JP2001518497A - 医療用溶液の濃縮物及びその使用 - Google Patents
医療用溶液の濃縮物及びその使用Info
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Abstract
Description
を意図した透析液のような医療用溶液を調製するための濃縮物に関する。本発明
は特に、グルコースと酸を含んでいる濃縮物に関する。
て或る比率に、例えば、1:35に、希釈されることを意図している。
形態で含んでおり、その濃縮物は水の中に溶解され次いで希釈されることを意図
している。希釈前に全ての粉末が溶解されるように溶解は別個の工程で行われて
もよい。溶解は希釈されるべき溶液を生成するために粉末床の中に水を通すこと
によってオンラインで行われてもよい。粉末は重炭酸ナトリウムや塩化ナトリウ
ムのような単一成分であることもできるし、又は、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどのような成分の混合物であることも
できる。
よって現場で透析液を調製することが便利である。透析装置は調製された透析液
が正確な組成を達成するように混合を制御する。
上の濃縮物から出発して透析液を調製するための透析装置がEP−B1−278
100に記載されている。濃縮物はRO−ユニット(逆浸透ユニット)のような
浄水器から得られた純水によって希釈される。
ン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、塩化物イオン及び酢酸イオン、同
様に多分グルコース及びその他のイオン、どれも水の中に溶解される、を含んで
いる透析液を調製する。透析液中のイオンの濃度は一般的には、血液中の対応濃
度のミラー像(mirror image)であり、ミラー線(mirror line) はそれらイオンの
血液中の正常濃度である。従って、血液中のイオン濃度が正常濃度を越えて増加
したならば、透析液中のイオン濃度を正常濃度に比べて減少させる。液のpHは
約7.1〜7.4に調整される。透析液の代表的組成は次の通りである: ナトリウムイオン 130〜150 mM 重炭酸イオン 20〜40 mM カリウムイオン 2〜5 mM カルシウムイオン 0〜5 mM マグネシウムイオン 0〜5 mM グルコース 0〜0.2 % 酢酸イオン 3〜4 mM (同様に塩化物イオン)
物質即ちナトリウムイオンと重炭酸イオンが大量に存在する。上記刊行物、EP
−B1−280100では、これら大量の物質のうちの少なくとも一つは、透析
装置によって、一つ又は幾つかのカラムの中に提供された粉末濃縮物から出発し
て、提供される。
グルコースとを含んでいる液状濃縮物によって供給される。この濃縮物は最終透
析液が7.1〜7.4の生理pH値を有するように重炭酸塩に対してpH値をバ
ランスさせるための酸を更に含んでいる。通常、酢酸(酢酸イオン)が使用され
る。これら物質は比較的少量で存在するので、溶液は非常に濃縮できる。
物が記載されている、即ち、それは水によって前記比率に希釈されることを意図
している。それは塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネ
シウム、塩酸/酢酸及びグルコースを含んでいると述べられている。この濃縮物
は、大量に存在する2つの物質、即ち、塩化ナトリウムと重炭酸ナトリウムに由
来するナトリウムイオンと重炭酸イオン、を含んでいる塩基性濃縮物と混合され
ることになっている。更に、この塩基性濃縮物は酢酸ナトリウムを含んでいる。
酢酸ナトリウムは酢酸ナトリウムの添加が酢酸イオンと重炭酸イオンの間の錯体
形成によって重炭酸塩の沈殿を防止するので塩基性濃縮物の中に混合されると記
載されている。この高度に濃縮された濃縮物は治療個性化用濃縮物として使用さ
れる。これは濃縮物が少量で即ち治療当たり1リットル未満で使用されるので可
能であり適している。個性化用濃縮物の多数の異なる組成物が限られた貯蔵スペ
ースの中に貯蔵できる。この高度に濃縮された濃縮物は非常に高い塩濃度(イオ
ン強さ)を有しており、そして粘稠である。
を含んでいる、1:400の濃縮度を有する高度に濃縮された濃縮物による実験
中に、本発明者らは1週間貯蔵後に酢酸イオン濃度が5%より大きく顕著に低下
したことを発見した。従って、この濃縮物は1:400の比率に希釈した後にそ
れが3mM(ミリモル/L)の酢酸イオンを±5%の誤差限界をもって含有して
いるとするラベル上の情報を守れなかったし、酢酸濃度の低下は多分グルコース
との反応又はグルコースの分解を通して若干の他の物質が形成されたことを意味
していた。かかる物質は透析を受けている患者に影響を与えるであろう。
き起こす酢酸とグルコースの相互作用又は反応が多分存在するらしかった。従っ
て、酸の濃度は貯蔵中に低下し、そのことは最終調製溶液のpH値を許容されな
いレベルに上昇させる結果を生じるであろう。
酢酸(又は他の酸)と約2.2〜4.4Mのグルコースであり、それは最終調製
透析液の中では3mMの酢酸と0.1〜0.2%のグルコースをもたらす。
中に酸濃度が低下しない濃縮物を提供することである。
の濃度の上記低下が酢酸の代わりにグルコン酸を使用すれば起こらないことを見
いだした。多少とも、同じ効果はグリクロン酸、グルカル酸、等のような他の糖
酸によっても起こる。同じ効果はグルコン酸ナトリウムと塩酸の反応によってグ
ルコン酸が形成されるという事実によって塩酸と一緒のグルコン酸ナトリウムか
らも達成できる。グルコン酸(C6H12O7)は更に後で説明するようにグルコノ
ラクトン(C6H10O6)を水の中に溶解することによっても得ることができる。
ているので酢酸イオンを含まない医療用溶液を提供することである。
き換えることによって、酢酸イオン不耐性の患者でさえも、本発明に従って得ら
れる医療用溶液によって治療できる。
即ち、グルコースの(部分)代替として、使用されていた:EP612528参
照。該文書には、グルコン酸がグルコースに完全に又は部分的に取って代わるこ
とができる、即ち、グルコン酸とグルコースの混合物が使用される、ことが開示
されている。言及されているその濃度はグルコン酸とグルコースの加えた又は合
わせた濃度が75〜250mMである。
度低下について実証された効果が起こる。1:400の濃縮度において、グルコ
ースとグルコン酸の合わせた濃度は3.4〜5.6Mである。250mMでは、
本発明による効果は殆ど検出できない。EP612528のどこにも、グルコン
酸がグルコースの安定性に何らかの有利な効果を有するはずであるということは
言及されていない。
許容される酸を含んでいる医療用溶液のための濃縮物を提供することである。
に何らかの損傷を起こしたり又は蓄積されたりするはずがない。
用された3mMの酢酸と同じ効果を有するためには、それよりいくらか高い濃度
のグルコン酸例えば4〜5mMが必要とされる、その理由は多分、主として、p
H値が約9に達したときにのみ許容される速度で再びグルコン酸になるところの
ラクトンの形成に起因するのであろう。
しくは腹膜透析のための医療用溶液を調製するための濃縮物であって、グルコン
酸を含んでいる濃縮物が提供される。この濃縮物は更にグルコースを含んでいて
もよい。
含まない濃縮物を生成できることを意味する。
ことを意図しており、そして少なくとも150g/Lのグルコースと少なくとも
600ミリモル/Lのグルコン酸を含んでいる。
でいる濃縮物の使用であって、それによって溶液が水で少なくとも1:150の
比率に希釈される、前記使用を構成する。
濾過又は腹膜透析を意図した医療用溶液の調製のためのグルコン酸及び場合によ
ってグルコースを含んでいる濃縮物の使用であって、それによって濃縮物が水で
希釈され、そして重炭酸ナトリウムを含んでいる溶液と混合され、そこでグルコ
ン酸が医療用溶液を7.1〜7.4の生理pH値に調整するのに用いられる、前
記使用を構成する。
詳しく説明する。本発明の更に別の目的、特徴及び利点は下記の記載から明らか
になろう。
の濃度値を称している。従って、上記の開示された濃縮物は与えられた値よりも
35倍大きい。このようにして、最終溶液において同一濃度を生じることを意図
している異なる濃縮度をもつ濃縮物を比較することが容易になる。
の中の測定点は、実験1:0.1%のグルコース、3mMのHAc、については
黒三角で;実験2:0.2%のグルコース、3mMのHAc、については白三角
で;、そして実験3:0.2%のグルコース、4mMのHAc、については白四
角でマークされている。
そして0.2%のグルコースでは最大で丁度2%未満低下する。これらの測定値
はかかる濃縮物にとっての許容限度内にあり、そして製造中の差異によって起こ
るかも知れない。本発明者らはこれら濃縮物をもっと短い貯蔵期間で試験するこ
とができなかった。しかしながら、本発明者らは濃縮物がもっと短い期間貯蔵さ
れたのであれば初期値からの偏差がもっと小さかったであろうと推測する。
て生成される事例において、上記の与えられた組成を有するが塩化ナトリウムを
含有しない液状濃縮物を分析した。本発明者らは2つの異なる濃縮度、即ち、実
験4における1:175、及び、実験5における1:350、を試験した。これ
ら濃縮物は下記組成にそれぞれ175及び350を乗じた組成を有していた: カリウム 2 mM カルシウム 1.75 mM マグネシウム 0.5 mM グルコース 0.1 % 酢酸イオン 3 mM
結果を図1の中に、実験4、1:175、については菱形を使用して、そして実
験5、1:350、については点付き白四角を使用して示した。明らかに認めら
れる通り、1:175の濃縮については酢酸濃度の低下が約3%であり、それは
許容限度内である。それの2倍の濃縮、1:350、については、許容限度外で
ある約9%の低下が生じている。
1年を越す期間の間継続的に観察する一連の試験を行った。濃縮物は実験4及び
5のためのものと同じ組成に与えられた濃縮度を乗じた組成を有していた。
酢酸濃度が連続的に低下し丁度4%未満の低下で横ばい状態になるらしい。
角によって示された実験8に、同じ組成を有するが40℃の耐候チャンバー内で
老化されて、適用された。図1から明らかなように、実験7及び8は約2月後に
約4%低下で平衡に達する。実験7の曲線は滴定によって得られ、そして実験8
の曲線はHPLCクロマトグラフィーによって得られた。差異は方法の誤差限界
内にある。
越す期間追跡して実験9として点付き白四角によって示した。ここでは状況は図
1の中に示されている通り、言わば、酢酸濃度が最初の1週間急降下しその後約
10.5%の低下で横ばい状態になることを明らかに示している。
実験も行った。実験10をバツ印で表示している図1から明らかなように、酢酸
濃度の著しい低下は検出されない。
濃縮物において低下する。低下は溶液の濃縮度に依存する。この効果は文献には
観察されていなかった。
することができた。これによって本発明者らは酢酸がグルコースと反応し反応生
成物を形成すると想定する。
度及びグルコース濃度の上記低下が観察されないことを発見した: 下記の実験を
参照。
とpH値のグラフである: カリウム 2 mM カルシウム 1.75 mM マグネシウム 0.5 mM グルコース 0%又は0.1% グルコン酸 4 mM
物、すなわち、「従来の(conventional)」濃縮物が使用された。この濃縮物は更
に塩化ナトリウムを140mM(35倍)の濃度で含んでいる。実験11はグル
コース無しであり、そして実験12は0.1%のグルコースを有する。平行して
2つの一連の試験を行い、その一方においては濃縮物を25℃で貯蔵し、そして
他方においては濃縮物を40℃で貯蔵する。老化は高い温度ではより急速に起こ
るので、2つの濃縮物の間の差異は何らかの反応が起こると急速に高まるはずで
ある。
(図2及び3の中にM/25CとM40Cによって示された四角と菱形)によっ
て及びpH値の測定(図2及び3の中にpH/25CとpH/40Cによって示
された三角とバツ印)によって測定された。図2及び3から認められるように、
グルコン酸の濃度は約0.105Mで一定である。更に、pH値はpH=1.6
で比較的一定である。図2及び3の中で及び下記のグラフからも認められる変動
はpHメーターの較正によると考えられる。
ナトリウム無しで、実験11及び12におけると同じ実験が行われた。
とが認められる。pH値も比較的一定である。
び14におけると同じ実験が行われた。
実質的に変化が起こらないことが認められる。pH値も比較的一定である。
おけるよりも明らかに低いということは留意すべきである。本発明者らはこの差
異が実際の差異ではなくpH電極に影響するグルコースのせいであると信じてい
る。認められる通り、図6と7において滴定濃度(M)は一定でありそして同じ
大きさである。
酸が安定な濃度を維持していてグルコースと反応しないようであることを示して
いる。従って、酸濃度とグルコース濃度のどちらも維持される。
ていくらか多量のグルコン酸が必要とされるということに留意すべきである。
患者に損傷作用を与える可能性があるかも知れない何らかの同定されない物質が
生成されることを疑わせる何らの理由も見いだすことができなかった。
発明者らは粉末形態でかつ純粋な形態で得ることができるグルコノ−δ−ラクト
ン(C6H10O6)を使用することを薦める。水に溶解されるとき、グルコノラク
トンは実質的に直ちにグルコン酸に加水分解される。
の使用中に体に対する何らの損傷作用も表明できなかった。
る。グルコン酸又はより正確にはグルコン酸塩は緩衝剤としても作用することが
でき、そして従って腹膜透析中に乳酸塩を置換する。
ン酸が生成されることによって現場で生成することもできる。また、グルコン酸
カリウム、グルコン酸カルシウム及びグルコン酸マグネシウムのようなグルコン
酸塩を含む他の塩を使用することも可能である、何故ならば、これらカチオン、
カリウム、カルシウム及びマグネシウムのイオン、は透析液の中に通常含まれて
いるからである。他のタイプの溶液においては、他の塩が使用されてもよい。
ながら、本発明の原理は広く応用可能であり、そして上記の与えられた実施例に
限定されるものではなく、特許請求の範囲によってのみ限定される。
して示すグラフである。
に、グルコン酸の濃度を時間の関数として示すグラフである。
に、グルコン酸の濃度を時間の関数として示すグラフである。
に、グルコン酸の濃度を時間の関数として示すグラフである。
に、グルコン酸の濃度を時間の関数として示すグラフである。
に、グルコン酸の濃度を時間の関数として示すグラフである。
に、グルコン酸の濃度を時間の関数として示すグラフである。
Claims (12)
- 【請求項1】 注入溶液又は血液透析、血液透析濾過、血液濾過若しくは腹
膜透析のための医療用溶液の調製に使用するための濃縮物であって、グルコン酸
を含んでいることを特徴とする前記濃縮物。 - 【請求項2】 更にグルコースを含んでいることを特徴とする、請求項1の
濃縮物。 - 【請求項3】 酢酸イオンを含まないことを特徴とする、請求項1又は2の
濃縮物。 - 【請求項4】 水又は水溶液によって少なくとも1:150の比率に希釈さ
れることを意図しておりそして少なくとも150g/Lのグルコースと少なくと
も600ミリモル/Lのグルコン酸を含んでいることを特徴とする、請求項2又
は3の濃縮物。 - 【請求項5】 少なくとも1:200の比率に希釈されることを意図してお
りそして少なくとも200g/Lのグルコースと少なくとも800ミリモル/L
のグルコン酸を含んでいることを特徴とする、請求項2又は3の濃縮物。 - 【請求項6】 少なくとも1:400の比率に希釈されることを意図してお
りそして少なくとも400g/Lのグルコースと少なくとも1600ミリモル/
Lのグルコン酸を含んでいることを特徴とする、請求項2又は3の濃縮物。 - 【請求項7】 医療用注入溶液の調製のためのグルコン酸とグルコースを含
んでいる請求項2又は3の濃縮物の使用であって、それによって溶液が水で少な
くとも1:150の比率に希釈される、前記使用。 - 【請求項8】 血液透析、血液透析濾過、血液濾過又は腹膜透析を意図した
医療用溶液の調製のためのグルコン酸を含んでいる請求項1又は3の濃縮物の使
用であって、それによって濃縮物が水で希釈され、そして重炭酸ナトリウムを含
んでいる溶液と混合され、そこでグルコン酸が医療用溶液を7.1〜7.4の生
理pH値に調整するのに用いられる、前記使用。 - 【請求項9】 希釈が1:200より大きい比率で行われる、請求項8の使
用。 - 【請求項10】 血液透析、血液透析濾過、血液濾過または腹膜透析を意図
した医療用溶液の調製のためのグルコン酸とグルコースを含んでいる請求項2ま
たは3の濃縮物の使用であって、それによって濃縮物が水で希釈され、そして重
炭酸ナトリウムを含んでいる溶液と混合され、そこでグルコン酸が医療用溶液を
7.1〜7.4の生理pH値に調整するのに用いられる、前記使用。 - 【請求項11】 希釈が1:200より大きい比率で行われる、請求項10
の使用。 - 【請求項12】 グルコノラクトン粉末を水に溶解することによる、請求項
1〜6のいずれか一項の濃縮の製剤のための粉末形態のグルコノラクトンの使用
。
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