JP5635914B2 - 置換インドール誘導体 - Google Patents
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Description
AおよびBは相互に独立にCH2、C=OまたはSO2を示し
Xは非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているインドリルを表し;
Tは(CR5a−cR6a−c)nを表し、n=1、2または3であり
Qは(CR7a−cR8a−c)mを表し、m=0、1、2または3であり
R1およびR2は相互に独立にC1〜3アルキルまたはHを示すか、または基R1およびR2はN原子を含む環を形成し、一緒に(CH2)3または(CH2)4を示し;
R3は、各々任意にC1〜3アルキル鎖に結合し、各々非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているアリールまたはヘテロアリール;あるいは非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているC1〜6アルキルを示し;
R4はH;分枝または非分枝で飽和または不飽和の、非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているC1〜6アルキル;各々任意にC1〜3アルキル鎖に結合したアリール、ヘテロアリールまたはシクロアリールを示し;
R5a−cおよびR6a−cは相互に独立にH;F、CN、OH、OCH3、OCF3;各々飽和または不飽和で分枝または非分枝の、非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているC1〜6アルキル;各々非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているC3〜8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール;または各々非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されており、C1〜3アルキル鎖に結合したC3〜8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表すか;または基R5a−cまたはR6a−cの1個は、環自体は置換されていてもまたは非置換でもよい、窒素原子を含む基R4と5員、6員または7員環を形成するか、またはさらに芳香族でもまたは非芳香族でもよい5員、6員または7員環と縮合していてもよく;
R7a−cR8a−cは相互に独立にH;F、CN、OH、OCH3、OCF3;各々飽和または不飽和で分枝または非分枝の、非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているC1〜6アルキル;各々非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されているC3〜8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し;または各々非置換であるか、またはモノ置換もしくはポリ置換されており、C1〜3アルキル鎖に結合したC3〜8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表すか;
または基R7a−cまたはR8a−cの1個はインドリル環Xの2または3位で置換基と5員、6員または7員の不飽和環を形成し、
ただし、R3が3位においてOHまたはOCOC1〜8アルキルで置換されているフェニル基である化合物は保護基から除去するものとする。
「置換アルキル」および「置換シクロアルキル」は水素基がF、Cl、Br、I、−CN、NH2、NH−C1〜6アルキル、NH−C1〜6アルキル−OH、C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、N(C1〜6アルキル−OH)2、NO2、SH、S−C1〜6アルキル、S−ベンジル、O−C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル−OH、=O、O−ベンジル、C(=O)C1〜6アルキル、C(=O)OC1〜6アルキル、フェニルまたはベンジルで置換されていることを表し、
「置換アリール」、「置換インドリル」および「置換ヘテロアリール」は、環系内の1個または複数個の水素原子が1回または複数回、たとえば2、3、4回、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜6アルキル、NH−C1〜6アルキル−OH、N(C1〜6アルキル)2、N(C1〜6アルキル−OH)2、NO2、SH、S−C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、O−C1〜6アルキル−OH、C(=O)−アリール;C(=O)C1〜6アルキル、C(=O)NHC1〜6アルキル;C(=O)−N−モルホリン;C(=O)−ピペリジン;(C=O)−ピロリジン;(C=O)−ピペラジン;NHSO2C1〜6アルキル、NHCOC1〜6アルキル、CO2H、CH2SO2フェニル、CO2−C1〜6アルキル、OCF3、CF3、
ラセミ化合物;ラセミ化合物;各エナンチオマー、各ジアステレオマー、各エナンチオマーもしくは各ジアステレオマーの混合物、または単一のエナンチオマーもしくはジアステレオマー;生理学的に許容し得る酸もしくは陽イオンの塩基および/または塩の形の
置換インドール誘導体である。
AおよびBは相互に独立にCH2またはC=Oを示す。
チエニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、1,2,4−トリアゾリルおよびベンゾイミダゾリルは好ましくは非置換であり;
特に
非置換であるか、またはF、Cl、CN、CH3でモノ置換されているフェニル;チエニル;あるいは非置換であるか、またはOCH3、OHまたはOC2H5で、特にOCH3でモノ置換もしくはポリ置換されているn−ブチルである
置換インドール誘導体は特に好ましい。
R4がH、CH3またはベンジルを、特にHを示す
置換インドール誘導体も好ましい。
R5a−cおよびR6a−cがHを表す
置換インドール誘導体も好ましい。
R7a−cR8a−cが相互に独立にH;飽和または不飽和で分枝または非分枝のC1〜6アルキルを示すか
または基R7a−cまたはR8a−cの1個はインドリル環Xの3位で置換基と5員、6員または7員の不飽和環を形成しているため、下記一般式IIa〜fで表される構成要素が生成される置換インドール誘導体も好ましい。
または基R7a−cまたはR8a−cの1個はインドリル環Xの3位で置換基と6員の不飽和環を形成するため、下記一般式IIaで表される構成要素が生成される置換インドール誘導体は特に好ましい。
図1:合成経路
一般的な中間体および一般的な処理
N,N−ジメチル−4−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−4−アミントリフルオロアセタートの合成:
N−boc−アミノ酸(1当量)のジクロロメタン溶液(3ml/mmol)にEDCI(1.5当量)、HOBT(1当量)、DIPEA(2.5当量)を加え、得られた反応混合物を25℃で15分間撹拌させた。別の丸底フラスコを用いて、ジクロロメタンに溶かしたN,N−ジメチル−4−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−4−アミントリフルオロアセタート(1.5当量)のTFA塩(1ml/mmol)を氷浴で冷却し、DIPEA(4当量)で処理し、これを反応混合物に加えた。この反応混合物を25℃で16時間撹拌させ、ジクロロメタンで希釈した。有機層を塩化アンモニウム水、重炭酸ナトリウムおよびブラインで連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させ粗生成物を得て、これを、MeOH/DCMを溶離液として用いた中性アルミナカラムクロマトグラフィーによりを精製した。
5〜10当量の塩化アセチルをboc保護されたアミンのメタノール溶液に0℃で加えた。TLCで反応の進行を追跡した。完全に変換されてから溶媒を減圧下で除去した。所望の生成物をヒドロクロリドとして得て、さらに精製することなくその後の反応に使用した。
構造単位AA−1:N,N−ジメチル−1−(2−(メチルアミノ)エチル)−4−フェニルピペリジン−4−アミントリスヒドロクロリド
段階1:1−ベンジル−N,N−ジメチル−4−フェニルピペリジン−4−アミン
少量のヨウ素を、マグネシウム34.5g(3.5当量)および乾燥ジエチルエーテル100mlの混合物に加え、その後、10分にわたり10g(0.15当量)のブロモベンゼンを加え、この混合物をさらに10分間撹拌した。反応が始まったら、500mlのジエチルエーテルに溶解させた183g(2.85当量)のブロモベンゼンを2時間にわたり滴下して加え、この混合物をさらに15分間撹拌した。900mlのジエチルエーテルに溶解させた100g(1当量)の1−ベンジル−4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−4−カルボニトリルを2時間にわたり前述の工程で製造したグリニャール試薬に加え、次いでこの混合物を80℃で12時間加熱した。薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応液を0℃まで冷却し、飽和NH4Cl溶液と混合し、酢酸エチルで抽出し(3×300ml)、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;1%MeOH/CHCl3)により精製した。生成物30g(35%)を黄色の固体として得た。
500ml(10当量)のCbzクロリドを50g(1当量)の1−ベンジル−N,N−ジメチル−4−フェニルピペリジン−4−アミンに1時間にわたり滴下して加え、得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応混合物を0℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性とし、300mlのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;50%EtOAc/ヘプタン)により精製した。生成物12g(21%)を油として得た。
12g(1当量)のベンジルオキシカルボニル−4−(ジメチルアミノ)−4−フェニルピペリジンを120mlのエタノールに溶かした溶液に12.2gのKOHを加え、この反応混合物を48時間還流させた。薄層クロマトグラフィー(20%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を完全に留去し、残渣を酢酸エチルに懸濁し、濾過し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、粗生成物をジオキサンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および11.9g(1.5当量)のBoc無水物と混合し、室温で30分間撹拌した。変換が完了したら、反応混合物を200mlの酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、粗生成物8.5g(77%)を無色の固体として得た。
10当量の塩化アセチルをtert−ブチルオキシカルボニル−4−(ジメチルアミノ)−4−フェニルピペリジンのメタノール溶液に0℃で加えた。薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、生成物を固体として得た。
7g(1当量)のN,N−ジメチル−4−フェニルピペリジン−4−アミンを、6.5g(1.5当量)のtert−ブチルメチル(2−オキソエチル)カルバマートを60mlのメタノールに溶かした溶液に数回に分けて加えた。この反応混合物を0℃まで冷却し、3.97g(2.5当量)の水素化シアノホウ素ナトリウムを数回に分けて加え、次いでこの混合物を室温10分間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸でpH約5に調節し、室温で12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(20%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換がまだ完了していなかったため、1.5gの水素化シアノホウ素ナトリウムおよび酢酸を加え、反応混合物をさらに30〜45分間撹拌した。変換が完了したら、メタノールを留去し、100mlの飽和NaHCO3溶液を加え、得られた混合物をクロロホルムで抽出し(2×200ml)、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;5%MeOH/CHCl3)により精製した。生成物8g(64%)を油として得た。
9g(1当量)のtert−ブチル2−(4−(ジメチルアミノ)−4−フェニルピペリジン−1−イル)エチル(メチル)カルバマートを600mlのCH3Clに溶かした溶液にHClガスを30分間通気した。薄層クロマトグラフィー(20%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、HClガスの通気をさらに30分間継続し、変換が完了したことを薄層クロマトグラフィー(20%MeOH/CHCl3)で再度監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物7.2g(96%)を白色の固体として得た。
段階1:1−ベンジル−4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル
100g(5当量)のピロリジンを50g(1当量)の1−ベンジルピペリジン−4−オンを250mlのエタノールに溶かした溶液に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。次いでこの反応混合物に25ml(0.5当量)の塩酸を10分にわたり滴下して加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物に250mlの水に溶解させた55g(3当量)のシアン化カリウムを加え、これを室温で3日間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘプタン)で反応経過を監視した。変換が完了したら、形成された固体を濾別し、氷水で洗浄した(3×150ml)。次いで得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、粗生成物70gを固体として得た。
少量のヨウ素を、31.2g(5当量)のマグネシウムおよび100mlの乾燥THFの混合物に加え、続いて10g(0.25当量)のブロモベンゼンを10分にわたり加え、この混合物をさらに10分間撹拌した。反応が開始したら、500mlのTHFに溶解させた194.2g(4.75当量)のブロモベンゼンを2時間にわたり滴下して加え、この混合物をさらに15分間撹拌した。450mlのTHFに溶解させた70g(1当量)の1−ベンジル−4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−4−カルボニトリルを、前述の工程で製造したグリニャール試薬に2時間にわたり加え、次いでこの混合物を80℃で12時間加熱した。薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、この反応液を0℃まで冷却し、飽和NH4Cl溶液と混合し、酢酸エチルで抽出し(3×200ml)、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、粗生成物33g(40%)を油として得た。
60g(3.5当量)のCbzクロリドを、33g(1当量)の1−ベンジル−4−フェニル−4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジンを330mlのクロロホルムに溶かした溶液に10分にわたり滴下して加え、得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を完全に留去し、残渣を10%HCl溶液でpH約6に調節し、100mlのEtOAcで3回洗浄した。氷浴においてこの水溶液をNaOH溶液でpH約9に調節し、次いで100mlのクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;20%EtOAc/ヘプタン)により精製した。生成物11g(29%)を黄色の固体として得た。
11gのKOHを、7.3g(1当量)のベンジルオキシカルボニル−4−フェニル−4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジンを100mlのエタノールに溶かした溶液に加え、この反応混合物を24時間還流させた。薄層クロマトグラフィー(20%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を完全に留去し、残渣を100mlの水と混合し、100mlのCHCl3で3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、粗生成物7gを油として得た。
9g(1当量)の4−フェニル−4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジンを180mlのクロロホルムに溶かした溶液にHClガスを約30分間通気して、この反応混合物をpH約2にした。薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し(3×100ml)、乾燥させた。生成物9g(76%)を固体として得た。
7g(1当量)の4−フェニル−4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジンビスヒドロクロリドを、4.4g(1.1当量)のtert−ブチル−メチル(2−オキソエチル)カルバマートを70mlのメタノールに溶かした溶液に窒素雰囲気下で加え、この反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで3.62g(2.5当量)の水素化シアノホウ素ナトリウムを加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸でpH5〜6に調節し、室温で14時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、メタノールを留去し、飽和NaHCO3溶液を加え、得られた混合物をクロロホルムで抽出し(3×50ml)、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;50%EtOAc/ヘプタン)により精製した。生成物8g(89%)を赤色の油として得た。
8g(1当量)のtert−ブチルメチル(2−(4−フェニル−4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)カルバマートを160mlのクロロホルムに溶かした溶液にHClガスを0℃で約30分間通気して、この反応混合物をpH約2にした。次いでこの反応混合物を室温で4時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、生成物8g(97%)を白色の固体として得た。
段階1:tert−ブチルオキシカルボニル−4−シアノ−4−(ジメチルアミノ)ピペリジン
500ml(10当量)のジメチルアミン溶液および109.9g(5当量)ジメチルアミンヒドロクロリドを、50g(1当量)のtert−ブチルオキシカルボニル−4−オキソピペリジンを100mlのメタノールに溶かした溶液に加え、この混合物を5℃まで冷却した。次いでこの反応混合物に5ml(0.1当量)の塩酸を10分にわたり滴下して加え、混合物を室温で60分間撹拌した。この反応混合物に48.9g(3当量)のシアン化カリウムを数回に分けて加え、混合物を室温で24時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)で反応経過を監視した。変換が完了したら、この反応混合物に150mlの水を加え、これを100mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから粗生成物を得て、ヘキサンから再結晶した。生成物57g(90%)を無色の固体として得た。
5.6g(3当量)のマグネシウムおよび20mlの乾燥ジエチルエーテルの混合物に少量のヨウ素を加え、続いて5gの2−ブロモチオフェンを10分にわたり加え、この混合物をさらに10分間撹拌した。反応が開始したら、80mlのジエチルエーテルに溶解させた33.5g(2.6当量)の2−ブロモチオフェンを滴下して加え、この混合物を室温で2時間にわたり撹拌した。前述の工程で製造したグリニャール試薬を、20g(1当量)のtert−ブチルオキシカルボニル−4−シアノ−4−(ジメチルアミノ)−ピペリジンを200mlのTHFに溶解した溶液に滴下して加え、室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応液を0℃まで冷却し、飽和NH4Cl溶液と混合し、酢酸エチルで抽出し(3×100ml)、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー(中性Alox;30%EtOAc/ヘキサン)により精製した。生成物6.1g(25%)を白色の固体として得た。
10g(1当量)のtert−ブチルオキシカルボニル−4−(ジメチルアミノ)−4−(チオフェン−2−イル)ピペリジンをクロロホルムに溶かした溶液にHClガスを0℃で約1時間通気した。薄層クロマトグラフィー(75%EtOAc/ヘキサン)で反応経過を監視した。変換が完了したら、この反応混合物に200mlの水を加え、Na2CO3でpH約8に調節してから、15%IPA/CHCl3で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、生成物6g(89%)を白色の固体として得た。
65mlのTHFに溶解させた11.1g(1.5当量)のtert−ブチル−2−ブロモエチルカルバマートおよび9.19g(2当量)の炭酸カリウムを、7g(1当量)のN,N−ジメチル−4−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−4−アミンを40mlのTHFに溶かした溶液に加えた。この反応混合物を70℃で6時間加熱した。薄層クロマトグラフィー(20%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を完全に留去し、残渣を200mlの水と混合し、水相を20%IPA/CHCl3で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;10%MeOH/CHCl3)により精製した。生成物9g(76%)を油として得た。
9g(1当量)のtert−ブチル2−(4−(ジメチルアミノ)−4−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−1−イル)エチルカルバマートをクロロホルムに溶かした溶液にHClガスを0℃で約30分間通気した。次いでこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、生成物9g(97%)を白色の固体として得た。
段階1:1−ベンジル−4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−4−カルボニトリル
208g(3当量)のN,N−ジメチルアミンヒドロクロリド、シアン化カリウム154g(3当量)の水溶液154mlおよび40%ジメチルアミン溶液1050ml(7当量)を、150g(1当量)の1−ベンジルピペリジン−4−オンを300mlのメタノールに溶かした溶液に加え、この混合物を0℃まで冷却した。次いで75ml(0.5当量)の濃塩酸を0℃で加え、この反応混合物を室温で24時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)で反応経過を監視した。変換が完了したら、形成された固体を濾別し、氷水(4l)で洗浄した。次いで得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、粗生成物165g(85%)を固体として得た。
17.7g(6当量)のマグネシウムおよび50mlの乾燥エーテルの混合物に少量のヨウ素を加え、100mlの乾燥エーテルに溶解させた100g(6当量)のブロモブタンを1時間にわたり加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。前述の工程で作製したグリニャール試薬を、30g(1当量)の1−ベンジル−4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−4−カルボニトリルを210mlの乾燥THFに溶解した溶液に加え、次いで得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応液を0℃まで冷却し、飽和NH4Cl溶液と混合し、セライトで濾過し、酢酸エチルで抽出し(3×200ml)、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー(中性酸化アルミニウム;ヘキサン)により精製した。生成物18.2g(53%)を油として得た。
1.5gの20%Pd(OH)2/Cおよび6.95g(3当量)のギ酸アンモニウムを、10g(1当量)の1−ベンジル−4−ブチル−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミンを100mlのMeOHに溶かした溶液に加えた。得られた反応混合物を30分間還流させた。薄層クロマトグラフィー(20%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応液を室温まで冷却し、セライトで濾過し、メタノールで再洗浄した。メタノールを留去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンに溶解し、この溶媒をデカントして除き、トルエンを加えた。こうして得られた有機相を減圧下で濃縮し、残渣を150mlのジクロロメタンに溶解した。このジクロロメタン溶液にHClガスを20分間通気し、溶媒を留去し、生成物7g(74%)をこのようにして白色の固体として得た。
4.73g(1当量)のtert−ブチルメチル(2−オキソエチル)カルバマートを20mlのメタノールに溶かした溶液を、7g(1当量)の4−ブチル−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミンビスヒドロクロリドを50mlのメタノールに溶かした溶液に室温で加え、得られた反応混合物を50分間室温で撹拌した。この反応混合物に3.43g(2当量)の水素化シアノホウ素ナトリウムを数回に分けて加え、次いでこれを室温で12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(20%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応混合物を0℃まで冷却し、酢酸でpH約5に調節した。2gのtert−ブチルホルミルメチルメチルカルバマートおよび1.7gの水素化シアノホウ素ナトリウムを再度加え、この反応混合物を室温でさらに60分間撹拌した。次いでメタノールを留去し、100mlの飽和NaHCO3溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し(2×200ml)、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、粗生成物10.5gを淡黄色の油として得た。
10.5g(1当量)のtert−ブチル2−(4−ブチル−4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)エチル(メチル)カルバマートを1000mlのクロロホルムに溶かした溶液にHClガスを0℃で約1時間通気した。次いでこの反応混合物を室温で12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(20%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン(3×50ml)、酢酸エチルで洗浄し(3×50ml)、乾燥させた。生成物9g(87%)を白色の固体として得た。
段階1:tert−ブチル3−(4−(ジメチルアミノ)−4−フェニルピペリジン−1−イル)プロピル(メチル)−カルバマート
11.1g(1.3当量)のtert−ブチルメチル(3−オキソプロピル)カルバマートを、11g(1当量)のN,N−ジメチル−4−フェニルピペリジン−4−アミン二塩酸塩を110mlのメタノールに溶かした溶液に0℃で加え、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで6.2g(3当量)の水素化シアノホウ素ナトリウムを数回に分けて加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸でpH5〜6に調節し、室温で12時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(20%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換がまだ完了していなかったため、2.4gの水素化シアノホウ素ナトリウムを加え、得られた反応混合物を酢酸でpH5〜6に調節し、室温で60分間撹拌した。
9g(1当量)のtert−ブチル3−(4−(ジメチルアミノ)−4−フェニルピペリジン−1−イル)プロピル(メチル)カルバマートを100mlのクロロホルムに溶かした溶液にHClガスを0℃で1時間通気した。薄層クロマトグラフィー(20%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、生成物10g(100%)を白色の固体として得た。
段階1:tert−ブチル3−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバマート
50g(1当量)の3−アミノプロパン−1−オールを500mlのTHFに溶かした溶液に、84.2g(1.2当量)の炭酸ナトリウム、続いて100mlの水を0℃で数回に分けて加えた。この溶液に156.5ml(1.02当量)のジ−tert−ブチルジカルボナートを30分間にわたり0℃で加えた。添加が終了したら、混合物を室温で30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を300mlの水と混合し、250mlの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、生成物116g(100%)を油として得た。
11.6g(1.3当量)のイミダゾールを、23g(1当量)のtert−ブチル3−ヒドロキシプロピル−カルバマートを230mlのジクロロメタンに溶かした溶液に加えた。この反応液を室温で10分間撹拌してから、0℃まで冷却した。この溶液に21.79g(1.1当量)のTBDMSClを0℃で加え、添加が終了したら、混合物を室温で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を200mlの水と混合し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、生成物32g(84%)を油として得た。
200mlのTHFに溶解させた50g(1当量)のtert−ブチル3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピルカルバマートを、20.7g(5当量)の水素化ナトリウムおよび300mlのTHFの混合物に0℃で滴下して加えた。反応混合物を10℃に加熱後、32.3ml(3当量)のヨウ化メチルを滴下して加えた。添加が終了したら、混合物を室温で3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)で反応経過を監視した。変換が完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、生成物48g(92%)を油として得た。
95.6g(1当量)のtert−ブチル3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル(メチル)−カルバマートを386mlのTHFに溶解させた溶液に、386mlの水に溶解させた482.5ml(5当量)の酢酸を0℃で45分間にわたり滴下して加え、次いでこの反応混合物を室温で20時間撹拌した。出発生成物がまだ完全には変換されていなかったため、この混合物を0℃まで冷却し、50mlの希酢酸を20分間にわたり加え、混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)で反応経過を監視した。変換がほぼ完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、Na2CO3溶液でpH約9に調節し、10%IPA/CH3Clで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;10%EtOAc/ヘキサン)により精製した。生成物40g(66%)を無色の油として得た。
20g(1当量)のtert−ブチル3−ヒドロキシプロピル(メチル)カルバマートを含む200mlのジクロロメタンと17.7g(2当量)の炭酸水素ナトリウムを含む100mlの水との混合物に、触媒量のTEMPOを0℃で加えた。次いでこの溶液に140ml(7当量)のNaOClを温度0℃で30分間にわたり滴下して加え、得られた反応混合物をさらに0℃で15分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で反応経過を監視した。
6g(1当量)のtert−ブチルオキシカルボニル−4−(ジメチルアミノ)−4−(チオフェン−2−イル)ピペリジンを120mlのクロロホルムに溶かした溶液にHClガスを0℃で1時間通気した。薄層クロマトグラフィー(75%EtOAc/ヘキサン)で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、生成物5.3g(98%)を白色の固体として得た。
6.4g(1.3当量)のtert−ブチルメチル(3−オキソプロピル)カルバマートを、7.5g(1当量)のN,N−ジメチル−4−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−4−アミンビスヒドロクロリドを75mlのメタノールに溶かした溶液に0℃で加え、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで4.9g(3当量)の水素化シアノホウ素ナトリウムを数回に分けて加え、混合物を室温で90分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(20%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換がまだ完了していなかったため、反応混合物のpHを酢酸で5〜6に調節し、この混合物を室温で12時間撹拌した。変換が完了したら、メタノールを留去し、水を加え、得られた混合物をIPA/クロロホルムで抽出し(2×100ml)、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去してから、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;5%MeOH/CHCl3)により精製した。生成物8.5g(84%)を得た。
1.5g(1当量)のtert−ブチル3−(4−(ジメチルアミノ)−4−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−1−イル)プロピル(メチル)カルバマートを30mlのクロロホルムに溶かした溶液にHClガスを0℃で約30分間通気した。薄層クロマトグラフィー(20%MeOH/CHCl3)で反応経過を監視した。変換が完了したら、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテルでトリチュレートして、生成物1.5g(98%)を白色の固体として得た。
(i)一般的な処理no.1に従い3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸をN,N−ジメチル−4−フェニルピペリジン−4−アミントリフルオロアセタートで変換して所望の生成物を得た(49%)。
(ii)上記で得られた生成物を一般的な処理no.2に従い反応させて、所望の生成物を得た(6.07g、102%)。
(i)一般的な処理no.1に従い2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸をN,N−ジメチル−4−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−4−アミントリフルオロアセタートで変換して所望の生成物を得た(53%)。
(ii)上記で得られた生成物を一般的な処理no.2に従い反応させて、所望の生成物を得た(4.82g、85%)。
(i)一般的な処理no.1に従い3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン酸をN,N−ジメチル−4−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−4−アミントリフルオロアセタートで変換して所望の生成物を得た(40%)。
(ii)上記で得られた生成物を一般的な処理no.2に従い反応させて、所望の生成物を得た(5.84g、91%)。
(i)一般的な処理no.1に従い2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−3−メチルブタン酸をN,N−ジメチル−4−フェニルピペリジン−4−アミントリフルオロアセタートで変換して所望の生成物を得た(51%)。
(ii)上記で得られた生成物を一般的な処理no.2に従い反応させて、所望の生成物を得た(8.92g、102%)。
(i)一般的な処理no.1に従い2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−2−フェニル酢酸をN,N−ジメチル−4−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−4−アミントリフルオロアセタートで変換して所望の生成物を得た(40%)。
(ii)上記で得られた生成物を一般的な処理no.2に従い反応させて、所望の生成物を得た(6.92g、104%)。
(i)一般的な処理no.1に従い1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸をN,N−ジメチル−4−フェニルピペリジン−4−アミントリフルオロアセタートで変換して所望の生成物を得た(65%)。
(ii)上記で得られた生成物を一般的な処理no.2に従い反応させて、所望の生成物を得た(7.17g、97%)。
(i)一般的な処理no.1に従い1−(tert−ブトキシカルボニル)インドリン−3−カルボン酸をN,N−ジメチル−4−フェニルピペリジン−4−アミントリフルオロアセタートで変換して所望の生成物を得た(51%)。
(ii)上記で得られた生成物を一般的な処理no.2に従い反応させて、所望の生成物を得た(4.82g、90%)。
インドールビルディングブロック(ACI)は合成の時点ですべて市販されていた。
インドールビルディングブロック(ALD)は合成の時点ですべて市販されていた。
実施例1:N−(2−(4−(ジメチルアミノ)−4−フェニルピペリジン−1−イル)エチル)−N−メチル−1H−インドール−6−アミド
1H−インドール−6−カルボン酸(1当量/0.637mmol/102mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1当量/0.637mmol/84mg)およびN−エチルジイソプロピルアミン(5当量/3.185mmol/0.54ml)を5mlのテトラヒドロフランに溶かした溶液を0℃まで冷却し、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.5当量/0.956mmol/181mg)と混合し、0℃で15分間撹拌した。この反応混合物にN,N−ジメチル−1−(2−(メチルアミノ)エチル)−4−フェニルピペリジン−4−アミン(1.5当量/0.956mmol/250mg)を加え、これを室温まで加熱し、12時間撹拌した。
[1]HPLC−MS分析の機器および方法:HPLC:PDA Waters 996付きWaters Alliance 2795;MS:ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detector;カラム:Waters Atlantis(商標)dC18、3μm、2.1×30mm;カラム温度:40℃、溶離液A:精製水+0.1%ギ酸;溶離液B:アセトニトリル(グラジエントグレード)+0.1%ギ酸;グラジエント:8.8分間で0%Bから100%B、0.4分間100%B、0.01分間で100%Bから0%B、0.8分間0%B;流速:1.0ml/分;イオン化:ES+、25V;メイクアップ:100μl/分 70%メタノール+0.2%ギ酸;UV:200〜400nm。
3−(1H−インドール−3−イル)−4−メチルペンタン酸(1当量/0.459mmol/106mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1当量/0.459mmol/61mg)およびN−エチルジイソプロピルアミン(5当量/2.295mmol/0.4ml)を3.5mlのテトラヒドロフランに溶かした溶液を0℃まで冷却し、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.5当量/0.689mmol/130mg)と混合し、0℃で15分間撹拌した。この反応混合物に1−(2−アミノエチル)−N,N−ジメチル−4−(チオフェン−2−イル)ピペリジン−4−アミン三塩酸塩(1.5当量/0.689mmol/250mg)を加え、これを室温まで加熱し、12時間撹拌した。
5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸(1当量/0.637mmol/114mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1当量/0.637mmol/84mg)およびN−エチルジイソプロピルアミン(5当量/3.185mmol/0.54ml)を5mlのテトラヒドロフランに溶かした溶液を0℃まで冷却し、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.5当量/0.956mmol/181mg)と混合し、0℃で15分間撹拌した。この反応混合物にN,N−ジメチル−1−(2−(メチルアミノ)エチル)−4−フェニルピペリジン−4−アミン(1.5当量/0.956mmol/250mg)を加え、これをを室温まで加熱し、12時間撹拌した。
アシル化および還元的アミノ化ピペリジン誘導体のパラレル合成
一般:
[2]HPLC−MS分析の機器および方法:
パラレル合成法1:HPLC:PDA Waters 996付きWaters Alliance 2795;MS:ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detector;カラム:Nucleodur Gravity C18 30×2mm、5μm;カラム温度:40℃、溶離液A:精製水+0.1%ギ酸;溶離液B:メタノール(グラジエントグレード)+0.1%ギ酸;グラジエント:2.3分間で0%Bから100%B、0.4分間100%B、0.01分間で100%Bから0%B、0.8分間0%B;流速:1.0ml/分;イオン化:ES+、25V;メイクアップ:100μl/分 70%メタノール+0.2%ギ酸;UV:200〜400nm
パラレル合成法2:HPLC:PDA Waters 996付きWaters Alliance 2795;MS:ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detector;カラム:Waters Atlantis(商標)dC18、3μm、2.1×30mm;カラム温度:40℃、溶離液A:精製水+0.1%ギ酸;溶離液B:アセトニトリル(グラジエントグレード)+0.1%ギ酸;グラジエント:2.0分間で0%Bから100%B、0.1分間100%B、0.01分間で100%Bから0%B、0.5分間0%B;流速:1.2ml/分;イオン化:ES+、25V;メイクアップ:100μl/分 70%メタノール+0.2%ギ酸;UV:200〜400nm
[3]HPLC−MS精製の機器および方法:分取(Prep)ポンプ:Waters 2525;メイクアップポンプ:Waters 515;補助検出器:Waters DAD 2487;MS検出器:Waters Micromass ZQ;インジェクター/フラクションコレクター:Waters Sample Manager 2767;グラジエント:初期:50%水50%メタノール、2〜17分:0%水100%メタノール;流速:35ml/分 カラム:Phenomenex Gemini、C18、100×21.2mm、Axia、110A、5μ
アミノピペリジン誘導体(AA)をインドールカルボン酸(ACI)でアシル化する合成処理
方法1の合成処理:
インドールカルボン酸誘導体ACI(150μmol)を1.6mlのジクロロメタンに溶かした溶液を室温で製造し、カルボニルジイミダゾール(160μmol)を1mlのジクロロメタンに溶かした溶液を加えた。この反応混合物を室温で1時間振盪し、次いで対応するアミンAA(100μmol)をN−エチル−ジイソプロピルアミン500μmolおよびジクロロメタン0.5mlの混合物に溶かした溶液に加えた。この反応混合物を室温で12時間振盪した。次いで溶媒を真空下で真空遠心機(GeneVac製)により除去した。最終精製をHPLC−MSにより行った。LC−MSにより最終分析を行った。
アミノピペリジン誘導体(AA)をインドールアルデヒド(ALD)で還元的アミノ化する合成処理
方法2の合成処理:
アミンAA(100μmol)を1.0mlのメタノールに溶かした溶液を室温で製造し、対応するアルデヒドALD(100μmol)を1.0mlのメタノールに溶かした溶液を加えた。得られた反応混合物を41mgの酸化アルミニウムと混合し、室温で2時間振盪した。次いで10.1μlのボラン−ピリジン錯体を加え、この反応混合物を室温で3日間振盪した。
以下のアッセイおよびモデルから得られたデータを表1に要約する。
一般式Iで表されるシクロヘキサン誘導体について、組換えCHO−ORL1細胞の膜と共に3H−ノシセプチン/オルファニンFQを用いて受容体結合アッセイにより調査した。この試験系は、非特許文献10に記載されている方法に従い行った。本試験における3H−ノシセプチン/オルファニンFQの濃度は0.5nMとした。結合アッセイは、50mMのHepes(pH7.4)、10mMのMgCl2および1mMのEDTAのバッチ200μl当たり20μg量の膜タンパク質を用いて行った。ORL1受容体に対する結合は、バッチを1時間室温でインキュベートして1mg量のWGA−SPAビーズ(Amersham−Pharmacia、Freiburg、Germany)を用いて判定し、その後、Triluxシンチレーションカウンター(Wallac、Finland)で測定した。表1にナノモル単位のKi値またはc=1μMでの阻害率(%)で親和性を示す。
ヒトμ−オピエート受容体に対する受容体親和性を、マイクロタイタープレート中の均一なバッチで測定した。このため、試験対象の置換インドール誘導体の希釈系列を、ヒトμ−オピエート受容体を発現するCHO−K1細胞の受容体膜の製造物(インキュベーションバッチ250μl当たりタンパク質15〜40μg)(NEN、Zaventem、Belgium製のRB−HOM受容体膜の製造物)と、1nmol/lの放射性リガンド[3H]ナロキソン(NET719、NEN、Zaventem、Belgium)および1mgのWGA−SPAビーズ(Amersham/Pharmacia、Freiburg、Germany製のコムギ胚芽凝集素SPAビーズ)の存在下、総容量250μlで室温にて90分間インキュベートした。インキュベーション緩衝液として、0.05重量%アジ化ナトリウムおよび0.06重量%ウシ血清アルブミンを補充した50mmol/lのトリス−HClを使用した。非特異的結合を判定するため、25μmol/lのナロキソンをさらに加えた。90分間のインキュベーション時間が終了したら、マイクロタイタープレートを1000gで20分間遠心し、βカウンター(Microbeta−Trilux、PerkinElmer Wallac、Freiburg、Germany)で放射能を測定した。ヒトμ−オピエート受容体に対する放射性リガンドの結合による置換の割合を被験物質の濃度1μmol/lで判定し、特異的結合の阻害の割合(阻害率%)で表した。場合によっては、一般式Iで表される様々な濃度の試験対象化合物による置換の割合を用いて、放射性リガンドの約50パーセントが置換されるIC50阻害濃度を算出した。被験物質のKi値は、Cheng−Prusoff式により外挿して求めた。
この実施例3では、本発明による置換インドール誘導体の1種38gを室温で1Lの注射用蒸留水に溶解させ、次いで注射用無水グルコースを加えて等張状態に調節する。
Claims (20)
- 下記一般式I
AおよびBは相互に独立にCH2またはC=Oを示し、
Xは、非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、C3H7、C3H8、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5、N(CH3)2、またはフェニルまたはCH2−フェニルによってモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたインドリルを示し、前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5またはN(CH3)2によってモノ置換またはポリ置換されている;
Tは(CR5a−cR6a−c)nを示し、n=1または2であり、
Qは(CR7a−cR8a−c)mを示し、m=0、1または2であり、
R1およびR2は相互に独立にメチルまたはエチルを示すか
あるいは前記基R1およびR2はN原子を含む環を形成し、一緒に(CH2)3または(CH2)4を示し;
R3は、各々非置換のフェニルまたはチエニル;あるいは各々非置換のエチル、n−プロピル、2−プロピル、アリル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはn―ヘキシルを示し;
R4はHまたはCH3を示し;
R5a−cおよびR6a−cは相互に独立にH、各々非置換のメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n―ヘキシル、2―ヘキシルまたは非置換のフェニルを示すか;
または前記基R5a−cまたはR6a−cの1個は、環自体は非置換でもよい、窒素原子を含む基R4と5員または6員環を形成するか、またはさらに芳香族である6員環と縮合していてもよく;
R7a−cおよびR8a−cは相互に独立にH;非置換のメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n―ヘキシルまたは2―ヘキシルを示すか;
または前記基R7a−cまたはR8a−cの1個はインドリル環Xの2または3位で置換基と6員の不飽和環を形成する。}
で表される、そのラセミ化合物;その塩基あるいは生理学的に許容し得る酸または陽イオンの塩の形にある、置換インドール誘導体。 - 式中、AはCH2を示し、BはCH2またはC=Oを示す、請求項1に記載の置換インドール誘導体。
- 式中、R1およびR2はメチルを示す、請求項1に記載の置換インドール誘導体。
- 式中、R5a−cおよびR6a−cはHを示す、請求項1に記載の置換インドール誘導体。
- 次の群:
- 請求項1に記載の置換インドール誘導体の製造方法であって、
少なくとも1種の溶媒中の上記一般式AAで表される化合物を、一般式X−Q−CO2H(式中、XおよびQは上述の意味を有する)で表される酸と、少なくとも1種のカップリング試薬の添加下、場合により少なくとも1種の無機塩基または有機塩基の存在下で、場合により4−(ジメチルアミノ)ピリジンまたは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加下に反応させて、一般式AMDで表される化合物を形成する、上記置換インドール誘導体の製造方法。 - 前記の少なくとも1種の溶媒がジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランからなる群から選ばれる、請求項6記載の製造方法。
- 前記の少なくとも1種のカップリング試薬がカルボニルジイミダゾール(CDI)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド(向山試薬)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(EDCI)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)および1−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)からなる群から選ばれる、請求項6記載の製造方法。
- 前記の少なくとも1種の無機塩基が炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選ばれる、請求項6記載の製造方法。
- 前記有機塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選ばれる、請求項6記載の製造方法。
- 請求項1に記載の置換インドール誘導体の製造方法であって、
一般式AAで表される化合物を一般式X−Q−CHO(式中、XおよびQは上述の意味を有する)で表されるアルデヒドと、少なくとも1種の有機溶媒中で、少なくとも1種の還元剤の添加下に、場合により少なくとも1種の酸の存在下で、反応させて、一般式AMNで表される化合物を形成する、上記置換インドール誘導体の製造方法。 - 前記の少なくとも1種の有機溶媒がジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタンおよびトルエンからなる群から選ばれる、請求項11記載の製造方法。
- 前記の少なくとも1種の還元剤がボラン−ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよびトリエチルシランからなる群から選ばれる、請求項11記載の製造方法。
- 前記の少なくとも1種の酸がギ酸、酢酸、塩酸およびトリフルオロ酢酸からなる群から選ばれる、請求項11記載の製造方法。
- 前記反応が、−70℃〜100℃の温度で行われる、請求項11に記載の製造方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の少なくとも1種の置換インドール誘導体を含み、場合により適当な添加剤および/または補助物質および/または場合により別の有効成分を含む、医薬。
- 痛みを処置する医薬を製造するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の置換インドール誘導体の使用。
- 前記痛みが急性痛、神経障害性痛または慢性痛である、請求項17に記載の置換インドール誘導体の使用。
- 不安状態、ストレス、鬱病、癲癇、アルツハイマー病、老年認知症、一般の認知機能障害、学習および記憶障害、禁断症状、アルコールおよび/または薬物および/または処方薬の乱用および/または依存、性機能障害、循環器疾患、低血圧、高血圧、耳鳴、掻痒症、片頭痛、聴覚障害、消化管運動障害、食物摂取障害、無食欲症、肥満症、運動器障害、下痢、悪液質、尿失禁を処置するための、または筋弛緩薬、抗痙攣薬または麻酔薬としての、またはオピオイド鎮痛薬もしくは麻酔薬による処置の際に併用投与するための、利尿もしくは抗ナトリウム利尿、不安緩解のための、運動活性の調節のための、神経伝達物質の放出の調節および関連する神経変性疾患の処置のための、禁断症状の処置のための、またはオピオイド依存症の可能性の低減のための医薬を製造するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の置換インドール誘導体の使用。
- 前記学習および記憶障害を処置するための医薬が向知性薬である、請求項19に記載の置換インドール誘導体の使用。
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