JP5661456B2 - 点眼剤及び使用方法 - Google Patents
点眼剤及び使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5661456B2 JP5661456B2 JP2010509208A JP2010509208A JP5661456B2 JP 5661456 B2 JP5661456 B2 JP 5661456B2 JP 2010509208 A JP2010509208 A JP 2010509208A JP 2010509208 A JP2010509208 A JP 2010509208A JP 5661456 B2 JP5661456 B2 JP 5661456B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- latanoprost
- eye drop
- production example
- carteolol
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 title claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 title description 12
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims description 53
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims description 53
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 claims description 29
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims description 27
- 229960002165 carteolol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 19
- FYBXRCFPOTXTJF-UHFFFAOYSA-N carteolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)C[NH2+]C(C)(C)C FYBXRCFPOTXTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 13
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 13
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 16
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 9
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 8
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- -1 pH adjusters Substances 0.000 description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940073464 benzododecinium bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002526 disodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019262 disodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は、点眼剤及び使用方法に関する。
ラタノプロストは、化学名がイソプロピル−（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプタノエートであり、プロスタグランジン系の緑内障治療薬として使用されている。ラタノプロストの投与経路は点眼投与であり、０．００５％ラタノプロスト含有点眼液が市販されている。しかしながら、ラタノプロスト自体は、熱的に不安定な薬物であり、常温（２５℃）よりも温度が高くなると点眼液中で分解する傾向があり、そのため、ラタノプロスト含有点眼液を、遮光下で冷所保存（２〜８℃）する必要がある。非特許文献１は、ラタノプロスト含有点眼液の温度及び光に対する安定性について報告された論文である。
ラタノプロスト含有点眼液は、流通過程や貯蔵過程で、点眼液の保管温度が上昇することがあり、ラタノプロストの一部が分解するのが避けられない。ラタノプロスト含有点眼液を冷暗所で保管すれば、熱に不安定なラタノプロストの分解を抑制できるが、点眼液は様々な環境に晒されるので、冷暗所での保管以外の方法でラタノプロストの分解を抑制する技術の開発が要望されている。
Journal of Glaucoma, 10(5), 401-405, 2001
本発明は、点眼液に含まれる熱的に不安定なラタノプロストの分解を抑制し、該点眼液を安定化する技術を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、熱的に不安定なラタノプロストを含有する点眼液にカルテオロール・塩酸塩を配合した場合に、驚くべきことに点眼液調製の際のラタノプロストの吸着と点眼液中のラタノプロストの分解とを効果的に抑制でき、点眼液の安定性を大幅に向上できることを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
本発明は、下記項１〜７に示す点眼剤及び使用方法を提供する。
項１．ラタノプロスト及びカルテオロール・塩酸塩を含有する点眼剤。
項２．さらにアルギン酸を含有する項１に記載の点眼剤。
項３．前記ラタノプロストが、０．０００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）で存在する項１〜２のいずれかに記載の点眼剤。
項４．前記カルテオロール・塩酸塩が、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）で存在する項１〜２のいずれかに記載の点眼剤。
項５．前期アルギン酸が、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）で存在する項２に記載の点眼剤。
項６．熱的に不安定なラタノプロストを含有する点眼液にカルテオロール・塩酸塩を配合することにより、点眼液中のラタノプロストの分解を抑制する方法。
項７．容器に吸着しやすいラタノプロストを含有する点眼液にカルテオロール・塩酸塩を配合することにより、ラタノプロストの容器への吸着による損失を抑制する方法。
項１．ラタノプロスト及びカルテオロール・塩酸塩を含有する点眼剤。
項２．さらにアルギン酸を含有する項１に記載の点眼剤。
項３．前記ラタノプロストが、０．０００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）で存在する項１〜２のいずれかに記載の点眼剤。
項４．前記カルテオロール・塩酸塩が、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）で存在する項１〜２のいずれかに記載の点眼剤。
項５．前期アルギン酸が、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）で存在する項２に記載の点眼剤。
項６．熱的に不安定なラタノプロストを含有する点眼液にカルテオロール・塩酸塩を配合することにより、点眼液中のラタノプロストの分解を抑制する方法。
項７．容器に吸着しやすいラタノプロストを含有する点眼液にカルテオロール・塩酸塩を配合することにより、ラタノプロストの容器への吸着による損失を抑制する方法。
本発明の点眼剤は、ラタノプロストとカルテオロール・塩酸塩とが有効成分として含有されている。
本発明で用いられるカルテオロール・塩酸塩は、化学名が５−［（２ＲＳ）−３−（１，１−ジメチルエチル）アミノ−２−ヒドロキシプロピルオキシ］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン・１塩酸塩であり、βブロッカーの緑内障治療薬として使用されている化合物である。
本発明の点眼剤中のラタノプロストの濃度は、ラタノプロストが所望の薬効を奏する濃度であれば特に制限されないが、０．０００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、０．００１〜０．０２％（Ｗ／Ｖ）がより好ましい。
本発明の点眼剤中のカルテオロールの濃度は、特に制限されないが、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、０．５〜３％（Ｗ／Ｖ）がより好ましい。さらに、１〜２％（Ｗ／Ｖ）がより好ましい。
本発明の点眼剤は、汎用されている方法によって容易に調製することができる。本発明の点眼剤には、必要に応じて等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、可溶化剤、増粘剤等の公知の成分を添加することができる。
等張化剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トレハロース、マルトース、シュクロース、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等を挙げることができる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム・二水和物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸塩；ホウ酸及びホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等のホウ酸塩；クエン酸及びクエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等のクエン酸塩；酢酸及び酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩等を挙げることができる。
ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、乳酸、クエン酸、リン酸、酢酸等の酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ塩基を挙げることができる。
防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル等を挙げることができる。
可溶化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、ポリビニルアルコール、チロキサポール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ダイズ油等の植物油脂等を挙げることができる。
可溶化剤の濃度は、特に制限されないが、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、０．５〜３％（Ｗ／Ｖ）がより好ましい。さらに、１〜２％（Ｗ／Ｖ）がより好ましい。
可溶化剤の濃度は、特に制限されないが、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、０．５〜３％（Ｗ／Ｖ）がより好ましい。さらに、１〜２％（Ｗ／Ｖ）がより好ましい。
増粘剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム等を挙げることができる。特に、本発明の点眼剤に、アルギン酸又はポリアクリル酸ナトリウムを含有することにより、作用効果の延長が期待できる。アルギン酸を用いる場合、アルカリ塩基で、ｐＨを６〜８にすることが好ましい。増粘剤の濃度は、特に制限されないが、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、０．５〜２％（Ｗ／Ｖ）がより好ましい。
本発明の点眼剤のｐＨは、３〜９程度、特に４〜８程度とするのが好ましい。さらに、６〜８にすることが好ましい。
本発明の点眼剤は、以下の利点を有している。
（１）点眼剤にカルテオロール・塩酸塩を配合することにより、点眼剤中のラタノプロストの分解を効果的に抑制でき、点眼剤の安定性を大幅に向上できる。このため、本発明の点眼剤を冷暗所で保管する煩雑さを解消できる。
（２）一つの点眼剤にラタノプロストとカルテオロール・塩酸塩とを含有させることによる弊害がなく、そのため２種以上の点眼剤を併用する際の点眼間隔を十分あける必要がなくなり、また１日当たりの点眼回数を減少できるので、使用者の利便性を向上させることができる。また、点眼コンプライアンスの向上により、眼圧のコントロールを向上できる。
（３）一つの点眼剤にラタノプロストとカルテオロール・塩酸塩とを含有させることにより、眼圧下降効果が増強される。
（４）一つの点眼剤にラタノプロストとカルテオロール・塩酸塩とを含有させているので、２種以上の点眼剤を併用する場合に比し、防腐剤曝露量を減少させることができ、その結果、角膜障害等の副作用の発現リスクを低下させることができる。
（１）点眼剤にカルテオロール・塩酸塩を配合することにより、点眼剤中のラタノプロストの分解を効果的に抑制でき、点眼剤の安定性を大幅に向上できる。このため、本発明の点眼剤を冷暗所で保管する煩雑さを解消できる。
（２）一つの点眼剤にラタノプロストとカルテオロール・塩酸塩とを含有させることによる弊害がなく、そのため２種以上の点眼剤を併用する際の点眼間隔を十分あける必要がなくなり、また１日当たりの点眼回数を減少できるので、使用者の利便性を向上させることができる。また、点眼コンプライアンスの向上により、眼圧のコントロールを向上できる。
（３）一つの点眼剤にラタノプロストとカルテオロール・塩酸塩とを含有させることにより、眼圧下降効果が増強される。
（４）一つの点眼剤にラタノプロストとカルテオロール・塩酸塩とを含有させているので、２種以上の点眼剤を併用する場合に比し、防腐剤曝露量を減少させることができ、その結果、角膜障害等の副作用の発現リスクを低下させることができる。
以下に実施例を掲げて本発明をより一層明らかにする。
製造例１
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び塩化ナトリウム０．５４ｇを量り、精製水約８０ｍｌを加えて約６０℃に加温しながら撹拌して溶解させ、これを室温に戻した後、精製水を加えて正確に１００ｍｌとし、ｐＨが６．８である点眼剤を製造した。
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び塩化ナトリウム０．５４ｇを量り、精製水約８０ｍｌを加えて約６０℃に加温しながら撹拌して溶解させ、これを室温に戻した後、精製水を加えて正確に１００ｍｌとし、ｐＨが６．８である点眼剤を製造した。
製造例２
製造例１の組成に、塩化ベンザルコニウムを５ｍｇ加える以外は、製造例１と同様にして、ｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
製造例１の組成に、塩化ベンザルコニウムを５ｍｇ加える以外は、製造例１と同様にして、ｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
製造例３
製造例１の組成に、塩化ベンザルコニウムを２０ｍｇ加える以外は、製造例１と同様にして、ｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
製造例１の組成に、塩化ベンザルコニウムを２０ｍｇ加える以外は、製造例１と同様にして、ｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
製造例４
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び精製水約８０ｍＬを加えて溶かし、アルギン酸１ｇ、塩化ナトリウム０．４４ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び精製水約８０ｍＬを加えて溶かし、アルギン酸１ｇ、塩化ナトリウム０．４４ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
製造例５
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び精製水約８０ｍＬを加えて溶かし、アルギン酸１ｇ、塩化ナトリウム０．４４ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び精製水約８０ｍＬを加えて溶かし、アルギン酸１ｇ、塩化ナトリウム０．４４ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
製造例６
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び精製水約８０ｍＬを加えて溶かし、アルギン酸２ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び精製水約８０ｍＬを加えて溶かし、アルギン酸２ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
製造例７
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び精製水約８０ｍＬを加えて溶かし、アルギン酸２ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び精製水約８０ｍＬを加えて溶かし、アルギン酸２ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
製造例８
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ、塩化ナトリウム０．５４ｇ及び精製水を加えて溶かし、正確に１００ｍｌとしてｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ、塩化ナトリウム０．５４ｇ及び精製水を加えて溶かし、正確に１００ｍｌとしてｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
製造例９
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸１．５ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸１．５ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
製造例１０
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸２ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸２ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
製造例１１
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸１．５ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸１．５ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
製造例１２
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸２ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸２ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
製造例１３
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸１．５ｇ、グリセリン１％並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸１．５ｇ、グリセリン１％並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
製造例１４
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸２ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸２ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
製造例１５
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸１．５ｇ、アルギン酸１ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸１．５ｇ、アルギン酸１ｇ並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
製造例１６
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸２ｇ、アルギン酸並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
カルテオロール・塩酸塩２ｇ、ラタノプロスト５．２ｍｇ、ホウ酸２ｇ、アルギン酸並びに水酸化ナトリウム溶液及び精製水を適量加えてｐＨ６．５の点眼剤１００ｍＬを製造した。
製造例１７
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト２１ｍｇ、ポリソルベート８００．１ｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ、塩化ナトリウム０．５４ｇ及び精製水を加えて溶かし、正確に１００ｍｌとしてｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト２１ｍｇ、ポリソルベート８００．１ｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ、塩化ナトリウム０．５４ｇ及び精製水を加えて溶かし、正確に１００ｍｌとしてｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
製造例１８
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト２１ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．１ｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ、塩化ナトリウム０．５４ｇ及び精製水を加えて溶かし、正確に１００ｍｌとしてｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
カルテオロール・塩酸塩１ｇ、ラタノプロスト２１ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．１ｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ、塩化ナトリウム０．５４ｇ及び精製水を加えて溶かし、正確に１００ｍｌとしてｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
比較製造例１
ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び塩化ナトリウム０．５４ｇを量り、精製水約８０ｍｌを加えて約６０℃に加温しながら撹拌して溶解させ、これを室温に戻した後、精製水を加えて正確に１００ｍｌとし、ｐＨが６．８である点眼剤を製造した。
ラタノプロスト５．２ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・二水和物０．０４ｇ、リン酸水素二ナトリウム・十二水和物０．１ｇ及び塩化ナトリウム０．５４ｇを量り、精製水約８０ｍｌを加えて約６０℃に加温しながら撹拌して溶解させ、これを室温に戻した後、精製水を加えて正確に１００ｍｌとし、ｐＨが６．８である点眼剤を製造した。
比較製造例２
比較製造例１の組成に、塩化ベンザルコニウムを５ｍｇ加える以外は、比較製造例１と同様にして、ｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
比較製造例１の組成に、塩化ベンザルコニウムを５ｍｇ加える以外は、比較製造例１と同様にして、ｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
比較製造例３
比較製造例１の組成に、塩化ベンザルコニウムを２０ｍｇ加える以外は、比較製造例１と同様にして、ｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
比較製造例１の組成に、塩化ベンザルコニウムを２０ｍｇ加える以外は、比較製造例１と同様にして、ｐＨ６．８の点眼剤を製造した。
熱安定性試験
製造例１〜３及び比較製造例１〜３で得られる各点眼剤４ｍｌを、各々共栓付ガラス管に充填して密封し、それぞれについて７０℃で１週間保存した後、ラタノプロストの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、ラタノプロストの仕込み量に対する含有率（開始時及び７０℃１週間後）を求めた。試験結果を表１に示す。
製造例１〜３及び比較製造例１〜３で得られる各点眼剤４ｍｌを、各々共栓付ガラス管に充填して密封し、それぞれについて７０℃で１週間保存した後、ラタノプロストの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、ラタノプロストの仕込み量に対する含有率（開始時及び７０℃１週間後）を求めた。試験結果を表１に示す。
表１から明らかなように、調製直後におけるカルテオロール・塩酸塩を配合した点眼液（製造例１〜３）のラタノプロストの含有率は、カルテオロール・塩酸塩を配合していない点眼液（比較製造例１〜３）の含有率よりも大きく、吸着による損失が少ないことが確認できた。
また、７０℃で１週間保管後におけるラタノプロストの残存率を表１の数値（開始時及び７０℃１週間後の含有率）から算出したところ、比較製造例１〜３に比べて、製造例１〜３の方が大きいことが確認できた。
更に、比較製造例１に比べて比較製造２及び３の残存率が小さく、塩化ベンザルコニウムを配合することで熱的に不安定性が増加することが判明したが、製造例２及び３の残存率は、塩化ベンザルコニウムを配合していない製造例１の残存率とほぼ同じであり、カルテオロール塩酸塩は、塩化ベンザルコニウムによる不安定化を改善することが確認できた。
従って、熱的に不安定で、吸着性があるラタノプロストを含有する点眼液にカルテオロールを配合することで、薬液調製器材や点眼剤容器への吸着を防ぐと共に、点眼液中の熱的に不安定なラタノプロストの分解を効果的に抑制して安定に保存できることが確認できた。
Claims (6)
- ラタノプロスト及びカルテオロール・塩酸塩を含有する点眼剤。
- さらにアルギン酸を含有する請求項１に記載の点眼剤。
- 前記ラタノプロストが、０．０００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）で存在する請求項１〜２のいずれかに記載の点眼剤。
- 前記カルテオロール・塩酸塩が、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）で存在する請求項１〜２のいずれかに記載の点眼剤。
- 前記アルギン酸が、０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）で存在する請求項２に記載の点眼剤。
- 熱的に不安定なラタノプロストを含有する点眼液にカルテオロール・塩酸塩を配合することにより、点眼液中のラタノプロストの分解を抑制する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010509208A JP5661456B2 (ja) | 2008-04-23 | 2009-04-23 | 点眼剤及び使用方法 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008112069 | 2008-04-23 | ||
| JP2008112069 | 2008-04-23 | ||
| JP2010509208A JP5661456B2 (ja) | 2008-04-23 | 2009-04-23 | 点眼剤及び使用方法 |
| PCT/JP2009/058042 WO2009131164A1 (ja) | 2008-04-23 | 2009-04-23 | 点眼剤及び使用方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014205844A Division JP2015003928A (ja) | 2008-04-23 | 2014-10-06 | 点眼剤及び使用方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2009131164A1 JPWO2009131164A1 (ja) | 2011-08-18 |
| JP5661456B2 true JP5661456B2 (ja) | 2015-01-28 |
Family
ID=41216893
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010509208A Active JP5661456B2 (ja) | 2008-04-23 | 2009-04-23 | 点眼剤及び使用方法 |
| JP2014205844A Withdrawn JP2015003928A (ja) | 2008-04-23 | 2014-10-06 | 点眼剤及び使用方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014205844A Withdrawn JP2015003928A (ja) | 2008-04-23 | 2014-10-06 | 点眼剤及び使用方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8673937B2 (ja) |
| EP (1) | EP2269612A4 (ja) |
| JP (2) | JP5661456B2 (ja) |
| KR (1) | KR101600111B1 (ja) |
| CN (1) | CN102014920B (ja) |
| WO (1) | WO2009131164A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201109325A (en) * | 2009-07-30 | 2011-03-16 | Wakamoto Pharma Co Ltd | Aqueous composition for eye drops |
| EP2609933A4 (en) * | 2010-08-27 | 2014-04-09 | Wakamoto Pharma Co Ltd | AQUEOUS COMPOSITION FOR ADMINISTRATION |
| JP2014515383A (ja) * | 2011-05-27 | 2014-06-30 | レイショファーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ＰＧＦ２α類似体を含む眼科用製剤 |
| GR1009040B (el) | 2016-04-19 | 2017-05-19 | Φαρματεν Ανωνυμος Βιομηχανικη Και Εμπορικη Εταιρεια Φαρμακευτικων Ιατρικων Και Καλλυντικων Προϊοντων | Φαρμακευτικο οφθαλμικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου |
| TWI814709B (zh) * | 2016-08-23 | 2023-09-11 | 日商大塚製藥股份有限公司 | 保存效果或光穩定性經改善之眼科藥用組成物 |
| KR102115285B1 (ko) * | 2017-06-22 | 2020-05-26 | 연성정밀화학(주) | 녹내장 치료용 점안 조성물 |
| CN110604811B (zh) * | 2018-06-14 | 2023-01-31 | 陕西慧康生物科技有限责任公司 | 含有重组人溶菌酶和重组人表皮生长因子的人工泪液 |
| CN110604812B (zh) * | 2018-06-14 | 2023-01-31 | 陕西慧康生物科技有限责任公司 | 一种含有重组人溶菌酶的人工泪液 |
| JP7545815B2 (ja) * | 2020-04-30 | 2024-09-05 | 日本製紙クレシア株式会社 | トイレットロール包装体 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001081048A (ja) * | 1999-09-10 | 2001-03-27 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 眼圧降下剤 |
| JP2002511430A (ja) * | 1998-04-09 | 2002-04-16 | ラボラトワール ショーバン ソシエテ アノニム | βブロッカーを含有する眼用医薬組成物 |
| JP2002161037A (ja) * | 2000-09-13 | 2002-06-04 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 点眼液 |
| JP2004182719A (ja) * | 2002-08-23 | 2004-07-02 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ラタノプロストを有効成分とする安定な点眼液 |
| JP2007063265A (ja) * | 2005-08-02 | 2007-03-15 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 熱的に不安定な薬物の分解抑制方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1321144B1 (en) | 2000-09-13 | 2010-12-08 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Eye drops |
| US20050228048A1 (en) * | 2002-08-23 | 2005-10-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable eye drops containing latanoprost as the active ingredient |
| US20050287325A1 (en) * | 2004-06-25 | 2005-12-29 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical containers with low adsorption/absorption of active ingredients, and a method of testing materials for adsorption/absorption of active ingredients |
-
2009
- 2009-04-23 JP JP2010509208A patent/JP5661456B2/ja active Active
- 2009-04-23 WO PCT/JP2009/058042 patent/WO2009131164A1/ja not_active Ceased
- 2009-04-23 US US12/988,895 patent/US8673937B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-23 KR KR1020107023457A patent/KR101600111B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-23 EP EP09735992.1A patent/EP2269612A4/en not_active Withdrawn
- 2009-04-23 CN CN2009801140779A patent/CN102014920B/zh active Active
-
2014
- 2014-10-06 JP JP2014205844A patent/JP2015003928A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002511430A (ja) * | 1998-04-09 | 2002-04-16 | ラボラトワール ショーバン ソシエテ アノニム | βブロッカーを含有する眼用医薬組成物 |
| JP2001081048A (ja) * | 1999-09-10 | 2001-03-27 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 眼圧降下剤 |
| JP2002161037A (ja) * | 2000-09-13 | 2002-06-04 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 点眼液 |
| JP2004182719A (ja) * | 2002-08-23 | 2004-07-02 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ラタノプロストを有効成分とする安定な点眼液 |
| JP2007063265A (ja) * | 2005-08-02 | 2007-03-15 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 熱的に不安定な薬物の分解抑制方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JPN6009027030; ＨＡＮＥＤＡ，Ｍ． ｅｔ ａｌ: 'Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｉｐｒａｄｉｌｏｌ ａｎｄ ｃａｒｔｅｏｌｏｌ ｔｏ ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ ｉｎ ｏｐｅｎ-ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ' Ｊｐｎ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｏｌ．５０， Ｎｏ．１, 2006, ｐ．３３-７ * |
| JPN6009027032; 河合 裕美: 'カルテオロールとラタノプロストの併用による眼圧降下効果' 第５６回日本臨床眼科学会講演集（４） 第５７巻 第５号, 20030515, 第７０９-７１３頁 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102014920B (zh) | 2012-10-03 |
| KR20100134682A (ko) | 2010-12-23 |
| KR101600111B1 (ko) | 2016-03-04 |
| EP2269612A1 (en) | 2011-01-05 |
| US8673937B2 (en) | 2014-03-18 |
| JP2015003928A (ja) | 2015-01-08 |
| US20110105558A1 (en) | 2011-05-05 |
| JPWO2009131164A1 (ja) | 2011-08-18 |
| WO2009131164A1 (ja) | 2009-10-29 |
| EP2269612A4 (en) | 2013-07-31 |
| CN102014920A (zh) | 2011-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5661456B2 (ja) | 点眼剤及び使用方法 | |
| JP5171606B2 (ja) | ラタノプロストを有効成分とする澄明な点眼液 | |
| JP5176132B2 (ja) | 眼科用剤 | |
| JP2008189567A (ja) | プロスタグランジン水性点眼剤 | |
| JP5593345B2 (ja) | イソプロピルウノプロストンの分解抑制方法 | |
| JP3933683B2 (ja) | アジスロマイシン含有水性医薬組成物及びその調製方法 | |
| KR101027454B1 (ko) | 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 안정한 점안액 | |
| JP2001261578A (ja) | 眼科用組成物 | |
| JP4844706B2 (ja) | 眼科用組成物 | |
| JP4314429B2 (ja) | ラタノプロストを有効成分とする安定な点眼液 | |
| JP2009256281A (ja) | イソプロピルウノプロストン含有点眼剤組成物 | |
| JP2023181428A (ja) | 眼科用組成物 | |
| JP2004123729A (ja) | ラタノプロストを有効成分とする澄明な点眼液 | |
| JP5253775B2 (ja) | ラタノプロスト点眼剤 | |
| JP5252787B2 (ja) | 熱的に不安定な薬物の分解抑制方法 | |
| HK1151744A (en) | Eye-drop preparation and use thereof | |
| JP2010275259A (ja) | 均一、かつ安定なラタノプロスト点眼液剤組成物 | |
| JP5623684B2 (ja) | 眼科用剤 | |
| JP2010132572A (ja) | 眼科用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120416 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131004 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140704 |
|
| RD13 | Notification of appointment of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433 Effective date: 20140930 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141006 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140930 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20141024 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141202 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141203 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5661456 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |