CN102015683B

CN102015683B - 取代的吲哚衍生物

Info

Publication number: CN102015683B
Application number: CN200980115064.3A
Authority: CN
Inventors: S·顺克; S·奥贝尔伯尔施; W·恩格尔贝尔格; B·松德曼
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2008-02-22
Filing date: 2009-02-20
Publication date: 2015-08-05
Anticipated expiration: 2029-02-20
Also published as: IL207684A; CL2009000404A1; AR070398A1; MX2010009045A; JP5635914B2; EP2254883A1; EP2254883B1; US20130116283A1; WO2009103552A1; RU2010138838A; PE20091490A1; CA2716270A1; AU2009216920B2; HK1149762A1; CA2716270C; RU2500677C2; US20090215828A1; JP2011512374A; CN102015683A; AU2009216920A1

Abstract

本发明涉及作用于ORL1受体的具有通式(I)的取代的吲哚衍生物、制备其的方法、包含这些化合物的医药产品和取代的吲哚衍生物用于制备医药产品的用途，其中A和B相互独立，表示CH₂、C＝O或SO₂，X代表吲哚基，未取代或单-或多取代的；T代表(CR^5a-cR^6a-c)_n，n＝1、2或3，Q代表(CR^7a-cR^8a-c)_m，m＝0、1、2或3。

Description

取代的吲哚衍生物

本发明涉及取代的吲哚衍生物、制备其的方法、包含这些化合物的医药产品和取代的吲哚衍生物用于制备医药产品的用途。

十七肽(heptadecapeptide)痛敏肽为ORL1(阿片受体样)受体的内源性配体(Meunier等，Nature 377，1995，p.532-535)，其属于阿片受体家族，被发现在脑和脊髓的许多区域并对ORL1受体具有高度亲和力。ORL1受体与μ、κ和δ阿片受体是同源的，痛敏肽的氨基酸序列与那些已知的阿片肽有很强的相似性。由痛敏肽诱导的受体活化通过与G_i/o蛋白偶合导致腺苷酸环化酶的抑制作用(Meunier等，Nature 377，1995，p.532-535)。

用于脑室内(intercerebroventicular)后，痛敏肽在各种动物模型中都展现出促感受伤害(pronociceptive)和痛觉过敏活性(Reinscheid等，Science 270，1995，p.792-794)。这些发现可被解释为应激诱导的痛觉缺失的抑制作用(Mogil等，Neuroscience 75，1996，p.333-337)。痛敏肽的抗焦虑活性也可在此联系中被证明(Jenck等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，1997，14854-14858)。

另一方面，在各种动物模型中也可证明痛敏肽的抗感受伤害(antinociceptive)作用，特别是在鞘内应用之后。痛敏肽在各种疼痛模型中具有抗感受伤害的作用，如在小鼠甩尾测试(tail flick test)中(King等，Neurosci.Lett.，223，1997，113-116)。在神经性疼痛模型中，同样可检测到痛敏肽的抗感受伤害作用，并且由于在脊神经轴索显微外科术(axotomy)之后痛敏肽的有效性增强，所述痛敏肽的抗感受伤害作用特别有益。这与常规阿片样物质相反，其有效性在这些条件下降低(Abdulla and Smith，J.Neurosci.，18，1998，p.9685-9694)。

ORL1受体还与另外的生理学和病理生理学过程的调节有关。这些尤其包括学习和记忆(Manabe等，Nature，394，1997，p.577-581)、听力(Nishi等，EMBO J.，16，1997，p.1858-1864)和许多另外的过程。Calo等(Br.J.Pharmacol.，129，2000，1261-1283)的概要概述了其中ORL1-受体起作用或很可能起作用的适应症或生物学过程。尤其提到的为：镇痛(analgesics)、摄食的刺激和调节、对μ-激动剂如吗啡的作用、戒断症状的治疗、降低阿片样物质的成瘾潜力、抗焦虑、运动活性的调节、记忆障碍、癫痫；神经递质释放的调节，特别是谷氨酸、5-羟色胺和多巴胺，以及因此导致的神经变性疾病；对心血管系统的影响、勃起的触发、利尿、抗尿钠排泄、电解质平衡、动脉血压、水分保持障碍、肠能动性(腹泻)、呼吸道的舒张、排尿反射(尿失禁)。也讨论了作为厌食药(anorectics)、镇痛药(也当与阿片样物质同时给药时)或促智药的激动剂或拮抗剂的使用。

与ORL1受体结合和活化或抑制它的化合物的可能的应用是相应不同的。此外，但是，阿片受体如μ-受体，还有这些阿片受体的其它亚型，即δ和κ，都在疼痛治疗领域和其它前述适应症中起着重要的作用。因此希望所述化合物对这些阿片受体也具有作用。

本发明的目标是提供作用于痛敏肽/ORL1受体系统的医药产品。

现在人们惊讶地发现，具有通式I的取代的吲哚衍生物作用于痛敏肽/ORL1受体系统，适于治疗疼痛、焦虑症和其它疾病。

因此，本发明提供了具有通式I的取代的吲哚衍生物。

其中

A和B相互独立，表示CH₂、C＝O或SO₂

X代表吲哚基，未取代或单-或多取代的；

T代表(CR^5a-cR^6a-c)_n，n＝1、2或3

Q代表(CR^7a-cR^8a-c)_m，m＝0、1、2或3

R¹和R²相互独立，表示C_1-3烷基或H或基团R¹和R²连同N原子形成环，并一起表示(CH₂)₃或(CH₂)₄；

R³表示芳基或杂芳基，各自任选通过C_1-3烷基链连接，各自为未取代或单-或多取代的；或C_1-6烷基，未取代或单-或多取代的；

R⁴表示H；C_1-6烷基，支链或非支链，饱和或不饱和，未取代或单-或多取代的；芳基、杂芳基或环芳基，各自任选通过C_1-3烷基链连接；

R^5a-c和R^6a-c相互独立，代表H；F、CN、OH、OCH₃、OCF₃；C_1-6烷基，各自为饱和或不饱和、支链或非支链、未取代或单-或多取代的；C_3-8环烷基、芳基或杂芳基，各自为未取代或单-或多取代的；或代表通过C_1-3烷基链连接的C_3-8环烷基、芳基或杂芳基，各自为未取代或单-或多取代的；或基团R^5a-c或R^6a-c之一与基团R⁴连同氮原子形成5-、6-或7-元环，所述环本身可为取代或未取代的，或与另外的5-、6-或7-元环稠合，其可为芳香性或非芳香性的；

R^7a-cR^8a-c相互独立，代表H；F、CN、OH、OCH₃、OCF₃；C_1-6烷基，各自为饱和或不饱和、支链或非支链、未取代或单-或多取代的；C_3-8环烷基、芳基或杂芳基，各自为未取代或单-或多取代的；或代表通过C_1-3烷基链连接的C_3-8环烷基、芳基或杂芳基，各自为未取代或单-或多取代的；

或R^7a-c或R^8a-c之一与吲哚环X的2或3位的取代基形成5-、6-或7-元不饱和环，

条件是其中R³代表在3位被OH或OCOC_1-8烷基取代的苯基的化合物被排除在保护之外，

为外消旋体；对映异构体、非对映异构体、对映异构体或非对映异构体的混合物或单一对映异构体或非对映异构体；碱和/或生理学相容的酸或阳离子的盐的形式。

本发明的化合物不但对ORL1受体，也对μ-阿片受体具有良好的结合性。

在本发明的意义中，措辞″C1-6烷基″和″C_1-3烷基″包括非环状饱和或不饱和烃基，其可为支链或直链、未取代或单-或多取代的，分别具有1、2、3、4、5或6个C原子或1、2或3个C原子，即C_1-5烷基、C_2-5烯基和C_2-5炔基或C_1-3烷基、C_2-3烯基和C_2-3炔基。烯基具有至少一个C-C双键，炔基具有至少一个C-C叁键。烷基优先选自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基；乙烯基(vinyl)、乙炔基、丙烯基(-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CH-CH₃、-C(＝CH₂)-CH₃)、丙炔基(-CH-C≡CH、-C≡C-CH₃)、1，1-二甲基乙基、1，1-二甲基丙基、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己基、己烯基或己炔基。甲基和乙基在本发明的意义中为特别优选的。

为了本发明的目的，措辞″环烷基″或″C_3-8环烷基″表示具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烃，其中所述烃可为饱和或不饱和的(但非芳香性的)、未取代或单-或多取代的。C_3-8环烷基有利地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。环丁基、环戊基和环己基为本发明意义中特别优选的。

术语(CH₂)_3-6是指-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-和CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-。

在本发明的意义中，措辞″芳基″表示具有至少一个芳香环，但仅在环中的一个中不含杂原子的具有多至14个环成员的碳环环系，尤其是苯基、萘基和菲基。芳基还可与其他饱和、(部分)不饱和或芳香性环系稠合。每个芳基可以未取代或单-或多取代形式存在，其中所述芳基取代基可相同或不同，可在芳基的任何希望和可能的位置。苯基或萘基为特别有利的。

措辞″杂芳基″代表具有至少1个，也任选2、3、4或5个杂原子的5-、6-或7-元环状芳香性基团，其中所述杂原子可相同或不同，所述杂环化合物可为未取代或单-或多取代的；如果所述杂环化合物为取代的，则所述取代基可相同或不同，可在杂芳基的任何希望和可能的位置。所述杂环化合物还可为具有多至14个环成员的二环或多环环系的一部分。优选的杂原子为氮、氧和硫。所述杂芳基优选选自吡咯基、吲哚基、呋喃基(furanyl)、苯并呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氧戊环基、苯并二烷基、酞嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基或二唑基，其中通过杂芳基的任何希望和可能的环成员与具有通式结构I的化合物连接。

关于取代基的定义，除非另有说明，″烷基″表示″C_1-6烷基″。

关于″烷基″和″环烷基″，在本发明的意义中术语″取代的″是指一个或多个烃基被以下基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、NH₂、NH-烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-环烷基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-OH、N(烷基)₂、N(烷基-芳基)₂、N(烷基-杂芳基)₂、N(环烷基)₂、N(烷基-OH)₂、NO₂、SH、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基、S-烷基-芳基、S-烷基-杂芳基、S-环烷基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、OH、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-环烷基、O-烷基-OH、CHO、C(＝O)C_1-6烷基、C(＝S)C_1-6烷基、C(＝O)芳基、C(＝S)芳基、C(＝O)C_1-6烷基-芳基、C(＝S)C_1-6烷基-芳基、C(＝O)-杂芳基、C(＝S)-杂芳基、C(＝O)-环烷基、C(＝S)-环烷基、CO₂H、CO₂烷基、CO₂烷基-芳基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH-烷基、C(＝O)NH-芳基、C(＝O)NH-环烷基、C(＝O)N(烷基)₂、C(＝O)N(烷基-芳基)₂、C(＝O)N(烷基-杂芳基)₂、C(＝O)N(环烷基)₂、SO-烷基、SO₂-烷基、SO₂NH₂、SO₃H、PO(O-C_1-6烷基)₂＝O、＝S，其中多取代基团是指在不同或相同的原子上被取代多次如两次或三次的基团，如在相同C原子上取代3次，如CF₃或-CH₂CF₃的情况，或在不同的位置取代3次，如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl₂的情况。可用相同或不同的取代基进行多取代。取代基还可任选自身被取代，因此-O烷基还包括-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-OH。在本发明的优选意义中，烷基或环烷基被以下基团取代：F、Cl、Br、I、CN、CH₃、C₂H₅、NH₂、NO₂、SH、CF₃、OH、OCH₃、环戊基、环己基、OC₂H₅或N(CH₃)₂，优选F、Cl、Br、I、CN、CH₃、C₂H₅、NH₂、NO₂、SH、CF₃、OH、OCH₃、OC₂H₅或N(CH₃)₂。烷基或环烷基特别优选被OH、OCH₃或OC₂H₅取代。

关于″芳基″、″吲哚基″或″杂芳基″，在本发明的意义中″单-或多取代的″是指环系上的一个或多个氢原子被以下基团取代一次或多次如2、3、4或5次：F、Cl、Br、I、CN、NH₂、NH-烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-环烷基、NH-烷基-OH、N(烷基)₂、N(烷基-芳基)₂、N(烷基-杂芳基)₂、N(环烷基)₂、N(烷基-OH)₂、NO₂、SH、S-烷基、S-环烷基、S-芳基、S-杂芳基、S-烷基-芳基、S-烷基-杂芳基、S-环烷基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、OH、O-烷基、O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-环烷基、O-烷基-OH、CHO、C(＝O)C_1-6烷基、C(＝S)C_1-6烷基、C(＝O)芳基、C(＝S)芳基、C(＝O)-C_1-6烷基-芳基、C(＝S)C_1-6烷基-芳基、C(＝O)-杂芳基、C(＝S)-杂芳基、C(＝O)-环烷基、C(＝S)-环烷基、CO₂H、CO₂-烷基、CO₂-烷基-芳基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH-烷基、C(＝O)NH-芳基、C(＝O)NH-环烷基、C(＝O)N(烷基)₂、C(＝O)N(烷基-芳基)₂、C(＝O)N(烷基-杂芳基)₂、C(＝O)N(环烷基)₂、S(O)-烷基、S(O)-芳基、SO₂-烷基、SO₂-芳基、SO₂NH₂、SO₃H、CF₃；烷基、环烷基、芳基和/或杂芳基；在一个或任选不同的原子上(其中取代基可任选自身被取代)。所述多取代由相同或不同的取代基完成。如果芳基、吲哚基或杂芳基自身任选通过桥连被芳基或杂芳基取代，则这个取代基自身优选为未取代的或被以下基团单-或多取代：F、Cl、Br、I、CN、CH₃、C₂H₅、NH₂、NO₂、SH、CF₃、OH、OCH₃、OC₂H₅或N(CH₃)₂。

在本发明的意义中，芳基、吲哚基或杂芳基特别优选被F、Cl、Br、I、CN、CH₃、C₂H₅、NH₂、NO₂、SH、CF₃、OH、OCH₃、OC₂H₅或N(CH₃)₂取代。

术语盐应被理解为是指任何形式的本发明活性成分，其中它呈现离子形式或带电荷并与抗衡离子(阳离子或阴离子)配对或在溶液中。在此还包括所述活性成分与其它分子和离子的复合物，特别是通过离子相互作用方式复合的复合物。其特别是指(这也是本发明的优选实施方案)生理学相容的盐，特别是与阳离子或碱的生理学相容的盐和与阴离子或酸的生理学相容的盐或也包括与生理学相容的酸或生理学相容的阳离子形成的盐。

在本发明的意义中，术语″与阴离子或酸的生理学相容的盐″应被理解为是指至少一种本发明的化合物阳离子-多为质子化的，如在作为阳离子的氮上-与至少一种阴离子的盐，所述阴离子为生理学相容的-特别是当用于人和/或哺乳动物时。在本发明的意义中，这特别应被理解为是指与生理学相容的酸形成的盐，即个体活性成分与无机或有机酸的盐，所述酸为生理学相容的-特别是当用于人和/或哺乳动物时。特定酸的生理学相容的盐为以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖精酸、单甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。盐酸盐、柠檬酸盐和半柠檬酸盐为特别优选的。

在本发明的意义中，术语″与生理学相容的酸形成的盐″应被理解为是指个体活性成分与无机或有机酸的盐，所述酸为生理学相容的——特别是当用于人和/或哺乳动物时。盐酸盐和柠檬酸盐为特别优选的。生理学相容的酸的实例为：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖精酸、单甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。

在本发明的意义中，术语″与阳离子或碱的生理学相容的盐″应被理解为是指至少一种本发明化合物作为阴离子-多为(去质子化的)酸-与至少一种生理学相容的优选为无机、阳离子的盐，所述阳离子为生理学相容的——特别是当用于人和/或哺乳动物时。特别优选的为碱金属和碱土金属的盐，也包括铵盐，但特别是(一)或(二)钠、(一)或(二)钾、镁或钙盐。

在本发明的意义中，术语″与生理学相容的阳离子形成的盐″应被理解为是指至少一种化合物作为阴离子与至少一种优选的无机阳离子的盐，所述阳离子为生理学相容的——特别是当用于人和/或哺乳动物时。特别优选的为碱金属和碱土金属盐，也包括铵盐，但特别是(一)或(二)钠、(一)或(二)钾、镁或钙盐。

在本发明的意义中优选取代的吲哚衍生物，其中

″取代的烷基(alkyl substituted)″和″取代的环烷基(cycloalkyl substituted)″代表氢基团被以下基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、NH₂、NH-C_1-6烷基、NH-C_1-6烷基-OH、C_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂、N(C_1-6烷基-OH)₂、NO₂、SH、S-C_1-6烷基、S-苄基、O-C_1-6烷基、OH、O-C_1-6烷基-OH、＝O、O-苄基、C(＝O)C_1-6烷基、C(＝O)OC_1-6烷基、苯基或苄基，

″取代的芳基(aryl substituted)″、″取代的吲哚基(indoyl substituted)″和″取代的杂芳基(heteroaryl substituted)″代表环系中的一个或多个氢原子被以下基团单次或多次如2、3或4次取代：F、Cl、Br、I、CN、NH₂、NH-C_1- ₆烷基、NH-C_1-6烷基-OH、N(C_1-6烷基)₂、N(C_1-6烷基-OH)₂、NO₂、SH、S-C_1-6烷基、OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6烷基-OH、C(＝O)-芳基；C(＝O)C_1-6烷基、C(＝O)NHC_1-6烷基；C(＝O)-N-吗啉；C(＝O)-哌啶；(C＝O)-吡咯烷；(C＝O)-哌嗪；NHSO₂C_1-6烷基、NHCOC_1-6烷基、CO₂H、CH₂SO₂苯基、CO₂-C_1-6烷基、OCF₃、CF₃、C_1-6烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、苄氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、烷基芳基、噻吩基或呋喃基、其中芳基和杂芳基取代基自身可被F、Cl、Br、I、CN、CH₃、C₂H₅、NH₂、NO₂、SH、CF₃、OH、OCH₃、OC₂H₅或N(CH₃)₂取代；

根据本发明，取代的吲哚衍生物的优选实施方案为，

A和B相互独立，表示CH₂或C＝O。

特别优选地，A表示CH₂，B表示CH₂或C＝O。

取代的吲哚衍生物为优选的，其中X代表吲哚基，未取代或被以下基团单-或多取代：F、Cl、Br、I、CN、CH₃、C₂H₅、C₃H₈、NH₂、NO₂、SH、CF₃、OH、OCH₃、OC₂H₅、N(CH₃)₂或苯基，未取代或被以下基团单-或多取代：F、Cl、Br、I、CN、CH₃、C₂H₅、NH₂、NO₂、SH、CF₃、OH、OCH₃、OC₂H₅或N(CH₃)₂。

取代的吲哚衍生物为特别优选的，其中X代表吲哚、1-甲基吲哚、5-氟吲哚、5-甲氧基吲哚、5-溴吲哚、6-氯吲哚、6-氟吲哚、6-甲氧基-1，2-二甲基吲哚、1，2-二甲基吲哚、2-(4-氟苯基)吲哚、2-苯基吲哚、5-氯吲哚或6-异丙基吲哚。

还优选的为取代的吲哚衍生物，其中R¹和R²相互独立，表示甲基或H或基团R¹和R²连同N原子形成环，并表示(CH₂)₃或(CH₂)₄。

最特别优选的为取代的吲哚衍生物，其中R¹和R²相互独立，表示甲基或H，优选甲基。

还优选的为取代的吲哚衍生物，其中R³代表苯基、苄基或苯乙基，各自为未取代或在环上被单-或多取代的；C_1-6烷基，未取代或单-或多取代的；吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基或苯并咪唑基，未取代或单-或多取代的。

特别优选的为具有通式I的取代的吲哚衍生物，其中R³代表苯基、苄基、苯乙基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、苯并咪唑基或苄基，未取代或被以下基团单-或多取代：F、Cl、Br、CN、CH₃、C₂H₅、NH₂、NO₂、SH、CF₃、OH、OCH₃、OC₂H₅或N(CH₃)₂；乙基、正丙基、2-丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基或环己基，各自为未取代或被OH、OCH₃或OC₂H₅单-或多取代，

其中噻吩基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基和苯并咪唑基优选为未取代的；

特别地

苯基，未取代或被F、Cl、CN、CH₃单取代；噻吩基；或正丁基，未取代或被OCH₃，OH或OC₂H₅，特别是被OCH₃单-或多取代。

还优选的为取代的吲哚衍生物，其中

R⁴表示H、CH₃或苄基，特别是H。

更优选的为取代的吲哚衍生物，其中

R^5a-c和R^6a-c代表H。

还优选的为取代的吲哚衍生物，其中

R^7a-cR^8a-c相互独立，表示H；C_1-6烷基，饱和或不饱和、支链或非支链的，

或基团R^7a-c或R^8a-c之一与所述吲哚基环X的3位上的取代基形成5-、6-或7元不饱和环，以生成具有通式IIa-f的结构元件：

特别优选的为具有通式I的取代的吲哚衍生物，其中R^7a-cR^8a-c相互独立，代表H；CH₃、乙基或丙基；

或基团R^7a-c或R^8a-c之一与所述吲哚基环X的3位的取代基形成6-元不饱和环，以生成具有通式IIa的结构元件：

最优选的为选自下列的取代的吲哚衍生物：

1 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺

2 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰胺

3 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-5-氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

4 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺

5 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺

6 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰胺

7 6-氯-N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺

8 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酰胺

9 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺

10 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺

11 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-N-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺

12 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺

13 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺

14 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺

15 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-5-氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

16 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-5-氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

17 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺

18 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺

19 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基丁酰胺

20 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基丁酰胺

21 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺

22 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

23 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，4-二甲基戊酰胺

24 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，4-二甲基戊酰胺

25 6-氯-N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺

26 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-2-(6-氟-H-吲哚-3-基)-N-甲基乙酰胺

27 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙酰胺

28 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-N，1-二甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺

29 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N，1-二甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺

30 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-N，1-二甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺

31 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N，1-二甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺

32 3-(1H-吲哚-3-基)-N，4-二甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)戊酰胺

33 N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，4-二甲基戊酰胺

34 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，4-二甲基戊酰胺

35 6-氯-N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-N-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺

36 2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)乙酰胺

37 N，1-二甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酰胺

38 N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N，1-二甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺

39 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-N，1-二甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺

40 N，1-二甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-4-甲酰胺

41 N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N，1-二甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺

42 6-氯-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺

43 N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-6-氯-N-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺

44 N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙酰胺

45 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-2-(6-氟-H-吲哚-3-基)-N-甲基乙酰胺

46 N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺

47 N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺

48 N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)丙酰胺

49 N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺

50 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺

51 5-氟-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

52 N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-5-氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

53 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-5-氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

54 N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酰胺

55 N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺

56 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺

57 3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)丁酰胺

58 N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基丁酰胺

59 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基丁酰胺

60 N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺

61 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺

62 2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)乙酰胺

63 2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-N-甲基乙酰胺

64 5-甲氧基-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

65 N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

66 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

67 1-(3-(((6-异丙基-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)丙基)-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺

68 1-(2-(((1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

69 1-(2-((1H-吲哚-5-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺

70 1-(2-(((2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

71 N，N-二甲基-1-(2-(甲基((2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)氨基)乙基)-4-苯基哌啶-4-胺

72 1-(2-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺

73 1-(2-(((6-异丙基-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

74 1-(2-((6-异丙基-1H-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺

75 1-(2-(((5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

76 1-(2-((5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺

77 1-(2-(((1-苄基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

78 1-(2-((1-苄基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺

79 1-(2-(((1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

80 1-(2-((1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺

81 1-(3-(((1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)丙基)-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺

82 N-(1-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙酰胺

83 2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-(1-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N-甲基乙酰胺

84 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰胺

85 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰胺

86 1-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)吲哚in-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮

87 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，4-二甲基戊酰胺

88 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰胺

89 1-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)二氢吲哚-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊-1-酮

90 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙酰胺

91 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺

92 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺

93 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酰胺

94 N-(1-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺

95 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙酰胺

96 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)-1H-吲哚-6-甲酰胺

97 6-氯-N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺

98 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺

99 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺

100 2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-甲基乙酰胺

101 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺

102 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺

103 (6-氯-2，3，4，9-四氢-H-咔唑-1-基)(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)甲酮

104 (4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-3-基)甲酮

105 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N，4-二甲基戊酰胺

106 1-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊-1-酮

107 6-氯-N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺

108 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺

109 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺

110 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基丙酰胺

111 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N，1-二甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺

112 N-(2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙酰胺

113 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-吲哚-6-甲酰胺

114 (4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1-(1-甲基-1H-吲哚-4-羰基)二氢吲哚-3-基)甲酮

115 2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-1-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮

116 6-氯-N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺

117 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺

118 (4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1-(1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)二氢吲哚-3-基)甲酮

119 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N，1-二甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺

120 6-(二甲基氨基)-N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

121 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺

122 1-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丁-1-酮

123 1-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-酮

124 1-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮

125 (1-(1H-吲哚-6-羰基)哌啶-3-基)(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮

126 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺

127 6-氯-N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺

128 (4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1-(1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)哌啶-3-基)甲酮

129 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺

130 (4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1-(1-甲基-1H-吲哚-4-羰基)哌啶-3-基)甲酮

131 (1-(1H-吲哚-3-羰基)哌啶-3-基)(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮

132 N-(1-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺

133 1-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-1-酮

134 6-氯-N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-N-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺

135 N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺

136 (6-(二甲基氨基)-1H-吲哚-2-基)(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)甲酮

137 N-((1H-吲哚-3-基)甲基)-N-甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙胺

138 1-(2-(((1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4-丁基-N，N-二甲基哌啶-4-胺

139 3-((1H-吲哚-3-基)甲基氨基)-1-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙-1-酮

140 N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-N-甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙胺

141 1-(2-(((1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4-丁基-N，N-二甲基哌啶-4-胺

142 3-((1H-吲哚-5-基)甲基氨基)-1-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙-1-酮

143 N-((1H-吲哚-6-基)甲基)-N-甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙胺

144 1-(2-(((1H-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4-丁基-N，N-二甲基哌啶-4-胺

145 3-((1H-吲哚-6-基)甲基氨基)-1-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙-1-酮

146 2-(((1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)-1-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮

147 2-(((1H-吲哚-5-基)甲基)(甲基)氨基)-1-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-苯基乙酮

148 (1-((1H-吲哚-5-基)甲基)哌啶-3-基)(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮

149 2-(((1H-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)-1-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮

150 2-(((1H-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)-1-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-苯基乙酮

151 (1-((1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-3-基)(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮

152 (1-((1H-吲哚-6-基)甲基)哌啶-3-基)(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮

153 N-((5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙胺

154 1-(2-(((5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4-丁基-N，N-二甲基哌啶-4-胺

155 (1-((5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-3-基)(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮

156 (4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1-((2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-3-基)甲酮

157 1-(2-(((1H-吲哚-7-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4-丁基-N，N-二甲基哌啶-4-胺

158 (1-((1H-吲哚-7-基)甲基)哌啶-3-基)(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮

159 N-((1H-吲哚-4-基)甲基)-N-甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙胺

160 1-(2-(((1H-吲哚-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4-丁基-N，N-二甲基哌啶-4-胺

161 (1-((1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮

162 3-((5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基氨基)-1-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙-1-酮

163 3-((5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基氨基)-1-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮

164 3-((1H-吲哚-3-基)甲基氨基)-1-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮

165 3-((1H-吲哚-5-基)甲基氨基)-1-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮

166 (1-((1H-吲哚-5-基)甲基)二氢吲哚-3-基)(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮

167 1-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-((2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基氨基)丙-1-酮

168 1-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-((2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基氨基)-3-苯基丙-1-酮

169 3-((1H-吲哚-6-基)甲基氨基)-1-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮

170 (1-((1H-吲哚-6-基)甲基)二氢吲哚-3-基)(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮

171 3-((1H-吲哚-7-基)甲基氨基)-1-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙-1-酮

172 2-((1H-吲哚-7-基)甲基氨基)-1-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙酮

173 3-((1H-吲哚-7-基)甲基氨基)-1-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮

174 3-((1H-吲哚-4-基)甲基氨基)-1-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮

175 (1-((1H-吲哚-4-基)甲基)二氢吲哚-3-基)(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮

176 (4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1-((6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-3-基)甲酮

177 (4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(1-((2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-3-基)甲酮

178 1-(2-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺

179 1-(2-((1H-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺

180 1-(2-(((6-异丙基-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

181 1-(2-(((1H-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

182 1-(2-(((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

183 1-(2-(((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

184 1-(2-(((1H-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

185 1-(2-(((5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

186 1-(2-(((1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

187 1-(2-(((1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

188 1-(2-((5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺

189 1-(2-(((1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

190 1-(2-(((5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

191 1-(2-(((5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

192 1-(2-(((5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

193 1-(2-(((1-苄基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

194 1-(2-(((1H-吲哚-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

195 1-(2-(((1H-吲哚-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

本发明的物质可作用于，如与各种疾病相关的ORL1受体，以致于它们适于作为医药产品中的药学活性成分。因此，本发明还提供了包含至少一种本发明的取代的吲哚衍生物，以及任选合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选另外的活性成分的医药产品。

本发明的医药产品任选包含，除了至少一种本发明的取代的吲哚衍生物之外，合适的添加剂和/或辅助物质，包括载体材料、填充剂、溶剂、稀释剂、染料和/或粘合剂，可以注射液、滴剂或汁液剂(juices)形式的液体剂型，颗粒剂、片剂、丸剂、贴剂、胶囊剂、膏药(plasters)/喷雾膏药(sprayplasters)或气雾剂形式的半固体剂型给药。辅助物质等的选择及其用量取决于所述医药产品是通过口腔(oral)、口服(peroral)、胃肠外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、含化、直肠给药，还是通过局部方式如在皮肤上、粘膜上或在眼睛中给药。片剂、锭剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、汁液剂和糖浆剂形式的制剂适于口服给药；溶液剂、混悬剂、容易复溶的无水制剂和喷雾剂适于胃肠外、局部和吸入给药。任选添加促皮肤渗透剂的储库制剂、溶解形式或在膏药中的本发明的取代的吲哚衍生物为适于经皮给药的制剂。适于口服或经皮给药的剂型可以延缓释放的方式递送本发明的取代的吲哚衍生物。本发明的取代的吲哚衍生物还可以胃肠外长效储库形式使用，如植埋剂或植埋泵。原则上可向本发明的医药产品中加入本领域熟练技术人员已知的其它另外的活性成分。

给予患者的活性成分的量根据患者的体重、给药类型、适应症和疾病的严重性而有所不同。常规给予0.00005-50mg/kg，优选0.001-0.5mg/kg的至少一种本发明的取代的吲哚衍生物。

所述医药产品的优选形式包含作为纯非对映异构体和/或对映异构体、外消旋体或非对映异构体和/或对映异构体的非等摩尔或等摩尔混合物的本发明的取代的吲哚衍生物。

如在关于先有技术的介绍中所提及，特别是在疼痛机制中已鉴定出ORL1受体。因此，本发明的取代的吲哚衍生物可用于制备用于治疗疼痛特别是急性、神经性或慢性疼痛的医药产品。

因此本发明还提供了本发明的取代的吲哚衍生物制备用于治疗疼痛特别是急性、内脏、神经性或慢性疼痛的医药产品的用途。

本发明还提供了本发明的取代的吲哚衍生物制备用于治疗以下疾病的医药产品的用途：焦虑症、应激和应激相关性综合征、抑郁症、癫痫、Alzheimer’s病、老年痴呆、综合认知功能障碍、学习和记忆障碍(作为促智药)、戒断症状、酒精和/或药物和/或处方药物滥用和/或依赖、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙痒症、偏头痛、听力损伤、胃肠蠕动障碍、食物摄取障碍、厌食症、肥胖症、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁，或作为肌肉松弛剂、抗惊厥剂或麻醉剂的用途，或在治疗中与阿片样止痛剂或与麻醉剂同时给药的用途，用于利尿或抗尿钠排泄、抗焦虑的医药产品的用途，用于调节运动活性的医药产品的用途，用于调节神经递质释放和治疗相关性神经变性疾病的医药产品的用途，用于治疗戒断症状和/或用于减少阿片样物质的成瘾潜力的医药产品的用途。

在上述用途之一中，取代的吲哚衍生物优选以纯非对映异构体和/或对映异构体、外消旋体或非等摩尔或等摩尔的非对映异构体和/或对映异构体混合物形式使用。

本发明还提供了通过给予治疗有效剂量的本发明的取代的吲哚衍生物或本发明的医药产品治疗需要治疗疼痛特别是慢性疼痛的非人类哺乳动物或人类的特别是前述适应症之一的方法。

本发明还提供了制备本发明的取代的吲哚化合物的方法。在所描述的反应中所用的化学试剂和反应组分可购买得到或可通过本领域熟练技术人员已知的方法制备。

制备具有通式I的化合物的通用方法

图1：合成路线

具通式AA的化合物，如图1所示，可被转化为具有式AMD、SAM和AMN的化合物。

式A、B和IH中的保护基团为合适的氮保护基团，优选苄基或叔丁基氧基羰基。

在阶段1中，将具有通式A的文献中已知的化合物在至少一种溶剂中，所述溶剂优选选自甲醇、乙醇、二烷、乙醚、四氢呋喃、水和二甲基甲酰胺，与具有通式HNR¹R²的胺，其中R¹和R²具有上面给出的意义，和氰化钾或氰化钠，加入至少一种酸，优选选自亚硫酸氢钠、乙酸、三氟乙酸、盐酸和硫酸，优选在0℃-60℃的温度下反应，生成具有通式B的化合物。

在阶段2中，将具有通式B的化合物在至少一种溶剂中，所述溶剂优选选自四氢呋喃、乙醚和二烷，与Grignard试剂R³MgBr或R³MgCl，其中R³具有上面给出的意义，优选在0℃-80℃的温度下反应，生成具有通式III的化合物。

在阶段3中，通过除去保护基团将具有通式III的化合物转化为具有通式IV的化合物。

如果所述保护基团为苄基，则向具有通式IV的化合物的转化需2个步骤。首先，将具有通式III的化合物(保护基团＝苄基)在至少一种溶剂中，所述溶剂优选选自氯仿、乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮和二甲基甲酰胺，与氯甲酸苄酯(CbzCl)，优选在0℃-80℃的温度下反应，生成具有通式III的化合物(保护基团＝Cbz)。然后将具有通式III的化合物(保护基团＝Cbz)在至少一种溶剂中，所述溶剂优选选自甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，与无机碱，优选选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，优选在0℃-80℃的温度下反应，生成具有通式IV的化合物。

或者，将具有通式III的化合物(保护基团＝苄基)在至少一种溶剂中，所述溶剂优选选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、乙醚、四氢呋喃、丙酮和二甲基甲酰胺，在催化剂存在下，所述催化剂优选选自钯-、氢氧化钯、乙酸钯和钯黑(palladium black)，与合适的质子源，优选选自氢、甲酸、1，3-环己二烯和甲酸铵，优选在0℃-80℃的温度下反应，生成具有通式IV的化合物。

如果保护基团为叔丁基氧基羰基(Boc)，则将具有通式III的化合物在至少一种溶剂中，所述溶剂优选选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、乙腈、二烷、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，与酸，优选选自三氟乙酸、硫酸和盐酸，优选在0℃-80℃的温度下反应，生成具有通式IV的化合物。

在阶段4中，将具有通式IV的化合物在至少一种溶剂中，所述溶剂优选选自二烷、乙醚、四氢呋喃、乙腈和二甲基甲酰胺，与合适的烷基卤化物，在过量的碱存在下，所述碱优选选自碳酸铯、碳酸钙、碳酸钾、三乙基胺、二异丙基乙基胺和吡啶，优选在0℃-80℃的温度下反应，生成具有通式V的化合物。

或者，将具有通式IV的化合物与合适的醛在至少一种有机溶剂中，所述有机溶剂优选选自乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯，加入至少一种还原剂，优选选自硼烷-吡啶复合物、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙基硅烷，任选在至少一种酸存在下，所述酸优选选自甲酸、乙酸、盐酸和三氟乙酸，优选在-70℃-100℃的温度下反应，生成具有通式V的化合物。

或者，将具有通式IV的化合物在至少一种溶剂中，所述溶剂优选选自二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、乙醚、二烷和四氢呋喃，与具有通式保护基团-NR₄-T-CO₂H的酸，其中保护基团、R₄和T具有上面给出的意义，加入至少一种偶合试剂，优选选自羰二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物(Mukaiyama试剂)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺(EDCI)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和1-苯并三唑基氧基-三-(二甲基氨基)-磷六氟磷酸盐(BOP)，任选在至少一种无机碱或有机碱存在下，所述无机碱优选选自碳酸钾和碳酸铯，所述有机碱优选选自三乙基胺、二异丙基乙基胺和吡啶，任选加入4-(二甲基氨基)吡啶或1-羟基苯并三唑进行反应，生成具有通式V的化合物。

在阶段5中，如果保护基团不为H，则除去保护基团。如果保护基团为叔丁基氧基羰基，则将具有通式V的化合物在至少一种溶剂中，所述溶剂优选选自乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二烷和二甲基甲酰胺，与酸，优选选自三氟乙酸、盐酸和硫酸，优选在0℃-80℃的温度下反应，生成具有通式AA的化合物。

在阶段6中，将具通式AA的化合物在至少一种溶剂中，所述溶剂优选选自二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、乙醚、二烷和四氢呋喃，与具有通式X-Q-CO₂H的酸，其中X和Q具有上面给出的意义，加入至少一种偶合试剂，优选选自羰二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物(Mukaiyama试剂)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺(EDCI)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和1-苯并三唑基氧基-三-(二甲基氨基)-磷六氟磷酸盐(BOP)，任选在至少一种无机碱或有机碱存在下，所述无机碱优选选自碳酸钾和碳酸铯，所述有机碱优选选自三乙基胺、二异丙基乙基胺和吡啶，任选加入4-(二甲基氨基)吡啶或1-羟基苯并三唑进行反应，生成具有通式AMD的化合物。

在阶段7中，将具有通式AA的化合物与具有通式X-Q-CHO的醛，其中X和Q具有上面给出的意义，在至少一种有机溶剂中，所述有机溶剂优选选自乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯，加入至少一种还原剂，优选选自硼烷-吡啶复合物、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙基硅烷，任选在至少一种酸存在下，所述酸优选选自甲酸、乙酸、盐酸和三氟乙酸，优选在-70℃-100℃的温度下反应，生成具有通式AMN的化合物。

在阶段8中，将具有通式AA的化合物与具有通式X-Q-SO₂Cl的磺酰氯，其中X和Q具有上面给出的意义，在至少一种有机溶剂中，所述有机溶剂优选选自二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、乙醚、二烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇和甲苯，在过量的碱存在下，所述碱优选选自碳酸铯、碳酸钙、碳酸钾、三乙基胺、二异丙基乙基胺和吡啶，优选在-70℃-100℃的温度下反应，生成具有通式SAM的化合物。

实施例

胺结构单元(Building Blocks)AA：

共同的中间体和通用方法

N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺三氟乙酸盐的合成：

N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺三氟乙酸盐

步骤-1：在0℃下将二甲基胺(10当量)加入到1，4-环己二酮单乙二醇缩酮(1，4-Cyclohexanedione monoethylene acetal)(12.8mmol)的甲醇(5ml)和乙酸(3ml)溶液中。然后通过固体加料漏斗将氰化钾(2.5当量)加入到反应混合物中，再搅拌16h。将反应混合物慢慢用NH₄OH溶液(50g冰+50ml氨水(liquor ammonia))猝灭，在0℃下再搅拌半个小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和的FeSO₄、盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到纯的所需产物。产率：94％

步骤-2：将步骤-1产物(2mmol)的THF(5ml)溶液加入到冰冷的噻吩-2-溴化镁溶液(5当量，从2-溴噻吩、Mg和催化量的I₂在30ml THF中新鲜配制)中，反应混合物在RT下在氮气下搅拌16h。在冰冷条件下用饱和的氨水溶液猝灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(EtOH/己烷)，得到所需步骤-2产物。产率：30％

步骤-3：在0℃下向步骤-2产物(1.64mmol)的DCM(5ml)溶液中加入TFA(1ml)，在RT下搅拌2h。然后浓缩反应混合物，粗物质与无水甲苯共沸两次，得到所述胺的TFA盐，其就这样用于偶合反应。

N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺三氟乙酸盐的合成

N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺三氟乙酸盐

步骤-1：在0℃下将二甲基胺(10当量)加入到1，4-环己二酮单乙二醇缩酮(12.8mmol)的甲醇(5ml)和乙酸(3ml)溶液中。然后通过固体加料漏斗将氰化钾(2.5当量)加入到反应混合物中，再搅拌16h。用NH4OH溶液(50g冰+50ml氨水)慢慢猝灭反应混合物，在0℃下再搅拌半个小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和的FeSO4、盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到纯的所需产物。产率：94％

步骤-2：将步骤-1产物(2mmol)的THF(5ml)溶液加入到冰冷的苯基溴化镁(5当量1M的THF溶液)溶液中，反应混合物在RT下在氮气下搅拌16h。在冰冷条件下用饱和的氨水溶液猝灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(EtOH/己烷)，得到所需步骤-2产物。产率：20％

1-(叔丁氧基羰基)二氢吲哚-3-甲酸的合成

步骤-1：将甲基-3吲哚甲酸酯(17.1mmmol)与NaH(1.5当量)置于50ml圆底烧瓶中，用冰浴冷却。在搅拌下加入THF(20ml)。30分钟后加入Boc-酐(1.5当量)，搅拌过夜。用饱和的氯化铵溶液猝灭反应混合物，用醚稀释，用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗物质用柱色谱法纯化(EA/己烷)，得到所需产物。产率：98％

步骤-2：将步骤-1产物(8mmol)在parr-振荡器中与5％Pd/C(1g)采用60psi的氢气压力在乙酸乙酯(30ml)和甲醇(10ml)的混合物中氢化3天。过滤反应混合物，滤液浓缩。粗物质用柱色谱法纯化(EA/己烷)，得到所需产物。产率：98％

步骤-3：向步骤-2产物(11.75mmol)在甲醇(40ml)、四氢呋喃(40ml)和水(30ml)的混悬液中加入LiOH.H₂O(5当量)，然后使反应混合物在25℃下搅拌过夜。完全蒸发甲醇和THF；水层用1(N)HCl酸化，过滤。所得白色固体用350ml丙酮和50ml甲醇的混合物吸收，搅拌1h。过滤后，所得白色固体在真空下干燥，得到所需酸中间体。产率：84％

通用方法第一号-酰胺化反应：

向N-boc-氨基酸(1当量)的二氯甲烷溶液(3ml/mmol)中加入EDCI(1.5当量)、HOBT(1当量)、DIPEA(2.5当量)，所得反应混合物在25℃下搅拌15分钟。在另一圆底烧瓶中，N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺三氟乙酸盐(1.5当量)的TFA盐在二氯甲烷(1ml/mmol)中在冰浴中冷却，用DIPEA(4当量)处理，并将其加入到反应混合物中。反应混合物在25℃下搅拌16hrs，用二氯甲烷稀释。有机层依次用氯化铵水溶液、碳酸氢钠和盐水洗涤，最后用硫酸钠干燥。减压蒸发有机层得到粗产物，将其用柱色谱法纯化，在中性氧化铝上用MeOH/DCM作为洗脱剂。

通用方法第二号-Boc-脱保护：

在0℃下，将5-10当量uiv乙酰氯加入到boc保护的胺的甲醇溶液中。用TLC跟随反应进程。完全转化后，减压除去溶剂。得到所需产物的盐酸盐，无需进一步纯化而用于后面的反应。

1)胺结构单位AA：

结构单位AA-1：N，N-二甲基-1-(2-(甲基氨基)乙基)-4-苯基哌啶-4-胺三盐酸盐

阶段1：1-苄基-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

将少量碘加入到34.5g(3.5当量)镁和100ml无水乙醚的混合物中，然后经10分钟加入10g(0.15当量)溴苯，将混合物再搅拌10分钟。一旦反应开始，将溶于500ml乙醚的183g(2.85当量)溴苯经2h逐滴加入，并将所述混合物再搅拌15分钟。将溶于900ml乙醚的100g(1当量)1-苄基-4-(二甲基氨基)哌啶-4-腈经2h加入到前面步骤中制备的Grignard试剂中，然后将所得混合物在80℃下加热12h。用薄层色谱法(10％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，将反应溶液冷至0℃，与饱和NH₄Cl溶液混合，用乙酸乙酯(3x 300ml)萃取，合并的有机相用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化(硅胶；1％MeOH/CHCl₃)。得到30g(35％)产物，为黄色固体形式。

阶段2：苄氧基羰基-4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶

经1小时将500ml(10当量)Cbz氯化物逐滴加入到50g(1当量)1-苄基-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺中，所得反应混合物在室温下搅拌2h。用薄层色谱法(10％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，将反应混合物冷至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液调成碱性，用300ml EtOAc萃取3次。合并的有机相用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化(硅胶；50％EtOAc/庚烷)。得到12g(21％)产物，为油状物形式。

阶段3：叔丁基氧基羰基-4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶

将12.2g KOH加入到12g(1当量)苄氧基羰基-4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶的120ml乙醇溶液中，反应混合物回流48h。用薄层色谱法(20％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，完全蒸除溶剂，残留物悬浮于乙酸乙酯中，过滤，有机相用硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，粗产物溶于二烷，与饱和碳酸氢钠溶液和11.9g(1.5当量)Boc酐混合，在室温下搅拌30分钟。一旦转化完全，将反应混合物用3x 200ml乙酸乙酯萃取，合并的有机相用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂后，得到8.5g(77％)粗产物，为无色固体形式。

阶段4：N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺双盐酸盐

在0℃下将10当量乙酰氯加入到叔丁基氧基羰基-4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶的甲醇溶液中。用薄层色谱法(10％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，减压除去溶剂，得到产物，为固体形式。

阶段5：2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将7g(1当量)N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺分批加入到6.5g(1.5当量)甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的60ml甲醇溶液中。将此反应混合物冷至0℃，分批加入3.97g(2.5当量)氰基硼氢化钠，然后将混合物在室温下搅拌10分钟。用乙酸将所得反应混合物调至pH～5，在室温下搅拌12h。用薄层色谱法(20％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。因为转化仍未完全，加入1.5g氰基硼氢化钠和乙酸，反应混合物再搅拌30-45分钟。一旦转化完全，蒸除甲醇，加入100ml饱和NaHCO₃溶液，所得混合物用氯仿(2x200ml)萃取，用Na₂SO₄干燥合并的有机相。减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化(硅胶；5％MeOH/CHCl₃)。得到8g(64％)产物，为油状物形式。

阶段6：N，N-二甲基-1-(2-(甲基氨基)乙基)-4-苯基哌啶-4-胺三盐酸盐

将HCl气体通入9g(1当量)2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的600ml CH₃Cl溶液30min。用薄层色谱法(20％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，再继续通入HCl气体30min，再次用薄层色谱法(20％MeOH/CHCl₃)监控转化的完全性。一旦转化完全，减压除去溶剂，得到7.2g(96％)所需产物，为白色固体形式。

结构单位AA-2：N-甲基-2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙胺三盐酸盐

阶段1：1-苄基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-4-腈

将100g(5当量)吡咯烷加入到50g(1当量)1-苄基哌啶-4-酮的250ml乙醇溶液中，混合物在室温下搅拌10min。然后经10min向反应混合物中逐滴加入25ml(0.5当量)盐酸，所得混合物在室温下搅拌30min。向此反应混合物中加入溶于250ml水的55g(3当量)氰化钾，将其在室温下搅拌3天。用薄层色谱法(50％EtOAc/庚烷)监控反应过程。一旦转化完全，滤出所形成的固体，用冰水(3x 150ml)洗涤。然后将所得固体悬浮于乙酸乙酯，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂后，得到70g粗产物，为固体形式。

阶段2：1-苄基-4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶

将少量碘加入到31.2g(5当量)镁和100ml无水THF的混合物中，然后经10min加入10g(0.25当量)溴苯，所得混合物再搅拌10min。一旦反应开始，经2h逐滴加入溶于500ml THF的194.2g(4.75当量)溴苯，所得混合物再搅拌15min。经2h将溶于450ml THF的70g(1当量)1-苄基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-4-腈加入到前面步骤中制备的Grignard试剂中，然后将混合物在80℃下加热12h。用薄层色谱法(10％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，将反应溶液冷至0℃，与饱和NH₄Cl溶液混合，用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取，用Na₂SO₄干燥合并的有机相。减压除去溶剂后，得到33g(40％)粗产物，为油状物形式。

阶段3：苄氧基羰基-4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶

经10分钟将60g(3.5当量)Cbz氯化物逐滴加入到33g(1当量)1-苄基-4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶的330ml氯仿溶液中，所得反应混合物在室温下搅拌30min。用薄层色谱法(乙酸乙酯)监控反应过程。一旦转化完全，完全蒸除溶剂，用10％HCl溶液将残留物调至pH～6，用100ml EtOAc洗涤3次。在冰浴中，用NaOH溶液将水溶液调至pH～9，用100ml氯仿萃取3次。用Na₂SO₄干燥合并的有机相。减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化(硅胶；20％EtOAc/庚烷)。得到11g(29％)产物，为黄色固体形式。

阶段4：4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶

将11g KOH加入到7.3g(1当量)苄氧基羰基-4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶的100ml乙醇溶液中，反应混合物回流24h。用薄层色谱法(20％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，完全蒸除溶剂，将残留物与100ml水混合，用100ml CHCl₃萃取3次。用Na₂SO₄干燥合并的有机相。减压除去溶剂后，得到7g粗产物，为油状物形式。

阶段5：4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶双盐酸盐

将HCl气体通入9g(1当量)4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶的180ml氯仿溶液～30min直至反应混合物达到pH～2。用薄层色谱法(10％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，减压除去溶剂，残留物用乙酸乙酯(3x 100ml)洗涤，干燥。得到9g(76％)产物，为固体形式。

阶段6：甲基(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气下将7g(1当量)4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶双盐酸盐加入到4.4g(1.1当量)甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的70ml甲醇溶液中，反应混合物在0℃下搅拌10min。然后加入3.62g(2.5当量)氰基硼氢化钠，混合物在室温下搅拌30min。用乙酸将所得反应混合物调至pH 5-6，在室温下搅拌14h。用薄层色谱法(10％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，蒸除甲醇，加入饱和NaHCO₃溶液，所得混合物用氯仿(3x 50ml)萃取，用Na₂SO₄干燥合并的有机相。减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化(硅胶；50％EtOAc/庚烷)。得到8g(89％)产物，为红色油状物形式。

阶段7：甲基(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯三盐酸盐

在0℃下将HCl气体通入8g(1当量)甲基(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的160ml氯仿溶液中直至反应混合物达到pH～2。然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。用薄层色谱法(10％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，减压除去溶剂，得到8g(97％)产物，为白色固体形式。

结构单位AA-3：1-(2-氨基乙基)-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺三盐酸盐

阶段1：叔丁基氧基羰基-4-氰基-4-(二甲基氨基)哌啶

将500ml(10当量)二甲基胺溶液和109.9g(5当量)二甲基胺盐酸盐加入到50g(1当量)叔丁基氧基羰基-4-氧代哌啶的100ml甲醇溶液中，混合物冷至5℃。然后经10min向反应混合物中逐滴加入5ml(0.1当量)盐酸，所得混合物在室温下搅拌60min。向此反应混合物中分批加入48.9g(3当量)氰化钾，所得混合物在室温下搅拌24小时。用薄层色谱法(50％EtOAc/己烷)监控反应过程。一旦转化完全，向反应混合物中加入150ml水，将其用100ml乙酸乙酯萃取3次。用Na₂SO₄干燥合并的有机相。减压除去溶剂后，所得粗产物从己烷重结晶。得到57g(90％)产物，为无色固体形式。

阶段2：叔丁基氧基羰基-4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶

将少量碘加入到5.6g(3当量)镁和20ml无水乙醚的混合物中，然后经10min加入5g 2-溴噻吩，所得混合物再搅拌10min。一旦反应开始，逐滴加入溶于80ml乙醚的33.5g(2.6当量)2-溴噻吩，所得混合物在室温下搅拌2h。将前面步骤中制备的Grignard试剂逐滴加入到20g(1当量)叔丁基氧基羰基-4-氰基-4-(二甲基氨基)哌啶溶于200ml THF的溶液中，在室温下搅拌过夜。用薄层色谱法(50％EtOAc/己烷)监控反应过程。一旦转化完全，将反应溶液冷至0℃，与饱和NH₄Cl溶液混合，用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取，用Na₂SO₄干燥合并的有机相。减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化(Alox中性；30％EtOAc/己烷)。得到6.1g(25％)产物，为白色固体形式。

阶段3：N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺

在0℃下将HCl气体通入10g(1当量)叔丁基氧基羰基-4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶的氯仿溶液中～1h。用薄层色谱法(75％EtOAc/己烷)监控反应过程。一旦转化完全，向反应混合物中加入200ml水，将其用Na₂CO₃调至pH～8，然后用15％IPA/CHCl₃萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机相。减压除去溶剂后，得到6g(89％)产物，为白色固体形式。

阶段4：2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

将溶于65ml THF的11.1g(1.5当量)2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯和9.19g(2当量)碳酸钾加入到7g(1当量)N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺的40ml THF溶液中。反应混合物在70℃下加热6h。用薄层色谱法(20％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，完全蒸除溶剂，残留物与200ml水混合，水相用20％IPA/CHCl₃萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机相。减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化(硅胶；10％MeOH/CHCl₃)。得到9g(76％)产物，为油状物形式。

阶段5：1-(2-氨基乙基)-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺三盐酸盐

在0℃下将HCl气体通入9g(1当量)2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯的氯仿溶液中～30min分钟。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。用薄层色谱法(10％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，减压除去溶剂，得到9g(97％)产物，为白色固体形式。

结构单位AA-4：4-丁基-N，N-二甲基-1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-胺三盐酸盐

阶段1：1-苄基-4-(二甲基氨基)哌啶-4-腈

将208g(3当量)N，N-二甲基胺盐酸盐、154g(3当量)氰化钾的154ml水溶液和1050ml(7当量)40％二甲基胺溶液加入到150g(1当量)1-苄基哌啶-4-酮的300ml甲醇溶液中，所得混合物冷至0℃。然后在0℃下加入75ml(0.5当量)浓盐酸，所得反应混合物在室温下搅拌24h。用薄层色谱法(20％EtOAc/己烷)监控反应过程。一旦转化完全，滤出所形成的固体，用冰水(41)洗涤。然后将所得固体溶于乙酸乙酯，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂后，得到165g(85％)粗产物，为固体形式。

阶段2：1-苄基-4-丁基-N，N-二甲基哌啶-4-胺

将少量碘加入到17.7g(6当量)镁和50ml无水醚的混合物中，然后经1h加入溶于100ml无水醚的100g(6当量)溴丁烷。将此反应混合物在室温下搅拌1h。经20min将前面步骤制备的Grignard试剂加入到30g(1当量)1-苄基-4-(二甲基氨基)哌啶-4-腈溶于210ml无水THF的溶液中，然后将所得反应混合物在室温下搅拌12h。用薄层色谱法(10％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，将反应溶液冷至0℃，与饱和NH₄Cl溶液混合，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取，用Na₂SO₄干燥合并的有机相。减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化(中性氧化铝；己烷)。得到18.2g(53％)产物，为油状物形式。

阶段3：4-丁基-N，N-二甲基哌啶-4-胺双盐酸盐

将1.5g 20％Pd(OH)₂/C和6.95g(3当量)甲酸铵加入到10g(1当量)1-苄基-4-丁基-N，N-二甲基哌啶-4-胺的100ml MeOH溶液中。所得反应混合物回流30min。用薄层色谱法(20％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，将反应溶液冷至室温，用硅藻土过滤，用甲醇再洗涤。蒸除甲醇，残留物用乙酸乙酯/己烷吸收，滗出溶剂，加入甲苯。减压浓缩如此获得的有机相，残留物用150ml二氯甲烷吸收。将HCl气体通入所述二氯甲烷溶液20min，蒸除溶剂，以这种方式得到7g(74％)产物，为白色固体。

阶段4：2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下将4.73g(1当量)甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的20ml甲醇溶液加入到7g(1当量)4-丁基-N，N-二甲基哌啶-4-胺双盐酸盐的50ml甲醇溶液中，反应混合物在室温下搅拌50min。向此反应混合物中分批加入3.43g(2当量)氰基硼氢化钠，然后在室温下搅拌12h。用薄层色谱法(20％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，将反应混合物冷至0℃，用乙酸调至pH～5。再次加入2g甲酰基甲基甲基氨基甲酸叔丁酯和1.7g氰基硼氢化钠，反应混合物在室温下再搅拌60min。然后蒸除甲醇，加入100ml饱和NaHCO₃溶液，所得混合物用乙酸乙酯(2x 200ml)萃取，用Na₂SO₄干燥合并的有机相。减压除去溶剂后，得到10.5g粗产物，为淡黄色油状物形式。

阶段5：4-丁基-N，N-二甲基-1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-胺三盐酸盐

在0℃下将HCl气体通入10.5g(1当量)2-(4-丁基-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的1000ml氯仿溶液中～1h。然后将反应混合物在室温下搅拌12小时。用薄层色谱法(20％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，减压除去溶剂，残留物用己烷(3x 50ml)和乙酸乙酯(3x 50ml)洗涤，干燥。得到9g(87％)产物，为白色固体形式。

结构单位AA-5：N，N-二甲基-1-(3-(甲基氨基)丙基)-4-苯基哌啶-4-胺三盐酸盐

阶段1：3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下将11.1g(1.3当量)甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯加入到11g(1当量)N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺二盐酸盐的110ml甲醇溶液中，反应混合物在0℃下搅拌15min。然后分批加入6.2g(3当量)氰基硼氢化钠，所得混合物在室温下搅拌30min。用乙酸将所得反应混合物调至pH 5-6，在室温下搅拌12h。用薄层色谱法(20％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。由于转化仍未完全，加入2.4g氰基硼氢化钠，所得反应混合物用乙酸调至pH 5-6，在室温下搅拌60min。一旦转化完全，蒸除甲醇，用饱和NaHCO₃溶液将混合物调为碱性，所得混合物用氯仿(3x 100ml)萃取，用Na₂SO₄干燥合并的有机相。减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化(硅胶；5％MeOH/CHCl₃)。得到9g(60％)产物。

阶段2：N，N-二甲基-1-(3-(甲基氨基)丙基)-4-苯基哌啶-4-胺盐酸盐

在0℃下将HCl气体通入9g(1当量)3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的100ml氯仿溶液中1h。用薄层色谱法(20％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，减压除去溶剂，用乙醚研磨后，得到10g(100％)产物，为白色固体形式。

结构单位AA-6：N，N-二甲基-1-(3-(甲基氨基)丙基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺三盐酸盐

阶段1：3-羟基丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下将84.2g(1.2当量)碳酸钠，然后将100ml水分批加入到50g(1当量)3-氨基丙-1-醇的500ml THF溶液中。在0℃下经30min向所述溶液中逐滴加入156.5ml(1.02当量)二碳酸二叔丁酯。加完后，将混合物在室温下搅拌30min。用薄层色谱法(10％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，用硅藻土过滤反应混合物，减压浓缩滤液。残留物与300ml水混合，用2x 250ml乙酸乙酯萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机相。减压除去溶剂后，得到116g(100％)产物，为油状物形式。

阶段2：3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯

将11.6g(1.3当量)咪唑加入到23g(1当量)3-羟基丙基-氨基甲酸叔丁酯的230ml二氯甲烷溶液中。将反应溶液在室温下搅拌10min，然后冷至0℃。在0℃下向此溶液中加入21.79g(1.1当量)TBDMSCl，加完后，将混合物在室温下搅拌1h。用薄层色谱法(30％EtOAc/己烷)监控反应过程。一旦转化完全，用硅藻土过滤反应混合物，滤液与200ml水混合，用二氯甲烷萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机相。减压除去溶剂后，得到32g(84％)产物，为油状物形式。

阶段3：3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下将溶于200ml THF的50g(1当量)3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯逐滴加入到20.7g(5当量)氢化钠和300ml THF的混合物中。将反应混合物加热至10℃后，逐滴加入32.3ml(3当量)甲基碘。加完后，将混合物在室温下搅拌3h。用薄层色谱法(30％EtOAc/己烷)监控反应过程。一旦转化完全，将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机相。减压除去溶剂后，得到48g(92％)产物，为油状物形式。

阶段4：3-羟基丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下经45min将溶于386ml水的482.5ml(5当量)乙酸逐滴加入到95.6g(1当量)3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯溶于386ml THF的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌20h。由于起始产物尚未完全转化，将混合物冷至0℃，经20min加入50ml稀乙酸，混合物在0℃下再搅拌1h。用薄层色谱法(10％EtOAc/己烷)监控反应过程。一旦转化几乎完全，减压浓缩反应混合物，用Na₂CO₃溶液调至pH～9，用10％IPA/CH₃Cl萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机相。减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化(硅胶；10％EtOAc/己烷)。得到40g(66％)产物，为无色油状物形式。

阶段5：甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下将催化量的TEMPO加入到20g(1当量)3-羟基丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯在200ml二氯甲烷和17.7g(2当量)碳酸氢钠在100ml水中的混合物中。然后在0℃下经30min将140ml(7当量)NaOCl逐滴加入到所述溶液中，所得反应混合物在0℃下再搅拌15min。用薄层色谱法(40％EtOAc/己烷)监控反应过程。一旦转化完全，将反应混合物与150ml水混合，分离各相。用Na₂SO₄干燥有机相。减压除去溶剂后，得到16g(85％)产物，为浅黄色油状物形式。

阶段6：N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺双盐酸盐

在0℃下将HCl气体通入6g(1当量)叔丁基氧基羰基-4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶的120ml氯仿溶液中1h。用薄层色谱法(75％EtOAc/己烷)监控反应过程。一旦转化完全，减压除去溶剂，得到5.3g(98％)产物，为白色固体形式。

阶段7：3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下将6.4g(1.3当量)甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯加入到7.5g(1当量)N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺双盐酸盐的75ml甲醇溶液中，反应混合物在0℃下搅拌15min。然后分批加入4.9g(3当量)氰基硼氢化钠，混合物在室温下搅拌90min。用薄层色谱法(20％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。由于转化尚未完全，用乙酸将反应混合物的pH调至5-6，混合物在室温下搅拌12h。一旦转化完全，蒸除甲醇，加入水，所得混合物用IPA/氯仿(2x 100ml)萃取，用Na₂SO₄干燥合并的有机相。减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化(硅胶；5％MeOH/CHCl₃)。得到8.5g(84％)产物。

阶段8：N，N-二甲基-1-(3-(甲基氨基)丙基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺三盐酸盐

在0℃下将HCl气体通入1.5g(1当量)3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的30ml氯仿溶液中～30min。用薄层色谱法(20％MeOH/CHCl₃)监控反应过程。一旦转化完全，减压除去溶剂。用乙醚研磨后，得到1.5g(98％)产物，为白色固体形式。

胺结构单元AA-7：3-氨基-1-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙-1-酮二盐酸盐

(i)3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸按照通用方法第一号与N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺三氟乙酸盐进行转化，得到所需产物(49％)。

(ii)上面得到的产物按照通用方法第二号反应，得到所需产物(6.07g，102％)。

胺结构单元AA-8：2-氨基-1-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙酮

(i)2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸按照通用方法第一号与N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺三氟乙酸盐进行转化，得到所需产物(53％)。

(ii)上面得到的产物按照通用方法第二号反应，得到所需产物(4.82g，85％)。

胺结构单元AA-9：3-氨基-1-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮三盐酸盐

(i)3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸按照通用方法第一号与N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺三氟乙酸盐进行转化，得到所需产物(40％)。

(ii)上面得到的产物按照通用方法第二号反应，得到所需产物(5.84g，91％)。

胺结构单元AA-10：1-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁-1-酮三盐酸盐

(i)2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-3-甲基丁酸按照通用方法第一号与N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺三氟乙酸盐进行转化，得到所需产物(51％)。

(ii)上面得到的产物按照通用方法第二号反应，得到所需产物(8.92g，102％)。

胺结构单元AA-11：1-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)-2-苯基乙酮三盐酸盐

(i)2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-苯基乙酸按照通用方法第一号与N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺三氟乙酸盐进行转化，得到所需产物(40％)。

(ii)上面得到的产物按照通用方法第二号反应，得到所需产物(6.92g，104％)。

胺结构单元AA-12：4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(哌啶-3-基)甲酮三盐酸盐

(i)1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸按照通用方法第一号与N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺三氟乙酸盐进行转化，得到所需产物(65％)。

(ii)上面得到的产物按照通用方法第二号反应，得到所需产物(7.17g，97％)。

胺结构单元AA-13：(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)(二氢吲哚-3-基)甲酮三盐酸盐

(i)1-(叔丁氧基羰基)二氢吲哚-3-甲酸按照通用方法第一号与N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺三氟乙酸盐进行转化，得到所需产物(51％)。

(ii)上面得到的产物按照通用方法第二号反应，得到所需产物(4.82g，90％)。

2吲哚结构单位ACI

在合成时，所有的吲哚结构单元(ACI)都是可购买得到的。

3)吲哚结构单位ALD

在合成时，所有的吲哚结构单元(ALD)都是可购买得到的。

固体物质

实施例1：N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-6-酰胺

将1H-吲哚-6-甲酸(1当量/0.637mmol/102mg)、1-羟基苯并三唑水合物(1当量/0.637mmol/84mg)和N-乙基二异丙基胺(5当量/3.185mmol/0.54ml)的5ml四氢呋喃溶液冷至0℃，与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.5当量/0.956mmol/181mg)混合，在0℃下搅拌15min。将N，N-二甲基-1-(2-(甲基氨基)乙基)-4-苯基哌啶-4-胺(1.5当量/0.956mmol/250mg)加入到此反应混合物中，将其加热至室温，搅拌12h。

用薄层色谱法(75％EtOAc/己烷)监控反应过程。一旦转化完全，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，有机相用硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化(中性氧化铝；1％MeOH/CH₂Cl₂)。得到198mg(76％)产物，为黄色油状物形式。

HPLC/MS分析 ¹ ：R_t＝1.8min；纯度(UV 200-400nm)99％；m/z＝405.3[MH]⁺，360.3[M-N(CH₃)₂]⁺

实施例2：N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酰胺

将3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基戊酸(1当量/0.459mmol/106mg)、1-羟基苯并三唑水合物(1当量/0.459mmol/61mg)和N-乙基二异丙基胺(5当量/2.295mmol/0.4ml)的3.5ml四氢呋喃溶液冷至0℃，与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.5当量/0.689mmol/130mg)混合，在0℃下搅拌15min。将1-(2-氨基乙基)-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺三盐酸盐(1.5当量/0.689mmol/250mg)加入到此反应混合物中，将其加热至室温搅拌12h。

用薄层色谱法(75％EtOAc/己烷)监控反应过程。一旦转化完全，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，有机相用硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化(中性氧化铝；1％MeOH/CH₂Cl₂)。得到143mg(67％)产物，为黄色油状物形式。

HPLC/MS分析 ^[1] ：R_t＝2.4min；纯度(UV 200-400nm)99％；m/z＝467.3[MH]⁺，422.3[M-N(CH₃)₂]⁺

实施例3：N-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)-5-氟-N-甲基-1H-吲哚-2-酰胺

将5-氟-1H-吲哚-2-甲酸(1当量/0.637mmol/114mg)、1-羟基苯并三唑水

[¹]HPLC-MS分析的设备和方法：HPLC：Waters Alliance 2795与PDA Waters 996；MS：ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS检测器；柱子：Waters AtlantisTM dC18，3μm，2.1x 30mm；柱温：40℃，洗脱液A：纯净水+0.1％甲酸；洗脱液B：乙腈(梯度级(gradient grade))+0.1％甲酸；梯度(Gradient)：0％B-100％B在8.8min内，100％B持续0.4min，100％B-0％B在0.01min内，0％B持续0.8min；流速：1.0ml/min；离子化：ES+，25V；补充(Make-up)：100μl/min 70％甲醇+0.2％甲酸；UV：200-400nm.合物(1当量/0.637mmol/84mg)和N-乙基二异丙基胺(5当量/3.185mmol/0.54ml)的5ml四氢呋喃溶液冷至0℃，与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.5当量/0.956mmol/181mg)混合，在0℃下搅拌15min。将N，N-二甲基-1-(2-(甲基氨基)乙基)-4-苯基哌啶-4-胺(1.5当量/0.956mmol/250mg)加入到此反应混合物中，将其加热至室温，搅拌12h。

用薄层色谱法(75％EtOAc/己烷)监控反应过程。一旦转化完全，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，有机相用硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，残留物用柱色谱法纯化(中性氧化铝；1％MeOH/CH₂Cl₂)。得到138mg(51％)产物，为白色固体形式。

HPLC/MS分析 ^[1] ：R_t＝2.1min；纯度(UV 200-400nm)99％；m/z＝423.3[MH]⁺，378.3[M-N(CH₃)₂]⁺

文库物质

酰化和还原氨化的哌啶衍生物的并行合成

通用方法：

根据上面的方案，通过并行方法用酸(ACl)和醛(ALD)将胺结构单位AA转化为酰化(AMD)和还原氨化(AMN)产物。

用HPLC-MS^[2]分析并行合成法的粗产物，然后用反相HPLC-MS^[3]纯化。所得产物可用分析HPLC-MS方法鉴定^[2]。

并行合成法方法1：

氨基哌啶衍生物(AA)与吲哚甲酸(ACI)的酰化的合成过程

方法1的合成过程：

[²]HPLC-MS分析的设备和方法：

并行合成法方法1：HPLC：Waters Alliance 2795与PDA Waters 996；MS：ZQ 2000MassLynx Single Quadrupol MS检测器；柱子：Nucleodur Gravity C18 30x 2mm，5μm；Col.temp.：40℃，洗脱液A：纯净水+0.1％甲酸；洗脱液B：甲醇(梯度级(gradient grade))+0.1％甲酸；梯度：0％B-100％B在2.3min内，100％B持续0.4min，100％B-0％B在0.01min内，0％B持续0.8min；流速：1.0ml/min；离子化：ES+，25V；补充(make up)：100μl/min 70％甲醇+0.2％甲酸；UV：200-400nm

并行合成方法2：HPLC：Waters Allianee 2795与PDA Waters 996；MS：ZQ 2000MassLynx Single Quadrupol MS检测器；柱子：Waters AtlantisTM dC 18，3μm，2.1x 30mm；Col.temp.：40℃，洗脱液A：纯净水+0.1％甲酸；洗脱液B：乙腈(梯度级(gradientgrade))+0.1％甲酸；梯度：0％B-100％B在2.0min内，100％B持续0.1min，100％B-0％B在0.01min内，0％B持续0.5min；流速：1.2ml/min；离子化：ES+，25V；补充：100μl/min 70％甲醇+0.2％甲酸；UV：200-400nm

[³]HPLC-MS纯化的设备和方法：Prep Pump：Waters 2525；Make Up Pump：Waters 515；辅助检测器：Waters DAD 2487；MS检测器：Waters Micromass ZQ；注射器/流分收集器：Waters Sample Manager 2767；梯度：开始：50％水50％甲醇-＞2-17min：0％水100％甲醇；流速：35ml/min柱子：Phenomenex Gemini，C18，100x21.2mm，Axia，110A，5μ

在室温下制备吲哚甲酸衍生物ACI(150μmol)的1.6ml二氯甲烷溶液，加入羰二咪唑(160μmol)的1ml二氯甲烷溶液。反应混合物在室温下振摇1h，然后加入相应的胺AA(100μmol)在500μmol N-乙基-二异丙基胺和0.5ml二氯甲烷混合物中的溶液。反应混合物在室温下振摇12小时。然后在真空离心机(GeneVac)中真空除去溶剂。最终的纯化用HPLC-MS进行。最终的分析用LC-MS进行。

并行合成法方法2：

氨基哌啶衍生物(AA)与吲哚醛(ALD)的还原氨化合成过程

方法2的合成过程：

在室温下制备胺AA(100μmol)的1.0ml甲醇溶液，加入相应的醛ALD(100μmol)的1.0ml甲醇溶液。所得反应混合物与41mg氧化铝混合，在室温下振摇2小时。然后加入10.1μl硼烷-吡啶复合物，在室温下将反应混合物振摇3天。

为了处理的目的，向各批(batches)中加入1.5ml 1/2浓盐酸，在室温下将它们振摇15分钟。然后加入1ml 6M氢氧化钠溶液和3ml乙酸乙酯。

进一步的处理在Myriad-Allex处理系统(Mettler-Toledo)上进行。充分混合后，分出有机相，水相用3ml乙酸乙酯萃取，合并有机相。在真空离心机(GeneVac)中真空除去溶剂。纯化用HPLC-MS进行。分析用LC-MS进行。

在下面的实施例中，结构单元AA的游离碱总在并行合成法方法2中使用。

本发明化合物的功效研究：

表1中总结了得自下面的测定和模型的数据。

ORL1结合测定

将具有通式I的环己烷衍生物在用重组CHO-ORL1细胞膜与³H-痛敏肽/孤啡肽FQ的受体结合测定中进行研究。此试验系统根据Ardati等(Mol.Pharmacol.，51，1997，p.816-824)描述的方法进行。在这些试验中³H-痛敏肽/孤啡肽FQ的浓度为0.5nM。所述结合测定用20μg量的膜蛋白/200μl批(batch)在50mM Hepes，pH 7.4、10mM MgCl₂和1mM EDTA中进行。采用1mg量的WGA-SPA珠(Amersham-Pharmacia，Freiburg，Germany)，通过将所述批在室温下孵育1小时，然后在Trilux闪烁计数器(Wallac，Finland)中检测，来测定与ORL1受体的结合。表1中给出了亲和力，以纳摩尔K_i值或在c＝1μM的％抑制表示。

μ结合测定

对人μ-阿片受体的受体亲和力在微量滴定板中的同种批中(homogeneous batch)测定。为了此目标，将需要试验的系列稀释的取代的吲哚衍生物与表达人μ-阿片受体的CHO-K1细胞的受体膜制品(15-40μg蛋白/250μl孵育批)(得自NEN，Zaventem，Belgium的RB-HOM受体膜制品)在室温下，在1nmol/l放射性配基[³H]纳洛酮(NET719，NEN，Zaventem，Belgium)和1mgWGA-SPA珠(麦胚凝集素SPA珠，得自Amersham/Pharmacia，Freiburg，Germany)存在下，在250μl的总体积中孵育90分钟。补充有0.05wt.％叠氮化钠和0.06wt.％牛血清白蛋白的50mmol/l tris-HCl被用作孵育缓冲液。为了测定非特异性结合，还加入了25μmol/l的纳洛酮。在90分钟孵育期结束时，将微量滴定板在1000g离心20分钟，在β计数器(Microbeta-Trilux，PerkinElmer Wallac，Freiburg，Germany)中检测放射性。放射性配基从其对人μ-阿片受体的结合中的置换百分率在1μmol/l的测试物质浓度下测定，以特异性结合的抑制百分率(％抑制)表示。在一些情况下，由于待测的具有通式I的化合物的不同浓度，置换百分率被用来计算使放射性配基置换50％的IC₅₀抑制浓度。测试物质的Ki值采用Cheng-Prusoff方程式通过外推法获得。

本发明的取代的吲哚衍生物的注射用溶液

将38g本发明的取代的吲哚衍生物之一，在这种情况下实施例3，在室温下溶于11注射用水中，然后加入注射用无水葡萄糖调至等渗条件。

Claims

1.具有通式I的取代的吲哚衍生物，

其中

A和B相互独立，表示CH₂或C＝O，

X代表吲哚基，未取代或被以下基团单、二或三取代：

(i)F、Cl、Br、I、CN、CH₃、C₂H₅、正丙基、2-丙基、NH₂、NO₂、SH、CF₃、OH、OCH₃、OC₂H₅、N(CH₃)₂；

(ii)苯基，未取代或被以下基团单、二或三取代：F、Cl、Br、I、CN、CH₃、C₂H₅、NH₂、NO₂、SH、CF₃、OH、OCH₃、OC₂H₅或N(CH₃)₂；或

(iii)CH₂-苯基，所述苯基未取代；

T代表(CR^5a-cR^6a-c)_n，n＝1或2，

Q代表(CR^7a-cR^8a-c)_m，m＝0、1或2，

R¹和R²相互独立，表示甲基或乙基，

或基团R¹和R²连同N原子形成环，并一起表示(CH₂)₃或(CH₂)₄；

R³表示苯基或噻吩基，各自为未取代的；或乙基、正丙基、2-丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基，各自为未取代的；

R⁴表示H或CH₃；

R^5a-c和R^6a-c相互独立，代表H、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基，为未取代的；苯基，为未取代的；

或基团R^5a-c或R^6a-c之一与基团R⁴连同氮原子形成5-或6-元环，所述环自身可为未取代的或可与另外的6-元环稠合，其为芳香性的；

R^7a-c和R^8a-c相互独立，代表H；甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基，为未取代的；

或基团R^7a-c或R^8a-c之一与吲哚基环X的2或3位上的取代基形成6-元不饱和环，

为外消旋体；碱和/或生理学相容的酸或阳离子的盐的形式。

2.权利要求1的取代的吲哚衍生物，其中A表示CH₂，B表示CH₂或C＝O。

3.权利要求1的取代的吲哚衍生物，其中X代表吲哚基，未取代或被以下基团单、二或三取代：F、Cl、Br、I、CN、CH₃、C₂H₅、NH₂、NO₂、SH、CF₃、OH、OCH₃、OC₂H₅、N(CH₃)₂，或苯基，未取代或被以下基团单、二或三取代：F、Cl、Br、I、CN、CH₃、C₂H₅、NH₂、NO₂、SH、CF₃、OH、OCH₃、OC₂H₅或N(CH₃)₂。

4.权利要求1的取代的吲哚衍生物，其中

R¹和R²相互独立，表示甲基。

5.权利要求1的取代的吲哚衍生物，其中

R³代表苯基或噻吩基，各自为未取代的。

6.权利要求1的取代的吲哚衍生物，其中

R^5a-c和R^6a-c代表H。

7.权利要求1的取代的吲哚衍生物，其中

R^7a-c和R^8a-c相互独立，代表H；甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基，为未取代的，

或基团R^7a-c或R^8a-c之一与吲哚基环X的3位的取代基形成6-元不饱和环，以生成具有通式IIa-b的结构元件：

8.权利要求1的取代的吲哚衍生物，选自：

26 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)丙基)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙酰胺

45 N-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基乙酰胺

54 5-氟-N-甲基-N-(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

86 1-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)二氢吲哚-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮

103 (6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)甲酮

160 1-(2-(((1H-吲哚-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-4-丁基-N，N-二二甲基哌啶-4-胺

184 1-(2-(((1H-吲哚-6-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二二甲基-4-苯基哌啶-4-胺

为外消旋体；碱和/或生理学相容的酸或阳离子的盐的形式。

9.制备权利要求1的取代的吲哚衍生物的方法，

其中将具通式AA的化合物在至少一种溶剂中，与具有通式X-Q-CO₂H的酸，其中X和Q具有权利要求1给出的意义，加入至少一种偶合试剂，任选在至少一种无机碱或有机碱存在下，并任选加入4-(二甲基氨基)吡啶或1-羟基苯并三唑进行反应，生成具有通式AMD的化合物，

或将具有通式AA的化合物与具有通式X-Q-CHO的醛，其中X和Q具有权利要求1给出的意义，在至少一种有机溶剂中，加入至少一种还原剂，任选在至少一种酸存在下反应，生成具有通式AMN的化合物。

10.根据权利要求9所述的方法，其中将具通式AA的化合物在至少一种溶剂中，所述溶剂选自二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、乙醚、二烷和四氢呋喃，与具有通式X-Q-CO₂H的酸，其中X和Q具有权利要求1给出的意义，加入至少一种偶合试剂，选自羰二咪唑CDI、Mukaiyama试剂2-氯-1-甲基吡啶碘化物、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺EDCI、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐TBTU、N，N′-二环己基碳化二亚胺DCC和1-苯并三唑基氧基-三-(二甲基氨基)-磷六氟磷酸盐BOP，任选在至少一种无机碱或有机碱存在下，所述无机碱选自碳酸钾和碳酸铯，所述有机碱选自三乙基胺、二异丙基乙基胺和吡啶，并任选加入4-(二甲基氨基)吡啶或1-羟基苯并三唑进行反应，生成具有通式AMD的化合物，

或将具有通式AA的化合物与具有通式X-Q-CHO的醛，其中X和Q具有权利要求1给出的意义，在至少一种有机溶剂中，所述有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯，加入至少一种还原剂，选自硼烷-吡啶复合物、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙基硅烷，任选在至少一种酸存在下，所述酸选自甲酸、乙酸、盐酸和三氟乙酸，在-70℃-100℃的温度下反应，生成具有通式AMN的化合物。

11.医药产品，包含至少一种权利要求1-8之一的取代的吲哚衍生物并任选包含合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选另外的活性成分。

12.权利要求1-8之一的取代的吲哚衍生物制备用于通过作用于痛敏肽/ORL1受体系统治疗疼痛的医药产品的用途。

13.权利要求12的用途，其中所述疼痛是急性、神经性或慢性疼痛。

14.权利要求1-8之一的取代的吲哚衍生物制备医药产品的用途：所述医药产品通过作用于痛敏肽/ORL1受体系统用于治疗焦虑症、应激和应激相关性综合征、抑郁症、癫痫、老年痴呆、综合认知功能障碍、学习和记忆障碍、戒断症状、酒精和/或药物和/或处方药物滥用和/或依赖、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙痒症、偏头痛、听力损伤、胃肠蠕动障碍、食物摄取障碍、厌食症、肥胖症、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁，或作为肌肉松弛剂、抗惊厥剂或麻醉剂，或在治疗中与阿片样止痛剂或与麻醉剂同时给药，用于利尿或抗尿钠排泄、抗焦虑，用于调节运动活性，用于调节神经递质释放和治疗相关性神经变性疾病，用于治疗戒断症状和/或用于减少阿片样物质的成瘾潜力。

15.根据权利要求14所述的用途，其中所述医药产品通过作用于痛敏肽/ORL1受体系统作为促智药用于治疗学习和记忆障碍。

16.根据权利要求14所述的用途，其中所述老年痴呆是阿兹海默病。

17.一种化合物，该化合物为

1-(2-(((1-苄基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺，或

1-(2-((1-苄基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)哌啶-4-胺，

为外消旋体；碱和/或生理学相容的酸或阳离子的盐的形式。