CN102014920A - 滴眼剂制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明披露了一种防止滴眼剂溶液中所含的拉坦前列素(一种热不稳定性物质)分解从而使滴眼剂溶液稳定的技术。具体地，本发明披露了一种包含拉坦前列素和盐酸喹酮心安的滴眼剂制剂。通过在包含为热不稳定性物质并易于吸附在容器表面的拉坦前列素的滴眼剂溶液中加入盐酸喹酮心安，可以防止滴眼剂溶液中拉坦前列素的分解，并且也能防止由于拉坦前列素吸附于容器表面上而引起的拉坦前列素的损失。
Description
技术领域
本发明涉及一种滴眼剂制剂及其应用。
背景技术
拉坦前列素(latanoprost)的化学名称是异丙基-(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)3，5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基-环戊基]-5-庚烯酸酯，并作为前列腺素类似物被用于治疗青光眼。拉坦前列素的给药途径是眼睛滴注，并且含有0.005％的拉坦前列素的眼用溶液是市售的。然而，拉坦前列素本身是一种热不稳定性药物，而且当温度高于常温(25℃)时该药物容易在眼用溶液中分解。为此，含有拉坦前列素的眼用溶液必须在蔽光条件下储藏于较冷(2～8℃)的环境中。非专利文献1就是一篇报道含有拉坦前列素的眼用溶液对温度和光的稳定性的文章。
对于含有拉坦前列素的眼用溶液，其在分装或者储藏期间在一些情况下，储藏温度会升高，并且部分拉坦前列素会因此不可避免地分解。只要含有拉坦前列素的眼用溶液储藏在较冷的环境中，热不稳定性拉坦前列素的分解就可以得到控制。然而，由于这种眼用溶液暴露于各种环境中，因此，需要开发除冷储藏以外的防止拉坦前列素分解的技术。
现有技术文件
非专利文献
非专利文献1：Journal of Glaucoma，10(5)，401-405，2001。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种防止眼用溶液中所含热不稳定性拉坦前列素的分解并使该眼用溶液稳定的技术。
技术方案
为了解决上述问题，本发明人经过了反复认真地研究。结果发现，当在包含有热不稳定性的拉坦前列素的眼用溶液中加入盐酸喹酮心安(carteolol hydrochloride)时，令人惊奇地，在制备眼用溶液过程中拉坦前列素的吸附以及眼用溶液中拉坦前列素的分解均得到有效地控制，从而极大提高了眼用溶液的稳定性。基于这些发现完成了本发明。
本发明提供了一种滴眼剂制剂及其用途方法，如以下1～7项所示。
项1.一种包含拉坦前列素和盐酸喹酮心安的滴眼剂制剂。
项2.如项1所述的滴眼剂制剂，其进一步包含海藻酸。
项3.如项1或2所述的滴眼剂制剂，其中，拉坦前列素的含量为0.0001～0.1％(w/v)。
项4.如项1或2所述的滴眼剂制剂，其中，盐酸喹酮心安的含量为0.1～5％(w/v)。
项5.如项2所述的滴眼剂制剂，其中，海藻酸的含量为0.1～5％(w/v)。
项6.一种通过在眼用溶液中加入盐酸喹酮心安来控制包含热不稳定性拉坦前列素的滴眼剂中拉坦前列素分解的方法。
项7.一种通过在包含易于吸附在容器上的拉坦前列素的眼用溶液中加入盐酸喹酮心安来控制由于粘附于容器上而引起的拉坦前列素损失的方法。
本发明的滴眼剂制剂包含拉坦前列素和盐酸喹酮心安作为有效成分。
本发明中使用的盐酸喹酮心安的化学名称是5-[(2RS)-3-(1，1-二甲基乙基)氨基-2-羟丙氧基]-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮一氢氯化物，并且它是一种作为β-阻滞剂用于治疗青光眼的化合物。
本发明的滴眼剂制剂中拉坦前列素的浓度并不具体限定，只要拉坦前列素达到所需的药效即可。然而，拉坦前列素的浓度优选为0.0001～0.1％(W/V)，并且更优选为0.001～0.02％(W/V)。
本发明的滴眼剂中喹酮心安的浓度并不具体限定。然而，喹酮心安的浓度优选为0.1～5％(W/V)，并且更优选为0.5～3％(W/V)，并且还更优选为1～2％(W/V)。
本发明的滴眼剂制剂可以通过普遍采用的方法容易地进行制备。可以在本发明的滴眼剂制剂中适当加入公知成分如张度剂、缓冲液、pH调节剂、防腐剂、增溶剂和增稠剂等。
所述张度剂可以包括，例如：丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、海藻糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁等。
所述缓冲液可以包括，例如：磷酸盐，如磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢二钠、磷酸氢二钠十二水合物、磷酸钾、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾；硼酸和硼酸盐，如硼酸钠和硼酸钾；枸橼酸和枸橼酸盐，如枸橼酸钠和枸橼酸二钠；醋酸盐，如醋酸钠和醋酸钾；碳酸盐，如碳酸钠和碳酸氢钠等。
所述pH调节剂可以包括，例如：酸类，如盐酸、乳酸、枸橼酸、磷酸和醋酸，以及碱基如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠等。
所述防腐剂可以包括，例如：洁尔灭、新洁尔灭(benzododecinium bromide)、葡萄糖酸洗必太、氯化苄乙氧铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丁酯等。
所述增溶剂可以包括，例如：蔬菜油和脂肪等，如聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇400、聚乙烯醇、四丁酚醛、聚氧乙烯聚氧丙烯多元醇(polyoxyethylene polyoxypropylene glycol)和大豆油等。
所述增溶剂的浓度并不具体限定。然而，其浓度优选为0.1～5％(W/V)，更优选为0.5～3％(W/V)并且还更优选为1～2％(W/V)。
所述增稠剂可以包括，例如：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚羧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、海藻酸和海藻酸钠等。具体地，通过向本发明的滴眼剂制剂中加入海藻酸或聚丙烯酸钠可以预期延长其功能和效果。当使用海藻酸时，pH值优选采用碱基调整至6～8。增稠剂的浓度并不具体限定。然而，其浓度优选为0.1～5％(W/V)，更优选为0.5～2％(W/V)。
本发明的滴眼剂制剂的pH值优选约为3～9，特别优选约为4～8并且更优选为6～8。
有益效果
本发明的滴眼剂制剂具有以下优点：
(1)滴眼剂制剂中盐酸喹酮心安的加入可以有效控制滴眼剂制剂中拉坦前列素的分解并因此极大地提高了滴眼剂制剂的稳定性。因此，可以避免在寒冷环境中储藏本发明的滴眼剂制剂的麻烦。
(2)在单独的滴眼剂制剂中添加拉坦前列素和盐酸喹酮心安是无害的。因此，在两种以上滴眼剂制剂组合给药时不需要过多的给药间隔。每天眼睛滴注次数的减少也可以令使用者更加便利。而且，滴眼剂依从性的改善可以使眼内压的控制得到改善。
(3)在单独的滴眼剂制剂中添加拉坦前列素和盐酸喹酮心安加强了降低眼内压的作用。
(4)由于在单独的滴眼剂制剂中包含拉坦前列素和盐酸喹酮心安，与两种以上滴眼剂制剂组合使用的情况相比，其暴露于防腐剂的含量降低。因此，可以降低有害的药物反应(如角膜病)发生的风险。
具体实施方式
参照以下实施例将进一步描述本发明。
实施例
制备实施例1
称取2g的盐酸喹酮心安、5.2mg的拉坦前列素、0.04g的磷酸二氢钠二水合物、0.1g的磷酸氢二钠十二水合物和0.54g的氯化钠，并在其中加入约80ml的净化水。搅拌混合物同时加热至约60℃使其溶解。将其降回至室温后，通过向其中添加净化水将所得溶液定容至100ml，从而制备pH值为6.8的滴眼剂制剂。
制备实施例2
除了将5mg的洁尔灭加入至制备实施例1的组合物中以外，以与制备实施例1相同的方式制备pH值为6.8的滴眼剂制剂。
制备实施例3
除了将20mg的洁尔灭加入至制备实施例1的组合物中以外，以与制备实施例1相同的方式制备pH值为6.8的滴眼剂制剂。
制备实施例4
将1g的盐酸喹酮心安、5.2mg的拉坦前列素、0.04g的磷酸二氢钠二水合物、0.1g的磷酸氢二钠十二水合物溶解于约80ml的净化水中。然后，在其中加入1g的海藻酸、0.44g的氯化钠和适量的氢氧化钠溶液以及净化水，从而制备100ml的pH值为6.5的滴眼剂制剂。
制备实施例5
将2g的盐酸喹酮心安、5.2mg的拉坦前列素、0.04g的磷酸二氢钠二水合物、0.1g的磷酸氢二钠十二水合物溶解于约80ml的净化水中。然后，在其中加入1g的海藻酸、0.44g的氯化钠和适量的氢氧化钠溶液以及净化水，从而制备100ml的pH值为6.5的滴眼剂制剂。
制备实施例6
将1g的盐酸喹酮心安、5.2mg的拉坦前列素、0.04g的磷酸二氢钠二水合物、0.1g的磷酸氢二钠十二水合物溶解于约80ml的净化水中。然后，在其中加入2g的海藻酸、0.3g的氯化钠和适量的氢氧化钠溶液以及净化水，从而制备100ml的pH值为6.5的滴眼剂制剂。
制备实施例7
将2g的盐酸喹酮心安、5.2mg的拉坦前列素、0.04g的磷酸二氢钠二水合物、0.1g的磷酸氢二钠十二水合物溶解于约80ml的净化水中。然后，在其中加入2g的海藻酸、0.3g的氯化钠和适量的氢氧化钠溶液以及净化水，从而制备100ml的pH值为6.5的滴眼剂制剂。
制备实施例8
将1g的盐酸喹酮心安、5.2mg的拉坦前列素、0.04g的磷酸二氢钠二水合物、0.1g的磷酸氢二钠十二水合物和0.54g的氯化钠溶解于净化水中并定容至100ml，从而制备pH值为6.8的滴眼剂制剂。
制备实施例9
将1g的盐酸喹酮心安、5.2mg的拉坦前列素、1.5g的硼酸、0.3g的氯化钠和适量的氢氧化钠溶液以及净化水混合，从而制备100ml的pH值为6.5的滴眼剂制剂。
制备实施例10
将1g的盐酸喹酮心安、5.2mg的拉坦前列素、2g的硼酸和适量的氢氧化钠溶液以及净化水混合，从而制备100ml的pH值为6.5的滴眼剂制剂。
制备实施例11
将2g的盐酸喹酮心安、5.2mg的拉坦前列素、1.5g的硼酸、0.3g的氯化钠和适量的氢氧化钠溶液以及净化水混合，从而制备100ml的pH值为6.5的滴眼剂制剂。
制备实施例12
将2g的盐酸喹酮心安、5.2mg的拉坦前列素、2g的硼酸和适量的氢氧化钠溶液以及净化水混合，从而制备100ml的pH值为6.5的滴眼剂制剂。
制备实施例13
将2g的盐酸喹酮心安、5.2mg的拉坦前列素、1.5g的硼酸、1％的丙三醇和适量的氢氧化钠溶液以及净化水混合，从而制备100ml的pH值为6.5的滴眼剂制剂。
制备实施例14
将2g的盐酸喹酮心安、5.2mg的拉坦前列素、2g的硼酸和适量的氢氧化钠溶液以及净化水混合，从而制备100ml的pH值为6.5的滴眼剂制剂。
制备实施例15
将2g的盐酸喹酮心安、5.2mg的拉坦前列素、1.5g的硼酸、1g的海藻酸和适量的氢氧化钠溶液以及净化水混合，从而制备100ml的pH值为6.5的滴眼剂制剂。
制备实施例16
将2g的盐酸喹酮心安、5.2mg的拉坦前列素、2g的硼酸、海藻酸和适量的氢氧化钠溶液以及净化水混合，从而制备100ml的pH值为6.5的滴眼剂制剂。
制备实施例17
将1g的盐酸喹酮心安、21mg的拉坦前列素、0.1g的聚山梨醇酯80、0.04g的磷酸二氢钠二水合物、0.1g的磷酸氢二钠十二水合物和0.54g的氯化钠混合并通过向其中加入净化水来溶解定容至100ml，从而制备pH值为6.8的滴眼剂制剂。
制备实施例18
将1g的盐酸喹酮心安、21mg的拉坦前列素、0.1g的聚氧乙烯氢化蓖麻油60、0.04g的磷酸二氢钠二水合物、0.1g的磷酸氢二钠十二水合物和0.54g的氯化钠混合并通过向其中加入净化水来溶解定容至100ml，从而制备pH值为6.8的滴眼剂制剂。
对比制备实施例1
在称取5.2mg的拉坦前列素、0.04g的磷酸二氢钠二水合物、0.1g的磷酸氢二钠十二水合物和0.54g的氯化钠后，在其中加入约80ml的净化水。搅拌混合物同时加热至约60℃使其溶解。在将其降回至室温后，通过在其中添加净化水将所得溶液定容至100ml，从而制备pH值为6.8的滴眼剂制剂。
对比制备实施例2
除了将5mg的洁尔灭加入至对比制备实施例1的组合物中以外，以与对比制备实施例1相同的方式制备pH值为6.8的滴眼剂制剂。
对比制备实施例3
除了将20mg的洁尔灭加入至对比制备实施例1的组合物中以外，以与对比制备实施例1相同的方式制备pH值为6.8的滴眼剂制剂。
热稳定性测试
分别取制备实施例1～3和对比制备实施例1～3所制得的各种滴眼剂制剂4ml装入至塞好的玻璃管中。每支管密封并在70℃下储藏一周。之后，用高效液相色谱(HPLC)测定拉坦前列素的含量从而测量相对于在每种制剂中加入的拉坦前列素的量的含量比率(在开始时以及在70℃下储藏一周后)。测试结果如表1所示。
表1
如表1所示，刚制备后，拉坦前列素在添加有盐酸喹酮心安的眼用溶液(制备实施例1～3)中的含量比率高于在未添加盐酸喹酮心安的眼用溶液(对比制备实施例1～3)中的含量比率，这证实了前者由于粘附引起的拉坦前列素的损失更少。
而且，在70℃下储藏一周之后，溶液中拉坦前列素的剩余率通过表1的数值(在开始时以及在70℃下储藏一周后测量的含量比率)计算，并且这证实了与对比制备实施例1～3相比，制备实施例1～3的剩余率更高。
更进一步，与对比制备实施例1相比，对比制备实施例2和3的剩余率更低。从而发现，洁尔灭的加入提高了热稳定性。另一方面，制备实施例2和3与未添加洁尔灭的制备实施例1的剩余率几乎相同。因此，证实了盐酸喹酮心安与洁尔灭一样，提高了稳定性。
因此，证实了在包含热不稳定性和具粘附性的拉坦前列素的眼用溶液中添加喹酮心安可以防止拉坦前列素对仪器和用于制备药物溶液材料或者滴眼剂制剂容器的粘附，同样也能有效控制眼用溶液中热不稳定性拉坦前列素的分解从而可以稳定地储藏。
Claims (7)
1.一种包含拉坦前列素和盐酸喹酮心安的滴眼剂制剂。
2.如权利要求1所述的滴眼剂制剂，其进一步包含海藻酸。
3.如权利要求1或2所述的滴眼剂制剂，其中，拉坦前列素的含量为0.0001～0.1％(w/v)。
4.如权利要求1或2所述的滴眼剂制剂，其中，盐酸喹酮心安的含量为0.1～5％(w/v)。
5.如权利要求2所述的滴眼剂制剂，其中，海藻酸的含量为0.1～5％(w/v)。
6.一种通过在眼用溶液中加入盐酸喹酮心安来控制包含热不稳定性拉坦前列素的眼用溶液中拉坦前列素分解的方法。
7.一种通过在包含易吸附于容器上的拉坦前列素的眼用溶液中加入盐酸喹酮心安来控制由于吸附于容器上而引起的拉坦前列素损失的方法。
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