JP5648480B2 - ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の安定な錠剤に関する。

本発明の有効成分である一般式（Ｉ）（後述）で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、顕著な止痒効果を有しており、各種の痒みを伴う疾患における痒みの治療薬として有効な化合物として開示されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、上記４，５−エポキシモルヒナン誘導体は光・熱・酸素に対して化学的に不安定であることが知られており、４，５−エポキシモルヒナン誘導体の安定化手法についても、糖類または糖アルコール類や、チオ硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤などを含有することにより安定な医薬組成物が得られることが記載されている（特許文献２参照）。しかし、本発明者らが一般式（Ｉ）で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の錠剤化検討を行ったところ、従来から知られているチオ硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤を添加する安定化方法では、液体状態での有効成分の安定化には有効なものの、錠剤に利用する場合には、無包装状態や、通常の包装形態で長期間にわたり分解を最小限に抑え、錠剤として十分な安定性を維持することは困難であることが明らかとなった。

従来、モルヒネをはじめとする各種モルヒナン化合物の安定化方法としては、モルヒネに塩基性成分を添加する手法（例えば、特許文献３参照）や、ナロキソンにチオ硫酸ナトリウムやトコフェロールなどの抗酸化剤を組み合わせる方法（例えば、特許文献４参照）、メチルナルトレキソンにキレート剤やクエン酸塩緩衝剤を添加する方法（例えば、特許文献５参照）、塩酸ナルトレキソンに有機酸やキレート形成剤を配合する方法（例えば、特許文献６参照）が開示されている。しかし、いずれの報告においても、安定化に有効な崩壊剤の種類や配合量に関する記載は無く、特定の崩壊剤であるクロスポビドンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムが錠剤に与える安定化効果については明らかにされていない。

一方、乳糖またはマンニトール、エリスリトールなどの糖類または糖アルコール類を含有し、崩壊剤としてクロスポビドンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムを含有した錠剤として、服用コンプライアンスの改善を目的とした、水なしでも服用できる口腔内崩壊型の錠剤が開示されている（例えば、特許文献７参照）。しかし、いずれの報告も優れた口腔内速崩壊性と、取扱い上問題の無い程度の製剤強度を兼ね備えた錠剤が開示されているに留まり、クロスポビドンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムが与える安定化効果については報告されていない。

また、クロスポビドンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムを配合することによる薬物を安定化する方法として、塩酸サルポグラレートにクロスポビドンを配合することにより速やかな溶出性を達成し、薬物の加水分解も抑制するとする報告（特許文献８参照）、イグラチモドにクロスポビドンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムを配合することにより崩壊性と錠剤硬度を両立し、長期間の保存、安定性に優れる製剤とする報告（特許文献９参照）、ビタミン等にクロスポビドンを配合することにより安定性を改善する報告（例えば特許文献１０、非特許文献１参照）がある。しかし、言うまでもないが、薬物の不安定化機構は、その化学構造および物理化学的特性に大きく依存するため、これらの報告が本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の安定性に対してなんらの示唆をするものではない。

特許第３５３１１７０号公報 国際公開第９９／０２１５８号パンフレット 特開平２−１６０７１９号公報 国際公開第９８／３５６７９号パンフレット 国際公開第２００４／０９１６２３号パンフレット 特表２００５−５３１５１５号公報 国際公開第９７／４７２８７号パンフレット 特開２００７−５６０１１号公報 特開２００７−２２４０２１号公報 特開２００２−３０２４４６号公報

Ｖｏｌｋｅｒ Ｂｕｅｈｌｅｒ、"Ｋｏｌｌｏｄｏｎ Ｐｏｌｙｖｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｙ、"ＢＡＳＦパンフレット、ｐｐ．１８６−１８７、１９９３．Ａｕｇｕｓｔ（ＢＡＳＦ社パンフレット「コリドン 製薬会社のためのポリビニルピロリドン」ボルカー著（第二版 １８６〜１８７頁） 発行日１９９３年［平成５年］８月。）

本発明は、４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする安定な錠剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、無包装状態や長期保存に耐え得る安定な錠剤を開発すべく鋭意検討を行った結果、製剤化のために一般的に用いられる崩壊剤の中でもクロスポビドンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムに限っては、チオ硫酸ナトリウム、および糖類もしくは糖アルコール類と共存させることにより、４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を錠剤中で更に安定に存在し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、下記の発明に関するものである。
〔１〕 以下の(1)〜(4)：
(1) 有効成分として、一般式（Ｉ）（後述）で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩、
(2) チオ硫酸ナトリウム、
(3) 糖類および糖アルコール類から成る群より選択される少なくとも１種、
(4) クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムまたはその混合物
を含有し、前記(4)の含有量が、前記有効成分を含有するユニット重量あたり１〜２０重量％である錠剤。
〔２〕 前記(3)が、バレイショデンプン、白糖、乳糖、マンニトール、エリスリトール、およびマルチトールからなる群から選ばれる少なくとも１種である〔１〕記載の錠剤。
〔３〕 前記(3)の一部または全部が造粒顆粒である〔１〕または〔２〕記載の錠剤。
〔４〕 前記造粒顆粒は押出造粒、攪拌造粒、スプレードライまたは流動層造粒法により製造された造粒顆粒である〔３〕記載の錠剤。
〔５〕 水または薬理的に許容される溶媒に前記有効成分を溶解または懸濁し、得られた液体を糖類または糖アルコール類に添加する工程を含む製造方法によって得られる〔１〕乃至〔４〕のいずれかに記載の錠剤。
〔６〕コーティングされた形態にある〔１〕乃至〔５〕のいずれかに記載の錠剤。

本発明の一般式（Ｉ）（後述）で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とし、クロスポビドンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムを所定量配合した錠剤とすることにより、保存性に優れ、製造から長期間経過後も安定性に優れた速崩壊性錠剤あるいは口腔内崩壊錠剤の製造も可能となる。

本発明の錠剤について、以下に説明する。本発明の錠剤の必須成分は、
(1) 一般式（Ｉ）（後述）で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩（有効成分）、
(2) チオ硫酸ナトリウム、
(3) 糖類および糖アルコール類から成る群より選択される少なくとも１種、
(4) クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムまたはその混合物
である。(4)の成分は、有効成分を含有するユニット重量あたり１〜２０重量％で含有される。ここで、「有効成分を含有するユニット」とは、製剤中で有効成分と直接接触する固形成分のユニットを指し、フィルムコーティング錠剤であれば、核錠部分であり、薬物の安定性を左右する本質的な部分を言う。「有効成分を含有するユニット重量あたりの重量％」とは、製剤中で有効成分と直接接触する固形成分ユニットの重量に対する重量の百分率を意味する。(2)〜(4)の成分を含有する錠剤は、(1)の有効成分の分解が抑えられ、長期間経過後も該有効成分を安定に含有している。錠剤中の有効成分の安定性は、例えば、医薬品製造販売指針（２００６）に記載されている加速条件である４０℃／７５％ＲＨ条件下に開放状態で放置した後、有効成分の錠剤中残存率をＨＰＬＣ法等により測定することによって評価することができる。

本発明の錠剤の必須成分(1)は、下記一般式（Ｉ）で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩である。

ここで、式（Ｉ）中の点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ¹は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ²は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または−ＮＲ⁷Ｒ⁸を表し、Ｒ⁷は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ⁸は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹を表し、Ｒ⁹は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ³は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｘ）Ｙ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−、または−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂−（ここでＸ、Ｙは各々独立してＮＲ⁴、ＳまたはＯを表し、Ｒ⁴は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリールを表し、式中Ｒ⁴は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／もしくは３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ⁵は水素または下記の基本骨格を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表す。

Ｒ⁶は水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す。

一般式（Ｉ）中の点線と実線の二重線は、前記の通り二重結合または単結合を表すが、単結合であることが好ましい。

また、一般式（Ｉ）において、Ｒ¹はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルが好ましく、シクロプロピルメチルまたはアリルがより好ましい。

Ｒ²およびＲ³は各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシが好ましい。

Ａは−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−、または−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂−（Ｒ⁴は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す。）が好ましく、中でも−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｒ⁴は水素、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す。）が好ましい。

Ｂは炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、または−ＣＨ₂Ｓ−が好ましく、中でも炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−が好ましい。

Ｒ⁵は水素または下記の基本骨格を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されてもよい）が好ましい。

Ｒ⁶は水素が好ましい。

薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましいが、もちろんこれに限られるものではない。

本発明において一般式（Ｉ）で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される塩として特に好ましいのは、１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（以下、化合物１という）、１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン塩酸塩（以下、化合物２という）である。

本発明の錠剤における薬効成分である４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、例えば、特許第２５２５５５２号公報または国際公開第９３／１５０８１号パンフレットに記載されている方法により製造することができる。

本発明の錠剤における薬効成分である４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の配合量は、治療効果のある量であれば特に限定されない。例えば０．０１〜１００００μｇ／製剤の範囲とすることができ、通常は０．１〜１０００μｇ／製剤の範囲である。

本発明の錠剤の必須成分(2)はチオ硫酸ナトリウムである。本発明に用いられるチオ硫酸ナトリウムは、一般的に市販されているものを用いればよい。チオ硫酸ナトリウムの無水物であってもよいし、水和物（五水和物）であってもよいが、水和物が好ましい。配合量としては、有効成分を含有するユニット重量あたり５重量％以下であればよく、好ましくは０．５重量％以下である。配合量の下限については特に限定はないが、通常は、有効成分を含有するユニット重量あたり０．００００１重量％以上である。

本発明の錠剤の必須成分(3)は、糖類および糖アルコール類から成る群より選択される少なくとも１種である。本発明に用いられる糖類及び／又は糖アルコール類は、一般的に市販されているものを用いればよい。糖類及び／又は糖アルコール類の例としては、バレイショデンプン、白糖、乳糖、マンニトール、エリスリトール、マルチトールが挙げられ、中でもマンニトールが好ましい。本発明では、必須成分(3)として、糖類および糖アルコール類のうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。配合量としては、特に制限は無いが、有効成分を含有する製剤ユニット重量に対して通常は７５重量％以上であり、８０重量％以上であればよく、好ましくは８５重量％以上であり、さらに好ましくは９０重量％以上である。また、用いる糖類及び／又は糖アルコール類の粒子の形態は、造粒顆粒、粉末、微粉末など特に制限は無いが、取り扱い上の利点から糖類及び／又は糖アルコール類の一部または全量を造粒顆粒とすることが好ましい。本発明において、必須成分(3)である糖類及び／又は糖アルコール類の「一部または全部が造粒顆粒である」とは、糖類及び／又は糖アルコール類の一部または全部を造粒顆粒の形態で他の原料と混合して本発明の錠剤を調製すること、糖類及び／又は糖アルコール類の一部または全量を粉末形態で他の原料（一部又は全量）と混合した後に造粒顆粒とし、次いで本発明の錠剤として調製することのいずれをも意味する。前者の場合、市販の造粒顆粒を用いてもよいし、粉末状態の糖類及び／又は糖アルコール類から造粒顆粒を調製して用いてもよい。粉末のマンニトールの例としてはロケットジャパン製のＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）５０Ｃが挙げられる。一方、造粒顆粒は、スプレードライ、押出造粒、攪拌造粒、流動層造粒など公知のいずれの手法によって製造したものを用いることもできる。スプレードライ顆粒または押出造粒顆粒を用いると、打錠障害が発生せず高い錠剤硬度が得られるためより好ましい。既存のマンニトールの造粒顆粒の例としては、スプレードライ顆粒であるロケットジャパン製のＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２００ＳＤ、押出造粒顆粒であるＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）３００ＤＣ等が挙げられる。また、糖類または糖アルコール類の粒子径は小さいと打錠障害が発生し易く、高いと錠剤硬度が得られにくいため、例えば、第１５改正日本薬局方の粒度測定法に従い測定した場合の平均粒子径が１０μｍ以上であればよく、３０μｍ以上であることが好ましく、５０μｍ以上であることがさらに好ましい。また粒子径の上限は、通常３０００μｍ以下、特に１０００μｍであるが、これに限定されない。

本発明の錠剤の必須成分(4)は、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムまたはその混合物である。本発明に用いられるクロスポビドンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムは、一般的に市販されているものを用いればよい。クロスポビドンの具体的な商品として例えば、ＢＡＳＦ製のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、ＣＬ−Ｍ、ＣＬ−Ｆ、ＣＬ−ＳＦ、ＩＰＳ製のポリプラスドンＸＬ、ＸＬ−１０、ＩＮＦ−１０などが挙げられる。カルボキシメチルスターチナトリウムの具体的な商品として例えば、ＪＲＳ製、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、ＶＩＶＡＳＴＡＲ（登録商標）、ＤＭＶ製、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）、ロケット製、Ｇｌｙｃｏｌｙｓ（登録商標）等が挙げられる。配合量（両者の混合物を用いる場合はその合計量）としては、上記した有効成分を含有するユニット重量あたり１〜２０重量％であればよく、錠剤としてより良好な品質性能を確保するための好ましい範囲としては２〜１５重量％であり、更に好ましくは５〜１０重量％とすることができる。

本発明の錠剤は、上述の(1)〜(4)の必須成分のほか、必要に応じて滑沢剤、香料、着色剤など薬理学的に許容される添加剤を加えてもよい。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。

本発明の錠剤は、上記の(1)〜(4)の必須成分のほか、必要に応じて薬学的に許容される賦形剤、崩壊剤もしくは結合剤を加えてもよい。例えば、キシリトール、ソルビトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース等を適時加えることもできる。

本発明の錠剤は、上記した必須成分および任意成分（これらの成分中には、賦形剤としての役割を有するものも含まれる。）を使用し、公知の方法により製造することができる。ここでいう錠剤には、水とともに服用する通常の錠剤に加えて、国際公開第２００６−０３８６６１号パンフレットに記載されているような、崩壊性が極めて速く、通常は口腔内において唾液などの極めて少ない水分でも１分以内に崩壊し得る速崩壊性錠剤や、Ｐａｔｒｉｃｉａ Ｖａｎ Ａｒｎｕｍ， “Ａｄｖａｎｃｉｎｇ ＯＤＴ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，” Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ, Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．１０ ｐｐ．６６−７６，２００７（ファルマシューティカル・テクノロジー「アドバンシング・オーディーティー・テクノロジー」アルナム著（７巻１０号６６〜７６頁） 発行日２００７年［平成１９年］１０月２日。）に記載されているような、一般に口腔内で水無しで６０秒以内に崩壊および溶解する口腔内崩壊錠も含まれる。

本発明の錠剤は、上記した有効成分(1)を水又は薬理学的に許容される溶媒に溶解または懸濁し、得られた液体（溶液または懸濁液）を糖類または糖アルコール類に対して添加する工程を含む、湿式造粒法により製造することができる。チオ硫酸ナトリウム、またはクロスポビドンもしくはカルボキシメチルスターチナトリウムの添加は任意の工程において行うことができる。例えば、チオ硫酸ナトリウムは、有効成分と共に水または薬理学的に許容される溶媒に溶解または懸濁して糖類または糖アルコール類に添加すればよい。クロスポビドン及び／又はカルボキシメチルスターチナトリウムは、有効成分と共に水または薬理学的に許容される溶媒に溶解または懸濁して糖類または糖アルコール類に添加してもよいし、あるいは、チオ硫酸ナトリウムを有効成分と共に糖類または糖アルコール類に添加し、適宜造粒ないしは整粒した後に添加してもよい。また、糖類または糖アルコール類は、有効成分を添加する上記工程で全量を添加してもよいし、また、一部のみを用いて後の工程で残りの糖類または糖アルコール類を添加してもよい。

湿式造粒には、一般的に使用される装置が用いられ、例えば流動層造粒機、転動流動層造粒機、攪拌造粒機、円筒押出造粒機、湿式押出造粒機などが挙げられる。有効成分の溶解または懸濁溶媒として水を用いた場合、噴霧しながら乾燥できる流動層造粒機、転動流動層造粒機が好適である。また有効成分の溶解または懸濁溶媒として例えばエタノールなどの揮発性溶媒を用いた場合、流動層造粒機、転動流動層造粒機、攪拌造粒機が好適である。

製剤を混合する装置としては、一般的に使用される装置が用いられ、例えばＶ型混合機、リボン混合機、エアーブレンダーなどが挙げられる。

圧縮成型は、一般的に使用される装置が用いられ、例えば単発式打錠機、ロータリー式打錠機などが挙げられる。打錠の際の成型圧力は、取り扱い上問題とならない程度の錠剤硬度を有していればよく、特に制限はない。例えば、打錠圧は２００〜１００００ｋｇｆ／ｃｍ²、好ましくは５００〜５０００ｋｇｆ／ｃｍ²程度に設定すればよい。

滑沢剤の添加量は特に制限はないが、例えばステアリン酸マグネシウムの場合、有効成分を含有するユニット重量あたり０．１〜５．０重量％程度が好ましく、０．５〜３．０重量％程度がさらに好ましい。

かくして得られる本発明の、一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする錠剤に対しては、必要に応じてコーティング剤を添加することによりコーティング製剤とすることが出来る。また、コーティング剤としては、目的に応じて機能性基剤を選択することができ、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、あるいはそれらのプレミックス品等の一般的に市販されているものを用いることができる。

フィルムコーティング操作には、一般的に使用される装置が用いられ、フィルムコーティング錠の製造にはパンコーティング装置などが好適である。

以下、本発明になる優れた効果を明らかにするために、実施例を用いて説明するが、本発明はこれにより制限されるものではない。なお、実施例中、マンニトールのスプレードライ顆粒であるＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２００ＳＤを「マンニトールＳＤ」と、マンニトールの押出造粒顆粒であるＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）３００ＤＣを「マンニトールＤＣ」と、粉末形態のマンニトールであるＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）５０Ｃを「マンニトールＣ」と略記する（いずれもロケットジャパン製）。また、「化合物１」とは、上記した１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩である。
実施例１
マンニトールＳＤを１２６．６４５重量部（以下「部」と略記する。以下も特に断らない場合には同様とする。）秤りとり、目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過し乳鉢に投入した。この顆粒に対して、化合物１を０．００５部およびチオ硫酸ナトリウム水和物（国産化学）０．１部を蒸留水に溶解したスプレー液を噴霧しながら乳鉢で５分間混合し、熱風乾燥機（ＰＳ−２１２、エスペック）を利用して４５℃で２時間乾燥することで造粒顆粒を製造した。造粒顆粒はコーミル（１９７Ｓ、パウレック）を使用して整粒し、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） ＣＬ、ＢＡＳＦ）２．６部添加しＶ型混合機（筒井理化学機械）で１５分混合した。さらにステアリン酸マグネシウム（大平化学産業）、０．６５部添加して５分間混合した。得られた顆粒を、打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９、菊水製作所）を用いて１３０ｍｇの錠剤とした。
実施例２
マンニトールＳＤを３８．４７５部秤りとり目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過し、流動層造粒機（ＦＬＯ−５、フロイント産業）に投入した。この顆粒に対して、化合物１を０．００５部およびチオ硫酸ナトリウム水和物０．１部を蒸留水に溶解したスプレー液を噴霧し、造粒顆粒を製造した。造粒顆粒を、コーミルを使用して処理し整粒顆粒を得た。整粒顆粒３８．５８部に対してマンニトールＳＤを８４．２７部、クロスポビドンを６．５部添加しＶ型混合機で１５分混合した。さらにステアリン酸マグネシウム（大平化学産業）、０．６５部添加して５分間混合した。得られた顆粒を、打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９、菊水製作所）を用いて１３０ｍｇの錠剤とした。
実施例３
実施例２の整粒顆粒３８．５８部に対して、マンニトールＳＤの添加量を７７．７７部、クロスポビドンの添加量を１３部としたこと以外は実施例２と同様の方法で錠剤を製造した。
実施例４
実施例２の整粒顆粒３８．５８部に対して、マンニトールＳＤの添加量を７１．２７部、クロスポビドンの添加量を１９．５部としたこと以外は実施例２と同様の方法で錠剤を製造した。
実施例５
実施例１のマンニトールＳＤの配合量を１０３．２４５部とし、クロスポビドンの配合量を２６部としたこと以外は実施例１と同様の方法で錠剤を製造した。
実施例６
マンニトールＳＤを９６．７４５部秤り目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過し、流動層造粒機（ＦＬＯ−５、フロイント産業）に投入した。この顆粒に対して、化合物１を０．００５部およびチオ硫酸ナトリウム水和物０．１部を蒸留水に溶解したスプレー液を噴霧し、造粒顆粒を製造した。次にマンニトールＣを２６部秤りとり目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過し、クロスポビドン６．５部と共に攪拌造粒機（ＮＭＧ−３Ｌ、奈良機械）に投入した。次に蒸留水を加えながら造粒し、造粒物を製造した。流動層造粒機にて製造した造粒顆粒および攪拌造粒機にて製造した造粒顆粒を、それぞれコーミルを使用して処理し整粒顆粒を得た。整粒顆粒１２９．３５部に対してステアリン酸マグネシウム（大平化学産業）、０．６５部添加して５分間混合した。得られた顆粒を、打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９、菊水製作所）を用いて１３０ｍｇの錠剤とした。
実施例７
実施例１のマンニトールＳＤを異なるグレードのマンニトール（マンニトールＤＣ）およびマンニトールＣに代え、配合量をそれぞれ９６．７４５部および２６部とし、クロスポビドンの配合量を６．５部としたこと以外は実施例１と同様の方法で錠剤を製造した。
実施例８
実施例１のマンニトールＳＤを乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標） ２００Ｍ、ＤＭＶ）に代え、配合量を１２２．０９５部とし、クロスポビドンの配合量を６．５部、ステアリン酸マグネシウムの配合量を１．３部としたこと以外は実施例１と同様の方法で錠剤を製造した。
実施例９
実施例１のマンニトールＳＤの一部をエリスリトール（日研化学）に代え、マンニトールＳＤおよびエリスリトールの配合量をそれぞれ８３．０９５部、３９部とし、クロスポビドンの配合量を６．５部、ステアリン酸マグネシウムの配合量を１．３部としたこと以外は実施例１と同様の方法で錠剤を製造した。
実施例１０
実施例１のマンニトールＳＤの一部をバレイショデンプン（ＳＴ−Ｐ、日澱化学）に代え、マンニトールＳＤおよびバレイショデンプンの配合量をそれぞれ８３．０９５部、３９部とし、クロスポビドンの配合量を６．５部、ステアリン酸マグネシウムの配合量を１．３部としたこと以外は実施例１と同様の方法で錠剤を製造した。
実施例１１
実施例１のマンニトールＳＤをマルチトール（粉末マルチトールＧ−３、東和化成工業）に代え、配合量を１２２．０９５部とし、クロスポビドンの配合量を６．５部、ステアリン酸マグネシウムの配合量を１．３部としたこと以外は実施例１と同様の方法で錠剤を製造した。
実施例１２
実施例１のマンニトールＳＤを白糖（鈴粉末薬品）に代え、配合量を１２２．０９５部とし、クロスポビドンの配合量を６．５部、ステアリン酸マグネシウムの配合量を１．３部としたこと以外は実施例１と同様の方法で錠剤を製造した。
実施例１３
実施例２の整粒顆粒３８．５８部に対して、マンニトールＳＤの添加量を８８．１７部、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）の添加量を２．６部としたこと以外は実施例２と同様の方法で錠剤を製造した。
実施例１４
実施例１のマンニトールＳＤの配合量を１１６．２４５部とし、クロスポビドンをカルボキシメチルスターチナトリウムに代え、配合量を１３部としたこと以外は同様の方法で錠剤を製造した。
実施例１５
実施例１のマンニトールＳＤの配合量を１１６．２４５部とし、クロスポビドンの一部をカルボキシメチルスターチナトリウムに代え、クロスポビドンおよびカルボキシメチルスターチナトリウムの配合量をそれぞれ６．５部および６．５部としたこと以外は実施例１と同様の方法で錠剤を製造した。
比較例１
化合物１を１０重量部と結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標） ＰＨ−１０１、旭化成）を規格瓶に１００部秤量し、蒸留水を３０部加えてガラス棒で混合した。得られた顆粒を乾燥後、単発打錠機（ＲＩＫＥＮ ＰＯＷＥＲ、理研精機）を用いて１００ｍｇの錠剤とした。
比較例２
比較例１の結晶セルロースをポリビニルアルコール（ＰＶＡ ＥＧ−５、日本合成化学工業）に代えたこと以外は比較例１と同様の方法で製造した。
比較例３
比較例１の結晶セルロースをヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ（登録商標）、日本曹達））に代えたこと以外は比較例１と同様の方法で製造した。
比較例４
比較例１の結晶セルロースをクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ Ｂｉｏ Ｐｏｌｙｍｅｒ）〔以下、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌと略記する。〕に代えたこと以外は比較例１と同様の方法で製造した。
比較例５
比較例１の結晶セルロースをカルメロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ ＥＣＧ−５０５、五徳薬品）〔以下、ＣＭＣ−Ｃａと略記する。〕に代えたこと以外は比較例１と同様の方法で製造した。
比較例６
国際公開第９９／０２１５８号パンフレット（特許文献２）記載の手法により固形製剤を製造した。乳糖を４９．９１部、結晶セルロースを２６．４部秤りとり、流動層造粒機に投入した。この処方粉末に対して、化合物１を０．０１部、チオ硫酸ナトリウム水和物０．０８部、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ（登録商標）、日本曹達）３．２部を蒸留水に溶解したスプレー液を噴霧し、造粒顆粒を製造した。造粒顆粒を、コーミルを使用して処理し整粒顆粒を得た。整粒顆粒７９．６部に対してステアリン酸マグネシウム０．４部を添加し５分間混合した。得られた顆粒を打錠機を用いて８０ｍｇの錠剤とした。
比較例７
マンニトールＳＤを７８．８９５部秤りとり、目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過して流動層造粒機（ＦＬＯ−５、フロイント産業）に投入した。この顆粒に対し、化合物１を０．００５部及びチオ硫酸ナトリウム水和物０．１部を蒸留水に溶解したスプレー液を噴霧し、薬物担持顆粒を製造した。薬物担持顆粒７９部に対してマンニトールＳＤ１５部、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ ５部を添加しＶ型混合機（透過式Ｓ−５、筒井理化学機械）で１５分間混合した。さらにステアリン酸マグネシウム１部を添加し５分間混合した。得られた顆粒を打錠機を用いて１００ｍｇの錠剤とした。
比較例８
薬物担持顆粒を比較例７と同様の方法で製造し、薬物担持顆粒７９部に対する添加量を、マンニトールＳＤ １０部、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌに代えてＣＭＣ−Ｃａ １０部、としたほかは比較例７と同様な方法で混合し打錠した。
比較例９
実施例１のマンニトールＳＤの配合量を９０．２４５部とし、クロスポビドンの配合量を３９部としたこと以外は同様の方法で錠剤を製造した。
比較例１０
実施例１のマンニトールＳＤの配合量を７７．２４５部とし、クロスポビドンの配合量を５２部としたこと以外は同様の方法で錠剤を製造した。
比較例１１
実施例２のマンニトールＳＤの配合量を１２２．８４５部とし、チオ硫酸ナトリウム水和物を無添加としたこと以外は同様の方法で錠剤を製造した。
実施例１６
実施例１〜１５および比較例１〜１１のそれぞれで得られる錠剤を医薬品製造販売指針（２００６）に記載されている加速条件である４０℃／７５％ＲＨ条件下に開放状態で放置した後、ＨＰＬＣ法により薬物の残存率（％）を測定することで安定性を評価した（表１、表２）。

表１および表２に示されるように、糖およびチオ硫酸ナトリウムを配合しクロスポビドンを含まない比較例６では薬物残存率が９４．４％、チオ硫酸ナトリウムを含まず糖アルコールおよびクロスポビドンを配合した比較例１１では薬物残存率が８３．３％と低くなった。また、クロスポビドンもしくはカルボキシメチルスターチナトリウムを含まない比較例１〜５、７、８およびクロスポビドンの配合量が３０％以上の比較例９、１０においても低い残存率を示した。一方、実施例１〜１５に記載したチオ硫酸ナトリウム、糖類もしくは糖アルコール類、および、有効成分を含有するユニット重量あたり１〜２０重量％のクロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムまたはその混合物を含有する錠剤は、何れも無包装状態において４０℃、７５％Ｒ．Ｈ．の条件下１ヶ月保存しても９６％以上の残存率を示し、比較例処方に比べ顕著な安定化効果を示し、医薬品を取り扱う際にも十分な安定性を確保できることが示された。

実施例１７
マンニトールＳＤを３８．４７５部秤りとり目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過し、流動層造粒機に投入した。次にこの顆粒に対し化合物１を０．００５部、チオ硫酸ナトリウム水和物０．１部を蒸留水に溶解したスプレー液を噴霧し、造粒顆粒を製造した。造粒顆粒を、コーミルを使用して処理し整粒顆粒を得た。整粒顆粒３８．５８部に対してマンニトールＳＤを８４．２７部、クロスポビドンを６．５部添加しＶ型混合機で１５分混合した。さらにステアリン酸マグネシウム（大平化学産業）、０．６５部添加して５分間混合した。得られた顆粒を、打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９、菊水製作所）を用いて１３０ｍｇの錠剤とした。次に本錠剤をフィルムコーティング機（ハイコーターミニ、フロイント産業）に投入し、ＯＰＡＤＲＹ−ＯＹ７３００（日本カラコン）を溶解または分散させた液を噴霧し、１３０ｍｇに対して７ｍｇのコーティング剤が添加された１３７ｍｇのコーティング錠とした。
実施例１８
マンニトールＤＣを９６．７４５部秤り目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過し、流動層造粒機に投入した。次にこの顆粒に対し化合物１を０．００５部、チオ硫酸ナトリウム水和物０．１部を蒸留水に溶解したスプレー液を噴霧し、造粒顆粒を製造した。次にマンニトールＣを２５．９６７５部秤りとり目開き１ｍｍのＭｅｓｈで篩過し、クロスポビドン６．５部と共に攪拌造粒機に投入した。次に三二酸化鉄を０．０３２５部分散させた蒸留水を加えながら造粒し、造粒顆粒を製造した。流動層造粒機にて製造した造粒顆粒および攪拌造粒機にて製造した造粒顆粒を、それぞれコーミルを使用して処理し整粒顆粒を得た。整粒顆粒１２９．３５部に対してステアリン酸マグネシウム０．６５部添加して５分間混合した。得られた顆粒を、打錠機を用いて１３０ｍｇのＷＲ錠剤とした。
実施例１９
実施例１８で得られた錠剤について、健康な成人男性および女性からなる３名の測定者により口腔内崩壊時間を測定した。口腔内崩壊時間は、口腔内で水を服用せず、錠剤を噛まずに唾液により錠剤が完全に崩壊するまで（口腔内で異物感を感じなくなった時点）の時間を測定し、３名の測定者の平均値とした。その結果、口腔内崩壊時間は約９秒であり、優れた崩壊性を有することが確認された。

Claims (6)

1. 以下の(1)〜(4)：
   (1) 有効成分として、一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹はシクロプロピルメチルまたはアリルを表し、
   Ｒ²は水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシを表し、
   Ｒ³は水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシを表し、
   Ａは−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ここでＲ⁴は水素または炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルを表す）を表し、
   Ｂは炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し、
   Ｒ⁵は水素または下記の基本骨格を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも１種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
   

   

   Ｒ⁶は水素を表す。］
   で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩、
   (2) チオ硫酸ナトリウム、
   (3) バレイショデンプン、白糖、乳糖、マンニトール、エリスリトールおよびマルチトールである糖類および糖アルコール類から成る群より選択される少なくとも１種、
   (4) クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムまたはそれらの混合物
   を含有し、前記(4)の含有量が、前記有効成分を含有するユニット重量あたり１〜２０重量％である口腔内崩壊錠。
2. 前記(1)の有効成分は一般式（Ｉ）で表わされる４，５−エポキシモルヒナン誘導体の塩酸塩であり、一般式（Ｉ）において、Ｒ¹はシクロプロピルメチルであり、Ｒ²はヒドロキシであり、Ｒ³はヒドロキシであり、Ａは−Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（＝Ｏ）−（ここでＲ⁴はメチルである）であり、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス型）であり、Ｒ⁵は３−フリルであり、Ｒ⁶は水素である請求項１記載の口腔内崩壊錠。
3. 前記(3)の一部または全部が造粒顆粒である請求項１または２記載の口腔内崩壊錠。
4. 前記造粒顆粒は押出造粒、攪拌造粒、スプレードライ、または流動層造粒法により製造された造粒顆粒である請求項３記載の口腔内崩壊錠。
5. 水または薬理的に許容される溶媒に前記有効成分を溶解または懸濁し、得られた液体をバレイショデンプン、白糖、乳糖、マンニトール、エリスリトールおよびマルチトールである糖類および糖アルコール類から成る群より選択される少なくとも１種に添加する工程を含む製造方法によって得られる請求項１乃至４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
6. コーティングされた形態にある請求項１乃至５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。