 2006-04-27 | 2007-10-31 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
DE102006033109A1 (de) | 2006-07-18 | 2008-01-31 | Grünenthal GmbH | Substituierte Heteroaryl-Derivate |
DE102006033114A1 (de) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Azaindol-Derivate |
DE102006046745A1 (de) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Grünenthal GmbH | Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz |
WO2008077597A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Novartis Ag | 1-aminomethyl- l- phenyl- cyclohexane derivatives as ddp-iv inhibitors |
WO2008100941A2 (en) | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Correlogic Systems Inc. | A method for calibrating an analytical instrument |
DE102007009319A1 (de) | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
DE102007009235A1 (de) | 2007-02-22 | 2008-09-18 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
AU2012258481B2 (en) | 2008-03-27 | 2014-10-23 | Grünenthal GmbH | Substituted 4-aminocyclohexane derivatives |
CL2009000731A1 (es) | 2008-03-27 | 2009-05-15 | Gruenenthal Gmbh | Compuestos derivados de ciclohexano espirociclicos sustituidos, composicion farmaceutica que contiene a dicho compuesto y su uso como moduladores del receptor de opioides µ y el receptor orl-1 para tratar el dolor, ansiedad, depresion, epilepsia, alzheimer, abuso de alcohol, hipertension, anorexia, obesidad y diarrea. |
SI2271613T1 (sl) | 2008-03-27 | 2014-08-29 | Grunenthal Gmbh | Hidroksimetilcikloheksilamini |
DK2257526T3 (da) | 2008-03-27 | 2012-02-06 | Gruenenthal Gmbh | Spiro(5,5)undecan-derivater |
CN102046595B (zh) | 2008-03-27 | 2014-03-05 | 格吕伦塔尔有限公司 | 取代的4-氨基环己烷衍生物 |
CA2718209A1 (en) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Gruenenthal Gmbh | (hetero)aryl cyclohexane derivatives |
ES2621407T3 (es) | 2008-03-27 | 2017-07-04 | Grünenthal GmbH | Ciclohexildiaminas sustituidas |
JP5459263B2 (ja) | 2011-05-20 | 2014-04-02 | 株式会社日立製作所 | 血管画像撮影装置 |
-
2009
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