JP5627581B2 - ソマトスタチン免疫原性増進のための組成物および方法 - Google Patents
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Description
[0001]本出願は、「Chloramphenicol Acetyl Transferase(CAT)−Defective Somatostatin Fusion Protein and Uses Thereof」と題され、2008年6月25日に出願され、そしてすべての目的のために本明細書に援用される、PCT特許出願第PCT/US08/68195号に関する。
[0002]本発明は、成長ホルモン(GH)および/またはインスリン様増殖因子1(IGF−1)不全を有する患者の治療に関する。より具体的には、本発明は、ソマトスタチンに基づく抗原/アジュバントワクチンの使用を通じて、GHおよび/またはIGF−1不全を有する患者のための治療、ならびに前記治療に関与する組成物および方法に関する。
定義
[0044]「アミノ酸」は、20の天然存在アミノ酸のいずれかならびに修飾アミノ酸配列いずれかを指す。修飾には、翻訳後プロセシングなどの天然プロセスが含まれてもよいし、または限定されるわけではないが、リン酸化、ユビキチン化、アセチル化、グリコシル化、フラビンの共有結合、ADP−リボシル化、架橋、ヨード化、メチル化等が含まれてもよい。
成長ホルモン
[0054]成長ホルモンは、脳下垂体前葉の成長ホルモン分泌細胞から産生されそして放出される、191アミノ酸のペプチドである。体内の成長ホルモンレベルは、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)およびソマトスタチンによって制御される。GHRHは、成長ホルモンの合成および放出を生じ(ストレス、運動等もまた、成長ホルモン放出の既知の刺激因子である)、一方、ソマトスタチンは、成長ホルモンの放出を阻害する。
[0057]IGF−1は、インスリンに対する構造が類似のポリペプチドタンパク質ホルモンである。IGF−1は、成長ホルモンに応答して、肝臓および他のターゲット組織において産生され、そして一般的に、放出に際して同化効果を有する。典型的には、IGF−1は、AKTシグナル伝達経路を通じて作用する(AKTは、セリン/スレオニン特異的タンパク質キナーゼのファミリーに相当する)。一般的に、IGF−1同化効果には、細胞成長および増殖、ならびにターゲット部位でのアポトーシスの阻害が含まれる。
[0060]ソマトスタチンは、とりわけ、脳下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を阻害する、ペプチドホルモンである。ソマトスタチンは、ターゲット内分泌細胞上のGタンパク質共役型ソマトスタチン受容体との相互作用を通じて、多様な内分泌機能を制御する。ソマトスタチンは、視床下部、胃、腸および膵臓の部位から分泌される。ターゲット動物におけるソマトスタチンレベルの制御は、ごく最近、農場動物の生産性を増加させるための関心ポイントとして同定されており、すなわち、ソマトスタチンレベルの制御によって、乳牛ミルク産生または農場動物のサイズ等が増進される(すべての目的のため、本明細書に援用される、「Chloramphenicol Acetyl Transferase(CAT)−Defective Somatostatin Fusion Protein And Uses Thereof」と題される同時係属出願S/N 12/198,579を参照されたい)。
[0067]ソマトスタチンは、ポリペプチドの代替切断によって産生される、2つの活性型を有する。すべての目的のため、その全体が本明細書に援用される、Costoff A. セクション5, 第4章: Structure, Synthesis, and Secretion of Somatostatin. Endocrinology: The Endocrine Pancreas. Medical College of Georgia, 16ページ。いずれのソマトスタチン型も、本明細書のソマトスタチンに基づく抗原態様で使用可能であると意図されるが、ソマトスタチン−14が詳細に記載されるであろう。ソマトスタチン−14は、視床下部および胃腸管(胃、腸、および膵臓)において産生される生物学的に活性であるテトラデカペプチドである。該テトラデカペプチドのアミノ酸配列は、AGCKNFFWKTFTSC(配列番号1)である。ソマトスタチン−14の配列は、脊椎動物間で非常に保存されている(Lin XWら Evolution of neuroendocrine peptide systems: gonadotropin−releasing hormone and somatostatin. Comp. Biochem. Physiol. C. Pharmacol. Toxicol. Endocrinol. 1998 119(3):375−88.)。該テトラデカペプチドは、核酸配列:GCTGGCTGCAAGAATTTCTTCTGGAAGACTTTCACATCCTGT(配列番号15)にコードされる(配列番号1をコードする他の核酸配列を用いてもよいが、配列番号15が例示目的のために提供されていることに留意されたい)。
[0086]本発明はまた、本発明のポリヌクレオチド分子を含むベクター、ならびにこうしたベクターで形質転換された宿主細胞にも関する。一般的に、関心対象の増殖宿主のための選択可能マーカーおよび複製起点を含むベクターに、本発明のポリヌクレオチド分子のいずれを連結してもよい。宿主細胞がこれらのベクターを含み、そしてそれによって本発明のポリペプチドを発現するように、宿主細胞を遺伝的に操作する。一般的に、本明細書のベクターには、微生物またはウイルス宿主細胞のためのものなどの、適切な転写または翻訳制御配列に機能可能であるように連結された、本発明のポリヌクレオチド分子が含まれる。制御配列の例には、転写プロモーター、オペレーター、またはエンハンサー、mRNAリボソーム結合部位、ならびに転写および翻訳を制御する適切な配列が含まれる。ヌクレオチド配列は、本明細書の制御配列が、本発明のポリヌクレオチドをコードするキメラポリペプチドに機能的に関連している場合、機能可能であるように連結されている。
[0092]本発明の側面には、内毒素不含でコドンが最適化されたCAT不完全ソマトスタチンの使用が含まれる。1つの態様において、適切なソマトスタチン含有ビヒクルでターゲット細胞を形質転換することによって、本発明のキメラ免疫原性ソマトスタチン含有タンパク質を調製する。上述のように、本明細書で使用するためのビヒクルには、選択したターゲット細胞において発現するのに適した既知のプラスミドおよびベクター系が含まれる。
[00100]本発明のワクチンは、本明細書に記載するような免疫学的アジュバント、およびヒト疾患状態の防止または治療に有用なターゲット抗原の組み合わせである。
[00104]本発明は、本発明のキメラポリペプチドおよびアジュバントを含有する薬剤等級ワクチンを提供する。こうしたワクチンを、成長ホルモンおよび/またはインスリン様増殖因子1不全を有する患者に投与して、患者における内因性供給源からの適切な放出を促進してもよい。
実施例1: CAT不完全ソマトスタチン融合タンパク質の構築
[00113]本実施例は、本発明の態様にしたがった、CAT不完全ソマトスタチン融合タンパク質の産生を例示する。プラスミドpET30b−Cat−Somに対して部位特異的突然変異誘発を行って、His192およびHis193をグリシン残基で置換した(修飾後: Gly192およびGly193)。His193(およびHis192)残基を不活性化すると、CAT酵素が陽子を受容する能力が排除され、それによってCATの完全な不活性化が提供される。
[00116]実施例1に記載するような、コドンが最適化されたCAT不完全ソマトスタチン構築物を用いて、BL21(DE3)細胞において融合タンパク質を発現させた。形質転換細胞をLB中で増殖させて、そして0.4mM IPTGでおよそ3時間誘導した。OD0.7の密度の培養から1ミリリットルの細胞をペレットにし、そして100μl SDS試料緩衝液中で、70℃で10分間加熱した。SDS PAGEのため、レーンあたり40μlの細胞抽出物試料を装填した。
[00118]本発明にしたがった例示的なワクチン:
試薬溶液:
1.Carbopol基剤
a. 0.5gのCarbopol974Pを水または生理食塩水中に溶解する
b. 混合し、そして煮沸して溶解させる。その後、オートクレーブする。
2.スクアレン基剤
a. 58.1mlのスクアレン、4.6mlの非動物起源Tween80および5.2mlのSpan85を混合する。
c. 4℃で保存する。
3.トラガカンチン溶液
a. メタノールを用いて、トラガカントゴムを抽出する。
c. 室温で乾燥させる。
d. 乾燥状態で、室温で保存する
e. 水または生理食塩水中で、1グラムの乾燥トラガカンチンを添加する。
g. 4℃で保存する。
ワクチン調製
1. 5mg/ml以下で、生理食塩水またはPBS中、ワクチン抗原を調製する。
3. 10mlのCarbopol基剤をスクアレン基剤に添加する(CS)。
4. よく混合する。
6. よく混合する。
7. 使用のために生理食塩水またはPBS中で未希釈のまたは希釈されたワクチン抗原を、最終体積82mlまで添加する。
9. 使用するまで4℃でワクチンを保存する。
本発明にしたがった別の例示的ワクチン:
試薬溶液:
1.Carbopol基剤:
a. 0.5gのCarbopol974Pを水または生理食塩水中に溶解し;
b. 混合し、そして煮沸して溶解させ;そしてオートクレーブし
c. 4℃で保存する。
a. 58.1mlのスクアレン、4.6mlの非動物起源Tween80および5.2mlのSpan85を混合し;そして0.2μフィルターを通じてろ過し
b. 4℃で保存する。
a. PBSまたは生理食塩水中に、1〜10グラムのアラビノガラクタンを添加し;
b. 混合し、そして煮沸して溶解させ;そしてオートクレーブし
c. 4℃で保存する。
1. 5mg/ml以下で、生理食塩水またはPBS中、ワクチン抗原を調製し;
2. 6.79mlのスクアレン基剤を混合瓶に添加し;
3. 10mlのCarbopol基剤をスクアレン基剤に添加し;
4. 完全に混合し、そして10mlのアラビノガラクタン溶液を添加し;
5. 使用のために生理食塩水またはPBS中で未希釈のまたは希釈された本発明の抗原を、最終体積82mlまで添加する。
7. 使用するまで4℃でワクチンを保存する。
実施例4:実施例3のワクチンを用いた心臓血管疾患の治療
[00119]本実施例は、Genentech、1995において公表されたプロトコルで調製されるような左心室不全を持つラットを用いる。2群のラットを分離し(各群の各メンバーは、左冠状動脈が結紮されている)、第一の治療群には本発明のワクチン接種を投与し、そして第二の対照群にはワクチン接種しないが、それ以外は同じように処置する。治療群の各メンバーにワクチン接種を投与し、そして次いで、21日後、第二のワクチン接種を筋内投与する(1ml/用量)。血清IGF−1レベルおよび抗ソマトスタチン抗体を第0日、第21日および第42日に測定する。第42日、両群で、血行力学的パラメーターもまた測定し、そして梗塞サイズおよび心係数を決定する。
[00121]Vickersら(2001)に記載されるようなラット肥満モデルを用いて、本発明のワクチンが肥満に対して有する効果を決定する。ラットに高カロリー食餌を30〜60日間与える。高カロリーラットの体重を測定し、そして3群−高カロリー食餌を続ける生理食塩水対照群およびワクチン接種群、ならびに正常カロリー食餌群に分ける。ワクチン接種を受けるラットには、第0日および第21日に、2x1ml用量を筋内投与する。研究期間全体に渡って、すべてのラットの体重を毎週測定する。第42日、すべてのラットの体重を測定し、そしてIGF−1分析、尿素分析および抗ソマトスタチン抗体レベルのために、血清を収集する。
[00123]1ml用量を用いて、3週齢のCox(CD)ラットに3ヶ月間毎月ワクチン接種する。各ワクチン接種は筋内または皮下的に行う。対照ラットには、同じ投与様式および同体積の投与材料を用いて、生理食塩水注射を行う。すべてのラットの体重を測定して、毎週成長を測定し、そして第0週、第4週、第8週、第12週および第16週に採血した。類似のスケジュールで血清を収集し、そしてIGF−1、尿素および抗ソマトスタチン抗体レベルに関して分析する。
[00125]外因性に投与されたソマトスタチンが、マウスにおいて体重増加を生じるかどうかを確認するため、マウス肥満研究を行った。非近交系マウスに対して7日間の研究を行い、ここで、3つの異なる本発明のアジュバントを組換えソマトスタチンと組み合わせた(アジュバントは、JH14、JH17およびJH18と称される)。各アジュバントに1mg/mlの組換え産生ソマトスタチン(2009年に産生)をスパイク処理し、そして1つのアジュバント(JH14)にはまた、2007年に産生したソマトスタチンを2.57mg/mlの濃度でスパイク処理した。対照群のマウスには、無菌生理食塩水注射を投与した。
JH17
再フォールディングしたタンパク質 12ml(5.86mg/ml)
ダルベッコのPBS 24.5ml
JH17プレブレンド 13.4ml
1%チメロサール 0.5ml
37%ホルムアルデヒド 0.1ml
JH18
再フォールディングしたタンパク質 12ml(5.86mg/ml)
ダルベッコのPBS 24.5ml
JH18プレブレンド 13.4ml
1%チメロサール 0.5ml
37%ホルムアルデヒド 0.1ml
JH14
再フォールディングしたタンパク質 12ml(5.86mg/ml)
ダルベッコのPBS 27.8ml
JH14プレブレンド 10ml
1%チメロサール 0.5ml
37%ホルムアルデヒド 0.1ml
上記配合には、ワクチンの混入を制限するため、チメロサールおよびホルムアルデヒドが含まれることに留意されたい。これらの材料は、ワクチンを分配するための多用量の再注入瓶を用いる場合にのみ用いられ、典型的には、ヒトおよび動物治療プロトコルは、単回使用バイアル中にパッケージングされ、それによって、これらの保存剤に関する必要性を排除する。タンパク質分解を補填するため、2007 JH14ロットでは、より高いレベルの抗原を用いたことにもまた留意されたい。
[00129]Jackson Laboratories、メイン州バーハーバー由来のマウスを用いて、マウス肥満研究を行った。C57BL/6J系統由来の多くの近交系マウス何匹かをJackson Laboratoriesから得て、マウスは:雄で、誘導された重度の肥満を示し、多遺伝子遺伝学を有し、そして成体発生型肥満を示した。先の試験では、Jackson Laboratoriesは、この特定の系統のマウスが、高脂肪食餌を与えられると、ヒト集団で報告されるものと性質が非常に似た、メタボリックシンドローム表現型を発展させることを決定した。例えば、高脂肪食餌を与えられたC57BL/6Jマウスは、内臓脂肪症、インスリン耐性、高インスリン血症、レプチン耐性および高血圧を示すであろう。
表1:最終体重対ベースライン体重
Claims (13)
- 肥満を治療するためのアジュバント組成物であって、該組成物は(a)不活性化されたクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)酵素に付着したソマトスタチン−14のキメラポリペプチド、および(b)アジュバント、を含んでいる、免疫原となる量のワクチンを含み、該組成物は肥満を有する患者に投与され、該患者において成長ホルモンレベルが増加する、前記組成物。
- アジュバントが有効量のCarbopol974P(登録商標)を含む、請求項1の組成物。
- アジュバントが、スクアレンおよび非動物起源のTween80をさらに含む、請求項3の組成物。
- 患者が成人である、請求項1の組成物。
- 患者が小児である、請求項1の組成物。
- 肥満に関して治療中の患者が心臓疾患を有する、請求項1の組成物。
- 患者が肥満したイヌである、請求項1の組成物。
- 患者が肥満したネコである、請求項1の組成物。
- 肥満に関して治療中の患者が1型または2型糖尿病を有する、請求項1の組成物。
- 肥満に関して治療中の患者がストレス障害を有する、請求項1の組成物。
- 脊椎動物における肥満の治療のためのワクチンであって、
免疫原となる量のソマトスタチンに基づく抗原、ここにおいて、ソマトスタチンに基づく抗原は、アラニン、グリシンまたは他の類似のアミノ酸で置換された1以上の野生型ヒスチジン残基を有する、不活性化されたクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)酵素に付着したソマトスタチン−14のキメラポリペプチドである;並びに、
少なくともCarbopol974P(登録商標)基剤;スクアレン基剤;および、アラビノガラクタン溶液を含むアジュバント
を含む、前記ワクチン。 - アジュバント中のスクアレン基剤が、スクアレン、非動物起源Tween80およびSpan85の組み合わせである、請求項11のワクチン。
- 不活性化されたCAT酵素が、アラニン、グリシンまたは他の類似のアミノ酸で置換された1以上の野生型ヒスチジン残基を有する、請求項1の組成物。
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