JP5634707B2 - 微量元素製剤の製造方法 - Google Patents
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Description
コンドロイチン硫酸ナトリウム(マルハ株式会社製、Lot.PUC-790,サメ由来)の3.9w/v%水溶液1000mLに、当該水溶液を攪拌(1000rpm)しながら水酸化ナトリウム水溶液(5.9w/v%)を10mL/hの速度で添加を始めた。混合液のpH目標値が9.0、変動域が0.1(pH目標値±0.05)となるように塩化第二鉄水溶液(FeCl3・6H2O 23.7w/v%)を10mL/hの速度で加え、所定量の塩化第二鉄(塩化第二鉄水溶液28.5mL)が添加されるまで、約3時間の添加攪拌を続けた。この間、塩化第二鉄水溶液および水酸化ナトリウム水溶液の添加は、pHコントローラー(株式会社日伸理化製、NPH−8800)により制御された。添加終了後、pHコントローラーによる制御を止め、攪拌しながら残量の塩化第二鉄水溶液(1.5ml)を添加した。この液のpHは7.4、得られた鉄コロイド粒子の平均粒子径は126nmであった。
コンドロイチン硫酸ナトリウム20mgを精密に量り、移動相で正確に10mLとして試料溶液とした。別にプルラン標準品(分子量20,000)20mgを精密に量り、移動相で正確に20mLとして標準溶液とした。試料溶液および標準溶液300μLにつき、次の操作条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、光散乱データ処理 GPC LALLSプログラムにより試料の平均分子量を算出した。
HLC-8120GPCシステム
検出器:示差屈折計、光散乱光度計
カラム:TOSOH TSK-GEL G3000PWXL 7.8mm×300mm
カラム温度:40℃
移動相:0.2mol/L NaNO3水溶液
流量:0.8mL/min
コンドロイチン硫酸ナトリウム5mgにコンドロイチナーゼABC溶液0.5mLを加えて溶解させ、37℃の恒温槽中で4時間反応させた。反応後、沸騰水浴中で1分間加熱したものを試料溶液とした。別に標準となるΔDi-HA、ΔDi-0S、ΔDi-UA2S、ΔDi-6S、ΔDi-4S、ΔDi-diSD,ΔDi-diSBおよびΔDi-diSEそれぞれ250μgを0.05Mトリス−塩酸緩衝液(pH8.0)0.25mLに溶解させ、それぞれ20μLを合わせて標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液10μLにつき、下記の操作条件で液体クロマトグラフ法により試験した。
検出器:SPD-10A 測定波長:232nm
カラム:TOSOH TSKgel Amido80(4.6×250mm)
温度:70℃
移動相:アセトニトリル/メタノール/ギ酸アンモニウム緩衝液=60/25/15
流量:1mL/min
Integrator:Class LC10
コンドロイチナーゼABC溶液:コンドロイチナーゼABC(生化学工業社製)に0.05Mトリス−塩酸緩衝液(pH8.0)を加えて溶かし、2U/mLとする。
ギ酸アンモニウム緩衝液:0.5mol/Lギ酸アンモニウム溶液にギ酸を加えてpH4.8に調整する。
10mmのセルにコンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液を1mL入れ、蒸留水を加えて4mLとし試料溶液とした。この試料溶液を光散乱光度計 ELS8000 (大塚電子株式会社製)にて平均粒子径を測定した。ただし、濃度が薄いまたは濃い場合には、コンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液をさらに加えるかまたは希釈して再度測定した。
実施例3で得たコンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液5Lに水13Lを加えた。この溶液に、攪拌しながら2w/v%塩化マンガン溶液0.1L、35w/v%硫酸亜鉛溶液0.5L、25w/v%硫酸銅溶液0.05Lおよび17w/v%ヨウ化カリウム溶液0.01Lを順次加えた。さらに1%w/v水酸化ナトリウム水溶液でpH6に調整し、蒸留水で全量を20Lにした。この溶液を2mLずつガラス容器に充填・密封した後、加熱滅菌して微量元素製剤を得た。この製剤中のコンドロイチン硫酸・鉄コロイドの平均粒子径は65nmであった。この製剤を60℃で3週間保存すると共に1週間経過毎に平均粒子径および外観試験を実施したところ、いずれの時点においても製造直後と差がほとんどなく、安定な微量元素製剤が得られた。
混合液のpH目標値を8.0、pH変動域を0.1(pH目標値±0.05)となるようにし、塩化第二鉄水溶液及び水酸化ナトリウム水溶液の添加速度を約10mL/hの速度で加え、所定量の塩化第二鉄(塩化第二鉄水溶液28.5mL)が添加されるまで、約3時間の添加攪拌を続けた。そして、攪拌しながら残量の塩化第二鉄水溶液(1.5ml)を添加した他は実施例1と同様にした。得られた液のpHは7.4であり、鉄コロイド粒子の平均粒子径は200nmであった。
混合液のpH目標値を12.0、pH変動域を0.1(pH目標値±0.05)となるようにし、攪拌回転数を1500rpmとした以外は、実施例2と同様にした。残量の塩化第二鉄溶液を添加した後のpHは9.1であり、その後塩酸でpH7.9に調整した。得られた鉄コロイド粒子の平均粒子径は302nmであった。
Claims (2)
- 高カロリー輸液用の微量元素製剤の製造方法であって、
分子量が15,000〜40,000であるサケ又はサメ由来のコンドロイチン硫酸の水溶液に攪拌しながらアルカリを注入しつつ、混合液のpHが9〜11のアルカリ側のpH域を保つようにpH調整しながら塩化第二鉄溶液を添加し、混合液のpHを目的のpH範囲に調整するコンドロイチン硫酸・鉄コロイドの溶液を製造する工程と、
当該製造されたコンドロイチン硫酸・鉄コロイドの溶液に、少なくとも銅イオンと、亜鉛イオンを含有させる工程と、
前記コンドロイチン硫酸・鉄コロイドと、銅イオンと、亜鉛イオンを含む溶液を加熱滅菌する工程を備える60℃で3週間以上の粒子安定性を有する微量元素製剤の製造方法。 - 前記コンドロイチン硫酸・鉄コロイドの溶液に、少なくとも銅イオンと、亜鉛イオンを含有させる工程において、
前記コンドロイチン硫酸・鉄コロイドの溶液に、少なくとも銅イオンと、亜鉛イオンと、ヨウ素イオンを含有させる請求項1に記載の微量元素製剤の製造方法。
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