JP5627160B2 - 医薬として用いるインドール−3−プロピオン酸、並びにそれらの塩およびエステル - Google Patents
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Description
本発明はインドール−3−プロピオン酸の使用に関するものであり、より具体的にはアミロイドベータタンパク質の細胞毒性の影響を防止するために、線維素生成疾患を処置するために、生物学的試料の酸化を減少させるために、およびフリーラジカルおよび/または酸化ストレスが役割を果たしている疾患または他の病気を処置するために、インドール−3−プロピオン酸を使用することに関する。
65歳より上のヒトの10パーセントは軽度から重度の痴呆を有すると見積もられている。アルツハイマー病(「AD」)は慢性的な痴呆の最も一般的な原因であり、米国の2百万人のヒトがその疾患を患っている。この疾患はかっては中年の病気であると考えられてきたが、アルツハイマー病の組織病理学的病変(すなわち、神経炎アミロイドプラーク、神経原線維変性および顆粒空胞ニューロン変性)は痴呆の老人の脳にも見られることが現在分かっている。それらの病変の数は知力の低下の程度と相関関係にある。この高い罹患率は人口における年配者の割合が増加する速度と合わせて、痴呆(および特に痴呆)を最も重要な現代の社会的健康問題の一つにしている。
本発明は細胞に及ぼすアミロイドベータタンパク質の細胞毒性の影響を防止する方法に関する。その方法はその細胞を有効量のインドール−3−プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルと接触させることを含む。
本発明は、天然の化合物であるインドール−3−プロピオン酸(「IPA」)は細胞に及ぼすアミロイドβタンパク質の細胞毒性の影響を防止するのに特に有用であり、いずれかの線維素生成疾患を処置するのに特に有用であり、且つ細胞を酸化性損傷から保護するのに特に有用であると言う性質を合わせて有しているという発見に基づいている。従って、本発明の化合物はアルツハイマー疾患および他の線維素生成疾患(例えば、プリオン−関連の疾患が挙げられるが、これに限定しない)の強力な治療剤である。そのものは、フリーラジカルおよび/または酸化ストレスが役割を果たしている他の疾患の処置についての治療剤としても使用できる。これらの病気としてはパーキンソン病、リューイ小体痴呆、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻酔、他の種類のアミロイドーシス、発作、アテローム硬化症、気腫およびいくつかの種類の癌を含む。更に、データはIPAも抗線維素生成活性をも有することを示す。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は水素、置換アルキル基、無置換アルキル基、置換アリール基、無置換アリール基、アルコキシ基、置換または無置換アミノ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基などからなる群から独立に選ばれる]
を有する化合物を含むことを意味する。R5およびR6は水素が好ましい。適当なインドール−3−プロピオン酸の一例は、R1、R2、R3、R4、R5およびR6の各々が水素である上記の式を有するインドール−3−プロピオン酸である。好ましい置換基は、抗酸化性および抗線維素生成性質に有意に影響を及ぼさない基であり、これについては以下でより詳細に記載する。他の好ましい置換基は脳への浸透を増大させる基であり、例えば共有結合した親油性部分である。これらの置換基は利用可能な水素原子を有するインドール核のいずれかの原子上に存在してもよい。親油性部分の結合様式は重要ではなく、このものは炭素−炭素結合、炭素−酸素結合、炭素−窒素結合または炭素−硫黄結合によって与えられる。しかしながら、得られた化合物の親油性を最大限とするには、極性が最少限となるような結合が与えられることが好ましい。従って、親油性部分は炭素−炭素結合で結合することが好ましい。それら親油性部分とは炭化水素(例えば5〜20個の炭素原子を有するアルキル基)であってもよい。これらのアルキル基は無置換であってもよく(例えば、ヘキシルまたはドデシル)、または置換アルキル基がベンジル基またはフェニルエチル基である場合のように、例えばアリール部分等で置換されていてもよい。或いは、親油性部分は置換または無置換のホモサイクリック環(例えば、フェニル基またはトリル基)、ホモサイクリック環系、ヘテロサイクリック環、ヘテロサイクリック環系、または多環性の親油性「かご状」部分(例えば、アダマンタン)であってもよい。特に、多環「かご状」化合物を用いることは特に有利である(ツヅキ(Tsuzuki)により1991)。
試験は、IPAがアルツハイマーアミロイドペプチド(「Aβ」)に対する神経保護活性を有するか否かを調べるために行なった。この40〜43アミノ酸ペプチドの広範囲での大脳沈積は、アルツハイマー病におけるニューロンの広範囲な変性およびニューロンの死を引き起こす。
実施例1の実験を、PC12ラットクロム親和性細胞腫細胞を用いて繰り返した。その結果を図2に示すが、その結果は図1に示した結果と本質的に同一である。
実施例1の実験を、SK−N−SHヒト神経芽細胞腫細胞系を用いたAβ(1〜42)ペプチドを用いて繰り返した。その結果を図3に示すが、その結果は実施例1について示した結果と一致する。
IPAの細胞保護の性質は少なくとも部分的には抗酸化剤活性の結果であるという可能性を調べるために、Aβまたは酸化ストレスに曝露させたPC12細胞中におけるマロン酸ジアルデヒド(「MDA」)のレベル、脂質過酸化のマーカーを調べた。細胞をジエチルジチオカルボネート(「DDTC」)、スーパーオキシドジスムターゼ阻害剤およびある決まった酸化性損傷のモデルに曝露させることによって、酸化ストレスをかけた。PC12細胞を、アミロイドペプチドのみに曝露させるか、またはIPAと一緒にアミロイドペプチドに曝露させた。他の実験では、細胞をDDTCのみに曝露させるか、またはIPAと一緒にDDTCに曝露させた。その結果を図4に示す。IPAは処置した細胞中でのマロン酸ジアルデヒドの産生を有意に減少させることが見られ、このことはIPAが抗酸化剤活性を有することを示している。図4はIPAについての神経保護活性および抗酸化剤活性の両方を示す。
実施例4で見られた観察を更に確認するために、我々はIPAが酸化ストレス(DDTC)に曝露させた細胞の死を防止するのに有効であるかどうかを調べた。PC12神経芽細胞腫の細胞を様々な量のDDTCで、様々な量のIPAと共にまたはIPAなしに処理した。その結果を図5に示す。IPAの抗酸化剤活性は、DDTCによるスーパーオキシドジスムターゼの阻害によって誘発される神経芽細胞腫細胞の細胞死を防止することによって示される。このことは、IPAがDDTCに曝露させた細胞の生存率を増加するという先に得られたデータと一致する。
IPAがAβ線維素生成に影響を及ぼすかどうかを決定するために、150μMのAβ(1〜40)を超純水(すなわち、蒸留し、ろ過し且つ滅菌した水)にpH7で溶解させた300μMのIPAおよび塩化ナトリウムと一緒にインキュベートした。コントロールとして、その超純水を用いて等量の塩化ナトリウムを含有するIPAを溶解させ、このものを150μMのAβ(1〜40)にpH7で加えた。1つの実験においては、その溶液(すなわち、IPA含有溶液およびコントロール溶液)を24時間インキュベートした。第2の実験では、よれらの各溶液を48時間インキュベートした。各インキュベーションの期間の最後に、2μMのチオフラビンTを含有する50mMのグリシン−NaOH緩衝液(pH9.2)を各試料(5μL)に加えて、最終的な量を2mLとした。βシート形成の直接的な尺度である蛍光を、日立F−2000蛍光分光計を用いて、励起波長435nmで、発光波長485nmで測定した。各条件につき3つの試料の平均の標準偏差を決定し、その結果を図6A(インキュベーションを24時間)および図6B(インキュベーションを48時間)に示す(棒グラフとして)。24時間および48時間インキュベーションした実験の両方において、蛍光量はコントロール(標識したAβ)と比べて、IPA含有試料(標識したAβ+IPA)の場合には有意に低い。このことは、コントロールと比べてIPA含有試料の場合にはβシート形成が起こりにくいことを示し、言いかえればIPAが抗線維素生成であることを示す。
Claims (15)
- 細胞毒性の影響が細胞死である、請求項1記載の医薬組成物。
- 細胞毒性の影響が脂質過酸化の増加である、請求項1記載の医薬組成物。
- 細胞毒性の影響が細胞内Ca2+の増加である、請求項1記載の医薬組成物。
- 細胞毒性の影響が酸素フリーラジカルの増加である、請求項1記載の医薬組成物。
- 細胞がニューロン細胞である、請求項1記載の医薬組成物。
- 細胞を請求項1記載の医薬組成物を全身投与することによって曝露する、請求項1記載の医薬組成物。
- 細胞が線維素生成疾患を有するヒト被験者に存在する、請求項1記載の医薬組成物。
- 線維素生成疾患がアルツハイマー病である、請求項9記載の医薬組成物。
- 線維素生成疾患がプリオン関連のエンセファロパシーである、請求項9記載の医薬組成物。
- 全身投与することを含む、請求項1〜14のいずれか1つに記載の医薬組成物。
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