KR101600111B1

KR101600111B1 - 점안 제제 및 이의 용도

Info

Publication number: KR101600111B1
Application number: KR1020107023457A
Authority: KR
Inventors: 요시나오 오니시; 신이치 이시카와
Original assignee: 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2008-04-23
Filing date: 2009-04-23
Publication date: 2016-03-04
Also published as: EP2269612A4; US8673937B2; CN102014920B; WO2009131164A1; EP2269612A1; US20110105558A1; JPWO2009131164A1; JP5661456B2; CN102014920A; JP2015003928A; KR20100134682A

Abstract

점안액에 함유된 라타노프로스트 (열적으로 불안정한 물질) 의 분해를 방지하여 점안액을 안정화시키는 기술이 개시된다. 특히, 라타노프로스트 및 카르테오롤 히드로클로라이드를 포함하는 점안 제제가 개시된다. 열적으로 불안정한 물질이며 용기의 표면에 흡착성인 라타노프로스트를 함유하는 점안액에 카르테오롤 히드로클로라이드를 첨가하여, 점안액에서의 라타노프로스트의 분해를 방지할 수 있고, 또한 용기의 표면 상 라타노프로스트의 흡착으로 인한 라타노프로스트의 손실을 방지할 수 있다.

Description

점안 제제 및 이의 용도 {EYE-DROP PREPARATION AND USE THEREOF}

본 발명은 점안 제제 및 이의 용도에 관한 것이다.

라타노프로스트 (Latanoprost) 는 이소프로필-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]-5-헵테노에이트의 화학명을 가지며, 녹내장의 치료를 위한 프로스타글란딘 유사체로서 사용된다. 라타노프로스트의 투여 경로는 안구 주입이며, 0.005% 의 라타노프로스트를 함유하는 점안액이 시판된다. 그러나, 라타노프로스트 자체는 열적으로 불안정한 약물이며, 온도가 정상 온도 (25℃) 보다 높아지는 경우 점안액에서 분해되는 경향이 있다. 이러한 이유로, 라타노프로스트-함유 점안액은 차광되는 서늘한 장소 (2 내지 8℃) 에서 보관되어야 한다. 비특허 문헌 1 은 온도 및 빛에 대한 라타노프로스트-함유 점안액의 안정성을 보고하는 문헌이다.

라타노프로스트-함유 점안액으로서, 이의 보관 온도는 일부 경우 분배 또는 보관 중에 증가될 수 있으므로, 라타노프로스트 일부의 분해는 피할 수 없다. 라타노프로스트-함유 점안액이 서늘한 장소에서 보관되는 한, 열적으로 불안정한 라타노프로스트의 분해는 제어될 수 있다. 이러한 점안액이 다양한 환경에 노출되기 때문에, 냉장 보관 외의 방법에 의해 라타노프로스트의 분해를 방지하는 기술의 개발이 요구되고 있다.

선행 기술 문헌

비특허 문헌

비특허 문헌 1: Journal of Glaucoma, 10(5), 401-405, 2001

발명의 개시

발명에 의해 해결되는 문제점

본 발명의 목적은, 점안액에 함유된 열적으로 불안정한 라타노프로스트의 분해를 방지하고, 점안액을 안정화시키는 기술을 제공하는 것이다.

기술적 해결 방법

본 발명자들은 상기 언급한 문제점을 해결하기 위해 성실한 조사를 반복하였다. 그 결과로서, 카르테오롤 히드로클로라이드가 열적으로 불안정한 라타노프로스트를 함유하는 점안액에 첨가되는 경우 놀랍게도, 점안액을 제조하는 동안의 라타노프로스트의 흡수 및 점안액 중 라타노프로스트의 분해가 효과적으로 제어되어 점안액의 안정성이 크게 향상된다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견을 기준으로 완결되었다.

본 발명은 하기 항목 1 내지 7 에서 나타낸 점안 제제 및 이의 사용 방법을 제공한다.

항목 1. 라타노프로스트 및 카르테오롤 히드로클로라이드를 함유하는 점안 제제.

항목 2. 항목 1 에 있어서, 알긴산을 추가로 함유하는 점안 제제.

항목 3. 항목 1 또는 2 에 있어서, 라타노프로스트가 0.0001 내지 0.1% (w/v) 로 존재하는 점안 제제.

항목 4. 항목 1 또는 2 에 있어서, 카르테오롤 히드로클로라이드가 0.1 내지 5% (w/v) 로 존재하는 점안 제제.

항목 5. 항목 2 에 있어서, 알긴산이 0.1 내지 5% (w/v) 로 존재하는 점안 제제.

항목 6. 점안액에 카르테오롤 히드로클로라이드를 첨가하여, 열적으로 불안정한 라타노프로스트를 함유하는 점안액에서의 라타노프로스트의 분해를 제어하는 방법.

항목 7. 용기에 쉽게 흡착되는 라타노프로스트를 함유하는 점안액에 카르테오롤 히드로클로라이드를 첨가하여, 용기에 대한 흡착으로 인한 라타노프로스트의 손실을 제어하는 방법.

본 발명의 점안 제제는 활성 성분으로서 카르테오롤 히드로클로라이드 및 라타노프로스트를 함유한다.

본 발명에서 사용되는 카르테오롤 히드로클로라이드는 5-[(2RS)-3-(1,1-디메틸에틸)아미노-2-히드록시프로필옥시]-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 모노히드로클로라이드의 화학명을 가지며, 녹내장의 치료를 위한 베타 차단제로서 사용되는 화합물이다.

본 발명의 점안 제제 중 라타노프로스트의 농도는, 라타노프로스트가 원하는 약물 작용을 생성하는 한 특히 제한되지는 않는다. 그러나, 라타노프로스트의 농도는 바람직하게는 0.0001 내지 0.1% (W/V), 보다 바람직하게는 0.001 내지 0.02% (W/V) 이다.

본 발명의 점안 제제 중 카르테오롤의 농도는 특히 제한되지는 않는다. 그러나, 카르테오롤의 농도는 바람직하게는 0.1 내지 5% (W/V), 보다 바람직하게는 0.5 내지 3% (W/V), 보다 더욱 바람직하게는 1 내지 2% (W/V) 이다.

본 발명의 점안 제제는 널리 사용되는 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 등장화제, 완충액, pH 조정제, 방부제, 가용화제 및 증점제 등과 같은 알려져 있는 성분이 본 발명의 점안 제제에 적절한 것으로서 첨가될 수 있다.

등장화제는 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트레할로오스, 말토오스, 수크로오스, 글루코오스, 소르비톨, 만니톨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 및 염화마그네슘 등을 포함할 수 있다.

완충액은 예를 들어, 포스페이트 예컨대 나트륨 포스페이트, 나트륨 이수소 포스페이트, 나트륨 이수소 포스페이트 디히드레이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 이나트륨 수소 포스페이트 도데카히드레이트, 칼륨 포스페이트, 칼륨 이수소 포스페이트 및 이칼륨 수소 포스페이트; 붕산 및 보레이트 예컨대 나트륨 보레이트 및 칼륨 보레이트; 시트르산 및 시트레이트 예컨대 나트륨 시트레이트 및 이나트륨 시트레이트; 아세테이트 예컨대 나트륨 아세테이트 및 칼륨 아세테이트; 카르보네이트 예컨대 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등을 포함할 수 있다.

pH 조정제는 예를 들어, 염산, 락트산, 시트르산, 인산 및 아세트산과 같은 산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 염기 등을 포함할 수 있다.

방부제는 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브로마이드, 클로르헥시딘 글루코네이트, 벤즈에토늄 클로라이드, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 메틸 파라히드록시벤조에이트, 에틸 파라히드록시벤조에이트 및 부틸 파라히드록시벤조에이트 등을 포함할 수 있다.

가용화제는 예를 들어, 식물성유 및 지방 등, 예컨대 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60, 마크로골 (macrogol) 4000, 폴리비닐 알코올, 티록사폴, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 및 대두유 등을 포함할 수 있다.

가용화제의 농도는 특히 제한되지는 않는다. 그러나, 농도는 바람직하게는 0.1 내지 5% (W/V), 보다 바람직하게는 0.5 내지 3% (W/V), 보다 더욱 바람직하게는 1 내지 2% (W/V) 이다.

증점제는 예를 들어, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 나트륨 폴리아크릴레이트, 알긴산 및 나트륨 알기네이트 등을 포함할 수 있다. 특히, 알긴산 또는 나트륨 폴리아크릴레이트를 본 발명의 점안 제제에 첨가하여, 작용 및 효과의 연장을 기대할 수 있다. 알긴산이 사용되는 경우, pH 는 바람직하게는 알칼리 염기에 의해 6 내지 8 로 조정된다. 증점제의 농도는 특히 제한되지는 않는다. 그러나, 농도는 바람직하게는 0.1 내지 5% (W/V), 보다 바람직하게는 0.5 내지 2% (W/V) 이다.

본 발명의 점안 제제의 pH 는 바람직하게는 약 3 내지 9, 특히 바람직하게는 약 4 내지 8, 보다 바람직하게는 6 내지 8 이다.

발명의 유리한 효과

본 발명의 점안 제제는 하기의 이점을 갖는다:

(1) 카르테오롤 히드로클로라이드를 점안 제제에 첨가하여, 점안 제제에서의 라타노프로스트의 분해를 효과적으로 제어할 수 있고, 이로써 점안 제제의 안정성을 크게 향상시킬 수 있다. 이러한 이유로, 서늘한 장소에서 본 발명의 점안 제제를 보관하기 위한 성가신 수고를 덜 수 있다.

(2) 라타노프로스트 및 카르테오롤 히드로클로라이드를 단일 점안 제제에 첨가하는 것은 해로운 효과를 일으키지 않는다. 이러한 이유로, 둘 이상의 점안 제제를 조합하여 투여시 요구되는 투여 간 충분한 간격이 필요하지 않다. 또한, 1일 당 안구 주입 수의 감소는 사용자의 편리성을 강화시킬 수 있다. 더욱이, 점안 컴플라이언스 (compliance) 의 향상에 의해, 안압의 제어를 향상시킬 수 있다.

(3) 라타노프로스트 및 카르테오롤 히드로클로라이드를 단일 점안 제제에 첨가하여, 안압 감소의 효과가 증대된다.

(4) 라타노프로스트 및 카르테오롤 히드로클로라이드가 단일 점안 제제에 함유되기 때문에, 둘 이상의 점안 제제를 조합하여 사용하는 경우와 비교하여 방부제에 대한 노출량을 감소시킬 수 있다. 그 결과로서, 각막 장애와 같은 약물 부작용 반응의 발전 개시의 위험성을 감소시킬 수 있다.

구현예의 설명

본 발명은 하기 실시예를 참조하여 보다 명백해질 것이다.

제조예 1

2 g 의 카르테오롤 히드로클로라이드, 5.2 mg 의 라타노프로스트, 0.04 g 의 나트륨 이수소 포스페이트 디히드레이트, 0.1 g 의 이나트륨 수소 포스페이트 도데카히드레이트 및 0.54 g 의 염화나트륨을 칭량하고, 약 80 ㎖ 의 정제수를 이에 첨가하였다. 혼합물을, 용해되도록 약 60℃ 로 가열하면서 교반하였다. 이를 실온으로 되돌린 후, 생성된 용액에 정제수를 첨가하여 정확히 100 ㎖ 로 만들어, pH 6.8 의 점안 제제를 제조하였다.

제조예 2

제조예 1 의 조성물에 5 mg 의 벤즈알코늄 클로라이드를 첨가한 것을 제외하고는, 제조예 1 에서와 유사한 방법으로 pH 6.8 의 점안 제제를 제조하였다.

제조예 3

제조예 1 의 조성물에 20 mg 의 벤즈알코늄 클로라이드를 첨가한 것을 제외하고는, 제조예 1 에서와 유사한 방법으로 pH 6.8 의 점안 제제를 제조하였다.

제조예 4

1 g 의 카르테오롤 히드로클로라이드, 5.2 mg 의 라타노프로스트, 0.04 g 의 나트륨 이수소 포스페이트 디히드레이트, 0.1 g 의 이나트륨 수소 포스페이트 도데카히드레이트를 약 80 ㎖ 의 정제수에 용해하였다. 또한, 1 g 의 알긴산, 0.44 g 의 염화나트륨, 및 적당량의 수산화나트륨 용액 및 정제수를 이에 첨가하여, pH 6.5 의 점안 제제 100 ㎖ 를 제조하였다.

제조예 5

2 g 의 카르테오롤 히드로클로라이드, 5.2 mg 의 라타노프로스트, 0.04 g 의 나트륨 이수소 포스페이트 디히드레이트, 0.1 g 의 이나트륨 수소 포스페이트 도데카히드레이트를 약 80 ㎖ 의 정제수에 용해하였다. 또한, 1 g 의 알긴산, 0.44 g 의 염화나트륨, 및 적당량의 수산화나트륨 용액 및 정제수를 이에 첨가하여, pH 6.5 의 점안 제제 100 ㎖ 를 제조하였다.

제조예 6

1 g 의 카르테오롤 히드로클로라이드, 5.2 mg 의 라타노프로스트, 0.04 g 의 나트륨 이수소 포스페이트 디히드레이트, 0.1 g 의 이나트륨 수소 포스페이트 도데카히드레이트를 약 80 ㎖ 의 정제수에 용해하였다. 또한, 2 g 의 알긴산, 0.3 g 의 염화나트륨, 및 적당량의 수산화나트륨 용액 및 정제수를 이에 첨가하여, pH 6.5 의 점안 제제 100 ㎖ 를 제조하였다.

제조예 7

2 g 의 카르테오롤 히드로클로라이드, 5.2 mg 의 라타노프로스트, 0.04 g 의 나트륨 이수소 포스페이트 디히드레이트, 0.1 g 의 이나트륨 수소 포스페이트 도데카히드레이트를 약 80 ㎖ 의 정제수에 용해하였다. 또한, 2 g 의 알긴산, 0.3 g 의 염화나트륨, 및 적당량의 수산화나트륨 용액 및 정제수를 이에 첨가하여, pH 6.5 의 점안 제제 100 ㎖ 를 제조하였다.

제조예 8

1 g 의 카르테오롤 히드로클로라이드, 5.2 mg 의 라타노프로스트, 0.04 g 의 나트륨 이수소 포스페이트 디히드레이트, 0.1 g 의 이나트륨 수소 포스페이트 도데카히드레이트 및 0.54 g 염화나트륨을 정제수에 용해하여, 정확히 100 ㎖ 를 만들어 pH 6.8 의 점안 제제를 제조하였다.

제조예 9

1 g 의 카르테오롤 히드로클로라이드, 5.2 mg 의 라타노프로스트, 1.5 g 의 붕산, 0.3 g 의 염화나트륨 및 적당량의 수산화나트륨 용액 및 정제수를 혼합하여, pH 6.5 의 점안 제제 100 ㎖ 를 제조하였다.

제조예 10

1 g 의 카르테오롤 히드로클로라이드, 5.2 mg 의 라타노프로스트, 2 g 의 붕산 및 적당량의 수산화나트륨 용액 및 정제수를 혼합하여, pH 6.5 의 점안 제제 100 ㎖ 를 제조하였다.

제조예 11

2 g 의 카르테오롤 히드로클로라이드, 5.2 mg 의 라타노프로스트, 1.5 g 의 붕산, 0.3 g 의 염화나트륨 및 적당량의 수산화나트륨 용액 및 정제수를 혼합하여, pH 6.5 의 점안 제제 100 ㎖ 를 제조하였다.

제조예 12

2 g 의 카르테오롤 히드로클로라이드, 5.2 mg 의 라타노프로스트, 2 g 의 붕산 및 적당량의 수산화나트륨 용액 및 정제수를 혼합하여, pH 6.5 의 점안 제제 100 ㎖ 를 제조하였다.

제조예 13

2 g 의 카르테오롤 히드로클로라이드, 5.2 mg 의 라타노프로스트, 1.5 g 의 붕산, 1% 글리세롤 및 적당량의 수산화나트륨 용액 및 정제수를 혼합하여, pH 6.5 의 점안 제제 100 ㎖ 를 제조하였다.

제조예 14

제조예 15

2 g 의 카르테오롤 히드로클로라이드, 5.2 mg 의 라타노프로스트, 1.5 g 의 붕산, 1 g 의 알긴산 및 적당량의 수산화나트륨 용액 및 정제수를 혼합하여, pH 6.5 의 점안 제제 100 ㎖ 를 제조하였다.

제조예 16

2 g 의 카르테오롤 히드로클로라이드, 5.2 mg 의 라타노프로스트, 2 g 의 붕산, 알긴산 및 적당량의 수산화나트륨 용액 및 정제수를 혼합하여, pH 6.5 의 점안 제제 100 ㎖ 를 제조하였다.

제조예 17

1 g 의 카르테오롤 히드로클로라이드, 21 mg 의 라타노프로스트, 0.1 g 의 폴리소르베이트 80, 0.04 g 의 나트륨 이수소 포스페이트 디히드레이트, 0.1 g 의 이나트륨 수소 포스페이트 도데카히드레이트 및 0.54 g 의 염화나트륨을 혼합하고 이에 정제수를 첨가하여 용해하여, 정확히 100 ㎖ 를 만들어 pH 6.8 의 점안 제제를 제조하였다.

제조예 18

1 g 의 카르테오롤 히드로클로라이드, 21 mg 의 라타노프로스트, 0.1 g 의 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60, 0.04 g 의 나트륨 이수소 포스페이트 디히드레이트, 0.1 g 의 이나트륨 수소 포스페이트 도데카히드레이트 및 0.54 g 의 염화나트륨을 혼합하고 이에 정제수를 첨가하여 용해하여, 정확히 100 ㎖ 를 만들어 pH 6.8 의 점안 제제를 제조하였다.

비교 제조예 1

5.2 mg 의 라타노프로스트, 0.04 g 의 나트륨 이수소 포스페이트 디히드레이트, 0.1 g 의 이나트륨 수소 포스페이트 도데카히드레이트 및 0.54 g 의 염화나트륨을 측정한 후, 이에 약 80 ㎖ 의 정제수를 첨가하였다. 혼합물을, 용해되도록 약 60℃ 로 가열하면서 교반하였다. 이를 실온으로 되돌린 후, 생성된 용액에 정제수를 첨가하여 정확히 100 ㎖ 로 만들어, pH 6.8 의 점안 제제를 제조하였다.

비교 제조예 2

비교 제조예 1 의 조성물에 5 mg 의 벤즈알코늄 클로라이드를 첨가한 것을 제외하고는, 비교 제조예 1 에서와 유사한 방법으로 pH 6.8 의 점안 제제를 제조하였다.

비교 제조예 3

비교 제조예 1 의 조성물에 20 mg 의 벤즈알코늄 클로라이드를 첨가한 것을 제외하고는, 비교 제조예 1 에서와 유사한 방법으로 pH 6.8 의 점안 제제를 제조하였다.

열 안정성 시험

제조예 1 내지 3, 및 비교 제조예 1 내지 3 에서 수득된 4 ㎖ 의 각각의 점안 제제를, 마개를 갖는 유리 튜브에 개별적으로 충전시켰다. 각각의 튜브를 밀봉하고 1 주 동안 70℃ 에서 보관하였다. 이후, 라타노프로스트의 함량을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 로 측정하여, 각각의 제제에 공급된 라타노프로스트 양에 대한 함유율 (시작 시, 및 1 주 동안 70℃ 에서 보관 후) 을 측정하였다. 시험 결과를 하기 표 1 에 나타내었다.

	제제에 공급된 라타노프로스트 양에 대한 함유율
	시작 시	1 주 동안 70℃ 에서 보관 후
제조예 1	96.1	91.4
제조예 2	95.2	90.1
제조예 3	94.8	90.1
비교 제조예 1	81.7	75.0
비교 제조예 2	80.9	68.9
비교 제조예 3	82.0	72.0

표 1 에서 나타낸 바와 같이, 제조 직후, 카르테오롤 히드로클로라이드가 첨가된 점안액 (제조예 1 내지 3) 에서의 라타노프로스트의 함유율은 카르테오롤 히드로클로라이드가 첨가되지 않은 점안액 (비교 제조예 1 내지 3) 보다 높고, 흡착으로 인한 라타노프로스트의 손실이 적은 것이 확인되었다.

또한, 1 주 동안 70℃ 에서 보관 후 상기 용액의 라타노프로스트의 잔존율을 표 1 의 값 (시작 시, 및 1 주 동안 70℃ 에서 보관 후 측정된 함유율) 으로부터 계산하였고, 제조예 1 내지 3 이 비교 제조예 1 내지 3 과 비교하여 높은 잔존율을 갖는다는 것이 확인되었다.

더욱이, 비교 제조예 1 과 비교하여, 비교 제조예 2 및 3 은 낮은 잔존율을 가졌다. 따라서, 벤즈알코늄 클로라이드의 첨가가 열 불안정성을 증가시켰다는 것이 발견되었다. 한편, 제조예 2 및 3 은 벤즈알코늄 클로라이드가 첨가되지 않은 제조예 1 의 것과 거의 동등한 잔존율을 가졌다. 그러므로, 카르테오롤 히드로클로라이드가 벤즈알코늄 클로라이드로 인한 불안정성을 향상시켰다는 것이 확인되었다.

따라서, 열적으로 불안정하고 흡착성을 갖는 라타노프로스트를 함유하는 점안액에 카르테오롤을 첨가하여, 약물 용액 제조를 위한 장치 및 재료 또는 점안 제제의 용기에 대한 흡착을 방지할 뿐 아니라 점안액에서의 열적으로 불안정한 라타노프로스트의 분해를 효과적으로 제어하여 안정적으로 보관할 수 있다는 것이 확인되었다.

Claims

라타노프로스트 및 카르테오롤 히드로클로라이드를 포함하는 점안 제제.
제 1 항에 있어서, 알긴산을 추가로 포함하는 점안 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 라타노프로스트가 0.0001 내지 0.1% (w/v) 로 존재하는 점안 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 카르테오롤 히드로클로라이드가 0.1 내지 5% (w/v) 로 존재하는 점안 제제.
제 2 항에 있어서, 알긴산이 0.1 내지 5% (w/v) 로 존재하는 점안 제제.
점안액에 카르테오롤 히드로클로라이드를 첨가하여, 열적으로 불안정한 라타노프로스트를 함유하는 점안액에서의 라타노프로스트의 분해를 제어하는 방법.
삭제