HUE035510T2 - Eljárás folyékony gyógyszerészeti készítmény elõállítására - Google Patents

Description

Az EP 3 046 590 iajstroroszámú európai szabadalom leírásának és igénypontjainak magyar fordítása; A találmány tárgya eljárás olyan folyékony gyógyszerészeti készítmény előállítására, amely a DOTA makrociklusos kelét (1,4,7,10-tetraazacíklododekán-1,4,7,10-tetraecetsav) gadoliniummal alkotott komplexét tartalmazza, és még bázisként L-lízirrt vagy meglumínt tartalmaz. A találmány szerint előállítható készítmény kontrasztanyagként alkalmazható.

Az EP 2 242 515 B1 számú szabadalmi leírásból ismert a rokon szakterületről olyan eljárás, amely például gadotersav-megíumínsó előállításéra szolgál.

Az EP 2 242 515 B1 számú szabadalmi leírásból ismert, makrocikíusos keiét íantaniddaí alkotott komplexét tartalmazó folyékony gyógyszerészeti formula előállítására szolgáló eljárás a következő lépéseket tartalmazza: ~ folyékony gyógyszerészeti készítmény előállítása, amely makrociklusos kelát lantaníddai alkotott komplexét tartalmazza, és szabad makrociklusos kelétől amely nem X[X',L] képletü segédanyag formájában áll rendelkezésre, ahol L jelentése makrociklusos kelát, és X és X’ jelentése fémion, és szabad lantanidot tartalmaz, oly módon, hogy szabad makrociklusos kelát oldatához, szabad lantanidot kevernek a lantanid makrociklusos kelátfai képezett komplexének előállítására, ahol a szabad makrociklusos kelát és a szabad lantanid mennyisége annyi., hogy ne az összes lantanid képezzen komplexet; a szabad lantanid koncentrációjának mérése az így kapott gyógyszerészeti formulában, aboi a szabad makrociklusos kelát koncentrációja nullával egyenlő; a szabad kelát és a szabad lantanid koncentrációjának beállítása szabad kelátnak az így kapott formulához oiyan mennyiségben történő adagolásával, amely egyrészt a szabad lantanid komplexképzésének lezárásához szükséges, hogy szabad lantanid ne maradjon, és másrészt, hogy elérjék a szabad makrociklusos kelát célzott koncentrációját a kész folyékony gyógyszerészeti formulában, ahol a kész folyékony gyógyszerészeti formulában a szabad makrociklusos kelát mennyisége megfelel a szabiid makrociklusos kelát részarányának a komplexált makrociklusos kelátnak a kész folyékony gyógyszerészeti formulában található mennyiségére vonatkoztatva.

Az EP 2 242 515 Bl számú szabadalmi leírásból ismert eljárás viszonylag drága és Ipari méretekben csak rosszul alkalmazható, mivel számos utánaigazítási lépésre van szükség.

Az. EP 2 242 515 Sí számú szabadalmi leírás 2. példájában leírt eljárás megvalósítása nem eredményezi az EP 2 242 515 B1 számú szabadalmi leírás szerinti terméket, mivel a 2. példa eljárási lépéseinek szigorú követésével a komplexképzés csak 88 % körüli mértékben megy végbe. Így gadolinium és DOTA marad komplexáíatlan, és az 1. igénypont 1c pontjában meghatározott Ccm egyenlő nuíla (a szabad makrociklusos kelát koncentrációja nullával egyenlő) specifikáció nem teljesül. Erre vonatkozóan lásd az összehasonlító péidát.

Mivel a kompíexképzö komponensek komplexéit és szabad tormában vannak jelen, a fölösleges kelát-mennyiség beállítása az EP 2.242 515 81 számú szabadalmi leírás 1. igénypontjának 1d pontja szerinti módon nem lehetséges. A találmány azon a feladaton alapul, hogy a bevezetőben említett szakterületen olyan eljárását bocsássák rendelkezésre, amely egyszerűen megvalósítható, és kívánt gyógyszerészeti készítményt, például gadotersav-meglumínsót eredményez. A találmány szerint a feladatot a bevezetőben említett szakterület olyan eljárásával oldottuk meg, amely a következő lépéseket tartalmazza: a) Szabad DQTÁ-t, szabad gadolíniumot és bázisként L-lízint vagy meglumint tartalmazó vizes oldatot állítunk elő, b) Meghatározzuk az a) lépésben kapott oldatban a szabad DOTA- és szabad gadolinium-tartalmat. c) Szabad gadolíniumot vagy szabad DOTA-t adagolunk, hogy az oldatban a szabad DOTA sztöchiomeírikus fölöslegét állítsuk be, ahol a szabad DOTA és a szabad gadolinium adagolását úgy végezzük, hegy a készítményben szabad gadolinium ne legyen jelen. d) A komplexképzést emelt hőmérsékleten végezzük. e) További bázist adagolunk a pH-érték beállítására, t) Beállítjuk a készítmény végső térfogatát. Látható, hogy a találmány szerinti eljárás könnyen megvalósítható az. eljárás sajátos lefolytatása miatt, és meglepő módon olyan készítményt eredményez, amely kontrasztanyagként alkalmazható anéíkül, hogy fennállna annak veszélye, hogy a kontrasztanyagban szabad gadolinium van jelen, A találmány szerinti eljárás egy jellemző sajátossága a DOTA és gadolinium bázis jelenlétében végzett reakciója. A találmány értelmében a szabad DOTA- és szabad gadoiínlum-tartaíom első mérése előtt a három komponenst, a DOTÁ-t, gadolíniumot és L-lizint vagy meglumint (a reaktorban) együtt reagáitatjuk. Csak bázis jelenlétében alakul ki ugyanis olyan miliő, amely a kompíexképzést teljessé teszí, és azt eredményezi, hogy a szükségesnél kisebb mennyiségben jelen levő komplexképzö komponens (gadolinium) teljes mértékben komplexáíodik, úgyhogy a szabad gadolinium mennyisége nullával egyenlő. A szabad DOTA fölöslegének mérésével a gadolinium utólagos adagolását végezhetjük úgy, hogy a szabad DOTA tartalmat a komplexre vonatkoztatva a 200 -1500 ppm tartományba állítsuk be, A találmány szerinti eljárás egy megvalósítási módjában eljárhatunk úgy, hogy az a) lépés szerinti oldat előállításához a DOTÁ-t először emelt hőmérsékleten vízben oldjuk, majd gadolíniumot adunk hozzá. A találmány szerinti eljárás egy megvalósítási módjában eljárhatunk úgy, hogy a szabad DOTA és szabad gadolinium adagolását úgy végezzük, hogy a készítményben szabad gadolinium ne iegyen jelen. A taláímány szerinti eljárás egy megvalósítási módjában eljárhatunk úgy, hogy a kompíexképzést bázis, például L-lizín vagy meglumin további adagolásával tesszük teljessé. A találmány szerinti eljárás egy megvalósítási módjában eljárhatunk úgy, hogy az a) lépést 60 °C és 95 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárás egy megvalósítási módjában eljárhatunk úgy, hogy az oldatot keverjük az a) és/vagy d) lépés végzésekor, A találmány szerinti eljárás egy megvalósítási módjában eljárhatunk úgy, hogy bázisként meglumint vagy L-lizint alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás egy megvalósítási módjában eljárhatunk úgy, hogy a c) lépésben a gadolíniumot két vagy kettőnél több részmennyiség formájában adagoljuk. A találmány szerinti eljárás egy megvalósítási módjában eljárhatunk úgy, hogy a szabad DOTÁ-t óidat formájában és/vagy a szabad gadoííníumot oldal formájában adagoljuk, A találmány szerinti eljárás egy megvalósítási módjában eljárhatunk úgy, hogy a gadoííníumot oxíd (Gőgös) formájában adagoljuk. Ebben az esetben a gadolinium háromértékű kation formájában van jelen. A találmány szerinti eljárás egy megvalósítási módjában eljárhatunk úgy, hogy a szabad DOTA koncentrációját a készítményben 180 - 2000 ppm, előnyösen 200 -1500 ppm értékre állítjuk be. A találmány szerinti eljárás egy megvalósítási módjában eljárhatunk úgy, hogy a szabad gadolinium koncentrációja a készítményben 10 ppm alatti legyen. A találmány szerinti eljárás egy megvalósítási módjában eljárhatunk úgy, hogy az e) lépésben a pH értékét, különösen szobahőmérsékleten, 7,0 és 7,2 közötti értékre állítjuk be,

Az ábrán a találmány szerinti eljárás alapvető lefolyását ábrázoltuk, A találmány szerinti folyékony gyógyszerészeti készítmény előállítási eljárás megvalósításánál, ahol DOTÁ-t gadolíníummaí komplexálunk, például a kővetkező lépéseket végezhetjük el:

Injekciós vízben emelt hőmérsékleten DOTÁ-t oldunk.

Egy következő lépésben gadolinium előzőleg kiszámolt mennyiségét adjuk hozzá, ekkor vigyázunk arra, hogy a gadolinium számolt mennyiségének szlöchiometrikusnál kisebbnek kell lennie, azaz hogy DOTA sztöchíometrikus fölösiegben legyen jelen. A komplexképzés emelt hőmérsékleten annyi idő alatt következik he, amennyi eíegendő ahhoz, hogy a gadollniumból és a DQTÁ-bói komplex képződjön.

Az anyagok (DOTA és gadolinium) reakcióját egy ehhez szükséges bázis (például meglumin vagy L-lizin) hozzáadásával tesszük teljessé.

Ezután a szabad DOTA és a szabad gadolinium koncentrációját határozzuk meg annak biztosítására, hogy a gadolinium sztöohiometrikusná! kisebb mennyiségben és a DOTA magasabb koncentrációban legyen jelen.

Az előzőekben említeti szabad komponensek (gadolinium és DOTA) koncentrációinak további beállításával a koncentrációt úgy szabályozzuk, hogy a szabad gadolinium koncentrációja az elkészült készítményben nullával egyenlő, és a szabad DOTA koncentrációja 200 és 1500 ppm közötti legyen, a komplexre számítva. A komplex képzését 60 °C és 95 C közötti tartományba eső hőmérsékleten végezhetjük, A komplex képzésének reakcióideje az eljárás lefutásától függ. Például az elegyet két óra hosszat keverjük, és utána tiz óra hosszat állni hagyjuk. A szabad DOTÁrtartalom és szabad gadolíníumrtartalom beállítását nemcsak szilárd anyagok segítségével, hanem a két anyag előzőleg előállított oídatának segítségével is végezhetjük. A következőkben megadjuk az összehasonlító példát, amelynél az EP 2 242 515 61 számú szabadalmi leírás 2. példájának munkamenetét követtük.

Az EP 2 242 515 B1 számú szabadalmi leírás 2. példája szerinti elegy méretét 500-as faktorral csökkentettük, ami 200 ml össztérfogatú laboratóriumi méretnek felel meg. A nyersanyagok bemérési arányát nem változtattuk. A DOTA és gadolínium-oxid 80 O~os vízben történő keverését követően oldatot kaptunk. 48 órán belül többször vettünk mintát, és meghatároztuk a szabad DOTA-és komplextartalmat. Úgy találtuk, hogy egyrészt a komplextartaíom semmikor sem volt 86 %~nál nagyobb, és másrészt ennek megfelelően a szabad DOT Ártartalom 11 % alatt volt (lásd az 1. táblázatot). Az alapanyag-számításból gadolínium-oxid fölöslege adódott, ezért teljes komplexképzés esetén az volt várható, hogy a szabad DQTA-tartalom nullával lesz egyenlő. Mivel azonban az eíegyben a nem-komplexált DOTA jelentős mennyisége volt jelen, a kompiexképződés nem volt teljes. Ezért ebben az időpontban a szabad DOTA beállítása az EP 2 242 515 61 számú szabadalmi leírás 2. példája 3. lépésében ismertetett módon nem volt lehetséges. Csak megiumin hozzáadásával értünk el olyan miliői, ami a kompíexképzödést teljessé tette, és a komplextarfalmat jelentősen növelte (lásd az 1. táblázatot).

Sokkal fontosabb azonban, hogy általában csak megíumin hozzáadása után lehetséges, hogy a szabad DQTA-tartalmat a kívánt határok közé állítsuk be, mivel a már az. oldatban jelen levő szabad DOTA megíumin hozzáadásának hatására komplexálódik teljes mértékben (szabad DOTA < 50 ppm).

Ezen összehasonlító példa eredményei tehát ellentmondanak az EP 2 242 515 B1 számú szabadalmi leírás kitanításának. 1. táblázat

Az összehasonlító példa mérési adatai

A találmány szerint kifejlesztett eljárás megoldja ezt a problémát, amennyiben meglumint már a szabad DOTA- és komplextartalom meghatározása előtt adunk a reakclóelegybez.. DÖTÁ-t sztöchiometrikus fölöslegben adagolunk, ezáltal biztosítjuk a gadolinium teljes mértékű komplexszé alakulását, és a szabad gadoííniurn-tartalom az első meghatározásnál nullával egyenlő. A 2. táblázatban megadott mérési értékek alapján világosan látható, hogy csak megíumin hozzáadása eredményez olyan miliőt, amely teljessé teszi a komplexképzésí, A szabad DOTA-tartalom beállítása

gadolinium hozzáadásával azután problémamentesen lehetséges (lásd a 2. táblázatot). 2. táblázat A taiáimány szerinti eljárás mérési adatai

A következőkben a taiáimány szerinti eljárás kiviteli példáit mutatjuk be. 1. példa. 150 ml 75 “C-os vízben 40,5 g DÖTÁ-t szusz.pendáitunk. Hozzáadtunk 17,8 g gadoííníum-oxidot, és az elegyet 75 °C~on 2 óra hosszat kevertük. A képződött oldathoz 19,5 g meglumint adtunk, és 75 C-on egy óra hosszat kevertük. Ezután meghatároztuk a szabad DOTA-, szabad gadolinium- és komplextartalmat, és a végső fölösleges szabad DOTA-tartalmat beállítottuk. A szabad gadoiinium koncentrációja nullával volt egyenlő, és a fölösleges szabad DOTA koncentrációját a komplexre számítva 200 és 1500 ppm közé állítottuk be, A reakeióelegyet 200 ml össztérfogatra töltöttük fel és szűrtük. 2, példa: 150 ml 75 'Ό-os vízben 7,8 g gadoliníum-oxidot szuszpendáítunk. Hozzáadtunk 40,5 g DÖTÁ-t, és az elegyet 75 °C-on 2 óra hosszat kevertük. További 10,0 g gadolíníum-oxidöt adtunk hozzá, és 75 C~on további 15 percig kevertük. A képződött oldathoz 19,5 g megiumínt adtunk, és 75 cC-on egy óra hosszat kevertük. Ezután meghatároztuk a szabad DOTA-, szabad gadolinium- és komplextartaimat, és a végső fölösleges szabad DOTA-tartalmat beállítottuk, A szabad gadolinium koncentrációja nullával volt egyenlő, és a fölösleges szabad DOTA koncentrációját a komplexre számítva 200 és 1500 ppm közé állítottuk be, A reakciöelegyet 200 ml összté( fogatra töltöttük fel és szűrtük. 3. példa: 150 ml 75 °C-os vízben 13,5 g DQTÁ-f szuszpendáítunk. Hozzáadtunk 5,9 g gadolínium-oxidot, és az elegye! 75°Con 30 percig kevertük. További 13,5 g DOTÀ-t és 5,9 g gadolíníum-oxídot adtunk hozzá, és 75 *C-on 30 percig kevertük. Még egyszer hozzáadtunk 13,5 g DOTÁ-t és 6,0 g gadolínium-oxidot, és 75 °C-on 30 percig kevertük. A képződött oldathoz 19,5 g megiumínt adtunk, és 75 '’C-on egy óra hosszat kevertük. Ezután meghatároztuk a szabad DOTA-, szabad gadolinium- és komplextartalmat, és a végső fölösleges szabad DOTA-tartalmat beállítottuk. A szabad gadolinium koncentrációja nullával veit egyenlő, és a fölösleges szabad DOTA koncentrációját a komplexre számítva 200 és 1500 ppm közé állítottuk be. A reakciöelegyet 200 ml össztérfogatra töltöttük fel és szűrtük.

Amint példákban bemutattuk, a találmány szerinti eljárás esetén a fölösleges DOTA-tartalmat 200 - 1500 ppm értékre be lehet állítani. A szabad gadoíínium-tartaíom a találmány szerinti eljárás megvalósításakor mindig nulla, mivel DOTA fölöslegével dolgozunk. A találmány szerinti eljárás esetén gadolíniumot adagolunk, hogy a DOTA részarányát az említett tartományba állítsuk be, A találmány szerinti eljárás megvalósításakor az. anyagokat, a gadolíniumot és DOTÁ-t felváltva adagolhatjuk. Például a kívánt mennyiség minden harmadát adagolhatjuk félórás időközönként. A találmány szerinti eljárás elején a gadolíniumot előre bemérhetjük. E.z.után a DOTA szükséges mennyiségének egy részét, például negyedét, hozzáadjuk. Az így kapott oldatot például 80 C-on keverjük, például 2 óra hosszat, és utána az oldathoz hozzáadjuk a DOT A maradék mennyiségét. Összefoglalva a találmány egy kiviteli példája a következőképpen irható le:

Eljárás folyékony, gyógyszerészeit készítmény előállítására, amely gadolinium és DOTA komplexét tartalmazza. vaiamtnt bázist, például L-lízint vagy meglumínt tartalmaz, az eljárás a következő lépéseket foglalja magában: a) Vizes oldatot állítunk elő, amely DOTÁ~t, gadolíníumot és bázist, például meglumínt vagy L-íiziní tartalmaz. b) Az a) lépés szerint kapott oldatban meghatározzuk a szabad DOTA-· és sza bad g a dől t ni u m -fa rtal m at. c) Szabad gadolíníumot és/vagy szabad DOTÁ-t adagolunk, hogy a szabad DOTA-tartalmal a komplexre vonatkoztatva 200 - 1500 ppm-re állítsuk be. d) A komplexképzésí végezhetjük emelt hőmérsékleten. e) A végső pH-érték beállítására további bázist adagolunk, f) Beállítjuk a készítmény végső térfogatát.

Claims (11)

1. Szabadalmi igénypontok;

   1, Eljárás folyékony gyógyászati készítmény előállítására, amely DOTA-bói és gadolíniumbói álló komplexet, valamint bázist, például L-hzint vagy megíumint tartalmaz, amely eljárást a következő lépések jellemezik.·. a) DÖTÁ-ból, gadolíniumbói és bázisból, így például rneglummból vagy L-lizinböi vizes oldatot állítunk elő. b j az a) lépésben kapott oldatban meghatározzuk a szabad DOTA- és szabad gadölínium-lartalmal, c) szabad gadoííníumot és/vagy szabad DOTÁ-t adagolunk, hogy az a) lépésben kapott oldatban a szabad DQTA-tartaimat 200 - 1500 pprn-re állítsuk be a komplexhez viszonyítva, mimeiíelt a szabad DOTA és szabad gadolinium adagolását úgy végezzük, hogy a készítményben nincs szabad gadolinium, d) a kornplexképzést emelt hőmérsékleten végezzük. e) további bázist adagolunk a pH beállítására, és íj beállítjuk a végső térfogatot
2. 2, Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aj lépés szerinti oldat előállítására először DOTÁ-t oldunk vízben emelt hőmérsékleten, és utána gadoííníumot adunk hozzá
3. 3, Az. 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a komplexképzést bázis, így például L-tizrn vagy meglurnin további hozzáadásával fejezzük be.
4. 4, Az 1-3. igénypontok egyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépést 60 °C és 95 °C közötti hőmérsékleten végezzük
5. 5, Az 1 -4, igénypontok egyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldatot keverjük, amikor az a) és/vagy dj lépést végezzük.
6. 6, Az 1-5. igénypontok egyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ej lépésben a szabad gadolinium és/vagy szabad DOTA hozzáadását két vagy kettőnél több részrnennyiségben végezzük.
7. 7, Az 1-6. Igénypontok, egyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szabad DOTÁ-t oldat tormájában és/vagy a szabad gadoííníumot oldat formájában adagoljuk.
8. 8. Az 1-7. igénypontok egyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gadohniumot oxldként {Gd2O?1) és a -Híl oxidációs fokozatban adagoljuk.
9. 9. Az 1-8. igénypontok egyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szabad DOTA koncentrációja a készítményben 180 - 2000 ppm, előnyösen 200 - 1500 ppm a komplexre vonatkoztatva.
10. 10, Az 1-9, igénypontok egyike szerinti eíjárás, azzal jellemezve, hogy a szabad gadolinium koncentrációja a készítményben 10 ppm-nél kisebb,
11. 11, Az 1-10. igénypontok egyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az e) lépésben a pH, különösen szobahőmérsékleten, 7,0 és 7,2 közötti értékre van beállítva.