ES2270585T3 - Acidos indol-3-propionico, sales y esteres de los mismos utilizados como medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Ácido indol-3-propiónico que tiene la fórmula: en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo sustituidos, grupos alquilo no sustituidos, grupos arilo sustituidos, grupos arilo no sustituidos, grupos alcoxi, grupos amino sustituidos o no sustituidos, grupos tiol, grupos alquiltio, y grupos ariltio; o un éster o una sal del mismo, para la utilización como medicamento.
Description
Ácidos
indol-3-propiónico, sales y ésteres
de los mismos utilizados como medicamentos.
La presente solicitud reivindica la prioridad de
la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. de Serie
60/075.555, presentada el 23 de febrero de 1998, y de la Solicitud
de Patente Provisional de Estados Unidos No. de Serie 60/112.565,
presentada el 16 de diciembre de 1998.
A lo largo de esta solicitud, se hace referencia
a varias publicaciones, muchas entre paréntesis. Todas las citas de
estas publicaciones se dan a conocer al final de cada parte de la
solicitud.
La presente invención se refiere a un ácido
indol-3-propiónico que tiene la
fórmula:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan,
independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, grupos
alquilo sustituidos, grupos alquilo no sustituidos, grupos arilo
sustituidos, grupos arilo no sustituidos, grupos alcoxi, grupos
amino sustituidos o no sustituidos, grupos tiol, grupos alquiltio,
y grupos ariltio, o un éster o una sal del mismo, para la
utilización como medicamento y, más particularmente, se refiere a
la utilización de ácido
indol-3-propiónico para evitar los
efectos citotóxicos de proteína beta amiloide, para tratar
enfermedades fibrilogénicas, para disminuir la oxidación en muestras
biológicas, y para tratar enfermedades u otras condiciones en las
que los radicales libres y/o estrés oxidativo tienen una
función.
Se estima que el diez por ciento de personas
mayores de 65 años tienen una demencia entre moderada y severa. La
enfermedad de Alzheimer ("AD") es la causa más habitual de
demencia crónica con aproximadamente dos millones de personas en
los Estados Unidos que tienen la enfermedad. A pesar de que se
consideraba que era una enfermedad de la edad adulta, actualmente
se sabe que las lesiones histopatológicas de la Enfermedad de
Alzheimer (es decir, placas amiloides neuríticas, degeneración
neurofibrilar y degeneración granulovascular neuronal) también se
encuentran en los cerebros de personas mayores con demencia. El
número de dichas lesiones se correlaciona con el grado de deterioro
intelectual. Esta mayor prevalencia, combinada con la velocidad de
crecimiento del segmento de población de mayor edad, hace que la
demencia (y particularmente la AD) sea uno de los problemas de
salud pública actualmente más importantes.
La deposición de amiloide cerebral es un
indicador neuropatológico primario de la Enfermedad de Alzheimer.
El amiloide está compuesto de un péptido de 40-42
aminoácidos llamado proteína beta amiloide ("A\beta")
(Glenner y Wong, 1984). Los depósitos de amiloide de AD se
encuentran principalmente como componentes de placas seniles, y en
las paredes de vasos sanguíneos cerebrales y meníngeos (Robakis y
Pangalos, 1994).
La clonación molecular mostró que A\beta
comprende una pequeña región de una proteína precursora de amiloide
más grande ("APP") (Robakis y otros, 1987; Weidemann y otros,
1989). Brevemente, ésta es una glicoproteína de membrana integral
de tipo I que tiene una parte extracitoplásmica amplia, una región
intracitoplásmica más pequeña, y un dominio transmembranoso único.
La APP experimenta amplias modificaciones
post-traducción (Pappolla y Robakis, 1995; Robakis
y Pangalos, 1994) antes de la secreción de su parte
N-terminal (Sambamurti y otros, 1992; Robakis y
Pangalos, 1994). El proceso fisiológico de la APP implica la
división en la secuencia de A\beta mediante un enzima no
identificado, alfa-secretasa (Anderson y otros,
1991). Se dividen menores cantidades de moléculas de APP en otros
dos sitios que podrían producir potencialmente APP secretada
amiloidogénica o unida a membrana (Robakis y Pan-
galos, 1994). A\beta también se produce durante el metabolismo celular normal (Haass y otros, 1992; Shoji y otros, 1992).
galos, 1994). A\beta también se produce durante el metabolismo celular normal (Haass y otros, 1992; Shoji y otros, 1992).
Existe cierta controversia en cuanto a si el
amiloide provoca la AD; sin embargo, tres líneas principales de
evidencia han apoyado la hipótesis del amiloide. La primera parte de
esta evidencia se observa en la identificación de varias mutaciones
puntuales en el gen de APP. Estas mutaciones se segregan en un
subgrupo de pacientes afectados por una forma familiar del
trastorno y, por lo tanto, se sugiere una relación patogenética
entre el gen de APP y AD (Chartier-Harlin y otros,
1991; Kennedy y otros 1993). En segundo lugar, la deposición de
amiloides precede temporalmente el desarrollo de cambios
neurofibrilares (Pappolla y otros, 1996) y esta observación es
también consistente con la unión entre el amiloide y la degeneración
neuronal. Finalmente, se ha observado que A\beta es tóxica para
las neuronas (Yankner y otros, 1990; Behl y otros, 1992; Behl y
otros, 1994; Zhang y otros, 1994), un descubrimiento que también
apoya la hipótesis de que el péptido amiloide puede contribuir a la
patología neuronal en la AD.
El descubrimiento de que A\beta tiene
propiedades neurotóxicas ha proporcionado una posible conexión entre
la acumulación amiloide y la neurodegeneración. Debido a la
estrecha asociación entre el envejecimiento y la AD y las
similitudes en la neuropatología de ambas enfermedades, se ha
propuesto que el estrés oxidativo juega un papel en la patogénesis
de lesiones de la AD.
Varios investigadores han demostrado que los
radicales libres de oxígeno ("OFRs") están relacionados con las
propiedades citotóxicas de A\beta (Behl, 1992; Behl, 1994; Harris
y otros, 1995; Butterfield, 1994; Goodman y Mattson, 1994). Dichos
descubrimientos son importantes, ya que los indicadores del daño
oxidativo están topográficamente asociados con las lesiones
neuropatológicas de la AD (Pappolla y otros, 1992; Furuta y otros,
1995; Smith y otros, 1995; Pappolla y otros, 1996). Debido a estas
observaciones, se han propuesto antioxidantes como potenciales
agentes terapéuticos en la AD (Mattson, 1994; Hensley y otros, 1994;
Pappolla y otros, 1996).
Existe aún la necesidad de métodos de
tratamiento de la AD y otras enfermedades fibrilogénicas.
La presente invención se refiere a un método de
prevención de efectos citotóxicos de la proteína beta amiloide en
las células. El método incluye el contacto de las células con una
cantidad eficaz de un ácido
indol-3-propiónico o un éster o una
sal del mismo.
La presente invención se refiere también a un
método de tratamiento de una enfermedad fibrilogénica en un sujeto
humano. El método incluye la administración, al sujeto humano, de
una cantidad eficaz de ácido
indol-3-propiónico o un éster o una
sal del mismo para inhibir o invertir la fibrilogénesis.
La presente invención se refiere también a un
método de disminución de la oxidación en una muestra biológica. El
método incluye el contacto de la muestra biológica con una cantidad
eficaz de un ácido
indol-3-propiónico o una sal o
éster del mismo.
La presente invención se refiere además a un
método de tratamiento de enfermedades u otras condiciones en las
que los radicales libres y/o el estrés oxidativo cumplen una
función. El método incluye la administración, al sujeto humano, de
una cantidad eficaz de ácido
indol-3-propiónico o un éster o una
sal del mismo, para tratar dicha enfermedad o condición.
La figura 1 es un gráfico de barras que ilustra
las viabilidades expresadas como los porcentajes utilizando células
de neuroblastoma humano SK-N-SH
expuestas a A\beta (25-35) solas o junto con IPA o
PBN.
La figura 2 es un gráfico de barras que ilustra
las viabilidades expresadas como los porcentajes utilizando células
de feocromocitoma de rata PC12, expuestas a A\beta
(25-35) solas o junto con IPA o PBN.
La figura 3 es un gráfico de barras que ilustra
las viabilidades expresadas como los porcentajes utilizando células
de neuroblastoma humano SK-N-SH,
expuestas a A\beta (1-42) solas o junto con IPA o
PBN.
La figura 4 es un gráfico de barras que ilustra
el grado de peroxidación lipídica (medición de MDA) inducida por la
exposición de células a péptido amiloide A\beta
(1-42) o DDTC solo o cada una junto con IPA.
La figura 5 es un gráfico de barras que ilustra
la actividad antioxidante de IPA mediante la prevención de la
muerte celular de células de neuroblastoma de rata PC12 inducida por
la inhibición de la superóxido dismutasa por DDTC.
Las figuras 6A y 6B son gráficos de barras que
muestran el efecto de IPA en la formación de láminas \beta tras
la incubación de A\beta (1-40) durante 24 horas
(figura 6A) y 48 horas (figura 6B).
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que el compuesto natural ácido
indol-3-propiónico ("IPA")
tiene una combinación de propiedades que lo hacen particularmente
útil para la prevención de los efectos citotóxicos de proteínas
beta amiloide en células, para tratar cualquier enfermedad
fibrilogénica, y para proteger las células del daño oxidativo. De
acuerdo con ello, los compuestos de la presente invención son
potentes agentes terapéuticos en la Enfermedad de Alzheimer y otras
enfermedades fibrilogénicas, tales como, sin limitación,
enfermedades relacionadas con priones. También se puede utilizar
como agente terapéutico para el tratamiento de otras enfermedades
en las que los radicales libres y/o el estrés oxidativo cumplen una
función. Entre estas condiciones se incluyen la Enfermedad de
Parkinson, la demencia de cuerpos de Lewy, la esclerosis lateral
amiotrófica, la parálisis supranuclear progresiva, otras formas de
amiloidosis, la apoplejía, la aterosclerosis, el enfisema, y
algunas formas de cáncer. Además, los datos muestran que IPA también
tiene actividad antifibrilogénica.
La presente invención da a conocer un método
para la prevención de los efectos citotóxicos de la proteína beta
amiloide en células. El método comprende la exposición de las
células a una cantidad eficaz de un ácido
indol-3-propiónico o una sal o éster
del mismo.
Tal como se utiliza en la presente invención,
"proteína beta amiloide" ("A\beta") se refiere al
péptido de 40-42 aminoácidos que forma el amiloide
cerebral que es el indicador neuropatogénico primario de Enfermedad
de Alzheimer ("AD"), y se refiere a fragmentos de la A\beta
capaz de causar efectos citotóxicos en células. Por ejemplo, uno de
dichos fragmentos de A\beta es el fragmento formado de residuos de
aminoácidos 25-35 de A\beta (ver Glenner y Wong
1984 para la secuencia de aminoácidos completa de A\beta, que se
incorpora en la presente descripción como referencia).
Tal como se utiliza en la presente invención,
los ácidos indol-3-propiónico
pretenden incluir compuestos que tienen la fórmula:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan,
independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, grupos
alquilo sustituidos, grupos alquilo no sustituidos, grupos arilo
sustituidos, grupos arilo no sustituidos, grupos alcoxi, grupos
amino sustituidos o no sustituidos, grupos tiol, grupos alquiltio y
grupos ariltio. Preferentemente, R^{5} y R^{6} son hidrógeno. Un
ejemplo de un ácido
indol-3-propiónico adecuado es
ácido indol-3-propiónico, que tiene
la fórmula anterior, en la que cada uno de R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es un átomo de hidrógeno. Los
sustituyentes preferentes son aquellos que no afectan
significativamente las propiedades antioxidantes y
antifibrilogénicas de los ácidos
indol-3-propiónico, tal como se
describe detalladamente a continuación. Otros sustituyentes
preferentes son aquellos que mejoran la penetración en el cerebro,
tales como una parte lipofílica unida covalentemente. Estos
sustituyentes pueden estar presentes en cualquier átomo del núcleo
indol que tiene un hidrógeno disponible. El modo de unión de la
parte lipofílica no es crítico, y se puede realizar mediante un
enlace carbono-carbono,
carbono-oxígeno, carbono-nitrógeno
o carbono-azufre. Sin embargo, para maximizar la
lipofilicidad del compuesto resultante, se prefiere que la unión se
realice para minimizar la polaridad. Consecuentemente, se prefiere
que la parte lipofílica esté unida a través de un enlace
carbono-carbono. La parte lipofílica puede ser un
hidrocarburo, tal como un alquilo que tiene de 5 a 20 carbonos.
Estos alquilos pueden ser no sustituidos, tales como hexilo o
dodecilo, o sustituidos, tales como con una parte arilo, como en el
caso en el que el alquilo sustituido es un grupo bencilo o un grupo
feniletilo. Alternativamente, la parte lipofílica pueden ser anillos
homocíclicos sustituidos o no sustituidos, tales como grupos fenilo
o grupos tolilo, sistemas de anillos homocíclicos, anillos
heterocíclicos, sistemas de anillos heterocíclicos, o grupos en
"jaula" lipofílicos multicíclicos, tales como adamantano. En
particular, es particularmente ventajosa la utilización de los
compuestos en "jaula" multicíclicos (Tsuzuki,
1991).
Algunos de los ácidos
indol-3-propiónico se pueden obtener
comercialmente. Otros se pueden preparar mediante modificaciones en
procedimientos convencionales para la preparación de ácido
indol-3-propiónico, tal como los
descritos en Johnson y Crosby, 1969) y en la Patente de Estados
Unidos No. 5.300.506, Patente de Estados Unidos No. 5.077.293 y JP
03/127.732, estando cada una de ellas incorporada en la presente
descripción como referencia.
Tal como se ha indicado anteriormente, la
presente invención también se puede llevar a cabo utilizando sales
de los ácidos indol-3-propiónico
descritos anteriormente. Entre las sales adecuadas se incluyen, por
ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales
sódicas, sales potásicas y sales amónicas. Las sales de ácido
indol-3-propiónico se pueden
fabricar mediante métodos convencionales a partir del
correspondiente ácido
indol-3-propiónico mediante la
mezcla de una solución acuosa o dispersión del ácido con una base
adecuada (por ejemplo, hidróxido sódico, potásico o amónico, o
carbonato sódico o potásico).
Además, también tal como se ha indicado
anteriormente, la presente invención se puede llevar a cabo
utilizando ésteres de los ácidos
indol-3-propiónico descritos
anteriormente. Entre los ejemplos de dichos ésteres se incluyen
éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster bencílico y
similares. Los ésteres de ácido
indol-3-propiónico que tienen una
parte de éster lipofílico, tal como los descritos anteriormente, se
pueden utilizar ventajosamente para aumentar la penetración en el
cerebro del éster del ácido
indol-3-propiónico. Los ésteres de
ácido indol-3-propiónico se pueden
preparar a partir de los correspondientes ácidos o sales mediante
una variedad de métodos conocidos por un técnico en la materia, tal
como, por ejemplo, transformando, en primer lugar, el ácido al
cloruro de ácido y, a continuación, reaccionando el cloruro de ácido
con un alcohol adecuado. Otros métodos adecuados para fabricar
ésteres se describen en Kemp y Vellaccio, 1980.
Preferentemente, el ácido
indol-3-propiónico, sal o éster
tiene propiedades antioxidantes y/o antifibrilogénicas y/o previene
los efectos citotóxicos de A\beta. Se pueden ensayar varios ácidos
indol-3-propiónico, sales y ésteres
para asegurar que la función de prevenir los efectos citotóxicos de
A\beta se mantiene utilizando la metodología descrita en la
presente invención, tal como ensayos para la viabilidad celular,
peroxidación lipídica, Ca^{2+} intracelular, y radicales libres
de oxígeno. La prevención de otros efectos citotóxicos de A\beta
en células se pueden observar fácilmente de manera microscópica, tal
como la prevención del burbujeo de la membrana, retracción celular,
distribución anormal de cromatina, y karyorrhexis. Los efectos
antioxidativos y antifibrilogénicos de los diversos ácidos
indol-3-propiónico se pueden ensayar
mediante métodos convencionales, tales como los descritos en los
Ejemplos de esta solici-
tud.
tud.
Tal como se ha indicado anteriormente, los
efectos citotóxicos o de eliminación celular de A\beta incluyen,
por ejemplo, una viabilidad celular disminuida (es decir, muerte
celular), peroxidación lipídica aumentada (un indicador de un
aumento de radicales libres de oxígeno), niveles de Ca^{2+}
intracelular aumentada, burbujeo de la membrana difusa, retracción
celular, distribución anormal de la cromatina hacia la membrana
nuclear, y karyorrhexis.
Los efectos citotóxicos de A\beta se observan
más fácilmente en células neuronales (incluyendo células de los
sistemas nerviosos centrales y periféricos) y tiene lugar en sujetos
humanos afectados con enfermedades fibrilogénicas, tales como la
Enfermedad de Alzheimer.
La cantidad efectiva del ácido
indol-3-propiónico (o sal o éster
del mismo) para la prevención de los efectos citotóxicos de
A\beta se pueden determinar fácilmente mediante métodos conocidos
en la técnica, tales como el establecimiento de las curvas
dosis-respuesta, tal como se describe a
continuación. Se valorará que la cantidad preferente real del ácido
indol-3-propiónico (o sal o éster
del mismo) a administrar según la presente invención variará según
la forma particular del ácido
indol-3-propiónico (es decir, si es
una sal, un éster o un ácido), la composición particular formulada,
y el modo de administración. Los técnicos en la materia pueden
tener en cuenta muchos factores que pueden modificar la acción del
ácido indol-3-propiónico (o sal o
éster del mismo); por ejemplo, peso corporal, sexo, dieta, tiempo de
administración, ruta de administración, velocidad de excreción,
condición del sujeto, combinaciones de fármacos, y sensibilidades e
intensidades de la reacción. La administración se puede llevar a
cabo de forma continua o periódica en la dosis máxima tolerada.
Las velocidades de administración óptimas para
un grupo determinado de condiciones se pueden establecer por
técnicos en la materia, utilizando pruebas de administración de la
dosis convencional.
La presente invención proporciona además un
método de tratamiento de enfermedades fibrilogénicas en un sujeto
humano.
El método incluye la administración de una
cantidad eficaz de un ácido
indol-3-propiónico o una sal o éster
del mismo para inhibir o invertir la fibrilogénesis, es decir,
inhibir o invertir la formación de fibrillas. Tal como se utiliza
en la presente invención, "enfermedades fibrilogénicas"
pretende incluir cualquier enfermedad o condición que implica la
indeseable deposición de fibrillas. Como ejemplos no limitativos de
las mismas, dichas enfermedades o condiciones incluyen trastornos o
enfermedades resultantes de la formación anormal de amiloide o
depósitos similares a amiloide, tales como, pero no limitados a,
encefalopatías relacionadas con priones, demencia o enfermedad de
Alzheimer ("AD"), y otros trastornos de amiloidosis. Entre los
ejemplos de encefalopatías relacionadas con priones se incluyen la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob ("CJD") y la
enfermedad de
Gerstmann-Straussler-Scheinker
("GSS") en humanos, "scrapie" en ovejas y cabras, y
encefalopatía espongiforme en terneras.
La presente invención da a conocer también un
método de tratamiento de enfermedades u otras condiciones en las
que los radicales libres y/o el estrés oxidativo cumplen una
función. El método incluye la administración de una cantidad eficaz
de un ácido indol-3-propiónico o una
sal o un éster del mismo, para tratar la enfermedad o condición.
Entre las enfermedades o condiciones en las que los radicales libres
y/o el estrés oxidativo tienen una función se incluyen, sin
limitación, la Enfermedad de Parkinson, la demencia de Cuerpos de
Lewy, la esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear
progresiva, enfisema, y algunas formas de cáncer.
Dado que el ácido
indol-3-propiónico y las sales y
ésteres del mismo son eficaces en el tratamiento de enfermedades u
otras condiciones en las que los radicales libres y/o el estrés
oxidativo cumplen una función, así como la prevención de los
efectos citotóxicos de la proteína beta amiloide en células, se
espera que estos compuestos sean particularmente útiles en el
tratamiento de enfermedades asociadas con la proteína beta amiloide,
tal como AD.
Para todas las indicaciones del ácido
indol-3-propiónico o una sal o éster
del mismo, se describen anteriormente cantidades de dosificación
adecuadas, y las rutas de administración adecuadas incluyen la
administración sistémica (particularmente en los casos en los que
el ácido indol-3-propiónico o una
sal o éster del mismo es el que atraviesa la barrera
hemato-encefálica). La administración sistémica
incluye la administración parenteral y oral, por ejemplo, tal como
se describe detalladamente a continuación.
El ácido
indol-3-propiónico o una sal o éster
del mismo se puede administrar solo o combinado con portadores
compatibles como composición. Entre los portadores compatibles se
incluyen portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los
ingredientes del diluyente o portador deberían seleccionarse de
manera que no se disminuyan los efectos terapéuticos del ácido
indol-3-propiónico o una sal o un
éster del mismo tal como se utiliza en la presente invención.
Las composiciones se pueden fabricar en
cualquier forma adecuada apropiada para el uso deseado; por ejemplo,
la administración oral, parenteral o tópica. Entre las formas de
dosificación adecuadas para el uso oral se incluyen comprimidos,
polvos dispersables, gránulos, cápsulas, suspensiones, jarabes,
elixires y parches de la piel. Entre los diluyentes y portadores
para comprimidos se incluyen, por ejemplo, carbonato cálcico,
carbonato sódico, lactosa y talco. Los comprimidos también pueden
contener agentes granulantes o desintegrantes, tales como almidón y
ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina y
acacia, y agentes lubricantes, tales como estearato magnésico,
ácido esteárico y talco. Los comprimidos pueden estar no recubiertos
o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para
retrasar la desintegración y la absorción. Entre los diluyentes y
portadores inertes que se pueden utilizar en cápsulas se incluyen,
por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico, y caolín. Las
suspensiones, jarabes y elixires pueden contener excipientes
convencionales, por ejemplo, metilcelulosa, tragacanto, alginato
sódico; agentes humectantes, tales como lecitina y estearato de
polioxietileno; y conservantes, por ejemplo,
etil-p-hidroxi-benzoato.
Entre las formas de dosificación adecuadas para
la administración parenteral se incluyen soluciones, suspensiones,
dispersiones, emulsiones, y similares. También se pueden fabricar en
forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o
suspender en medio inyectable estéril inmediatamente antes de la
utilización. Pueden contener agentes de suspensión o dispersión
conocidos en la técnica. Entre los ejemplos de administración
parenteral se incluye la administración intraventricular,
intracerebral, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, rectal
y subcutánea.
La presente invención también se refiere a un
método para disminuir la oxidación en una muestra biológica. Entre
los ejemplos de los tipos de oxidaciones que pueden disminuirse
utilizando este método se incluyen la peroxidación lipídica y
oxidaciones que son mediadas por procesos con radicales libres de
oxígeno. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, una célula o
un grupo de células, por ejemplo, un tejido. La muestra biológica
se pone en contacto con ácido
indol-3-propiónico o una sal o éster
del mismo, tales como los descritos anteriormente. El contacto se
puede llevar a cabo utilizando cualquier método adecuado. Por
ejemplo, el ácido indol-3-propiónico
o una sal o éster del mismo se pueden suministrar al medio
extracelular que rodea la muestra biológica. Alternativamente, el
ácido indol-3-propiónico o una sal o
éster del mismo se pueden introducir directamente en la célula, por
ejemplo, mediante microinyección. La cantidad eficaz de ácido
indol-3-propiónico o una sal o éster
del mismo para disminuir los procesos oxidativos se puede
determinar mediante métodos convencionales, tales como mediante la
liberación de cantidades variantes del ácido
indol-3-propiónico o una sal o éster
del mismo y la monitorización de la concentración de los productos
de oxidación, tales como radicales libres de oxígeno o los productos
de peroxidación lipídica.
La presente invención se comprenderá mejor
mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Las pruebas se realizaron para determinar si el
IPA tenía actividad neuroprotectora contra el péptido amiloide de
Alzheimer ("A\beta"). La deposición cerebral extensa de este
péptido de 40-43 aminoácidos causa una degeneración
extensiva y la muerte de neuronas en la Enfermedad de Alzheimer.
Para ilustrar los efectos citoprotectores de IPA
contra los efectos citotóxicos de A\beta, se utilizaron células
de la línea celular de neuroblastoma humano
SK-N-SH. Estas células se expusieron
a 50 \muM de A\beta (25-35), el fragmento
activamente tóxico de A\beta (Yankner y otros, 1990) con o sin 50
\muM de IPA. Como control, los experimentos se repitieron sin
A\beta. Como control positivo, el antioxidante conocido,
fenil-N-t-butilnitrona
("PBN") se sustituyó por IPA.
Los resultados se muestran en la figura 1 como
un gráfico de barras que ilustra las viabilidades expresadas como
porcentajes. Mientras que la A\beta solo tiene un efecto
citotóxico pronunciado en las células, tanto el IPA como la PBN
tiene una fuerte actividad protectora.
El experimento de Ejemplo 1 se repitió
utilizando células de feocromocitoma de rata PC12. Los resultados se
muestran en la figura 2 y son esencialmente idénticos a los
resultados representados en la figura 1.
El experimento del Ejemplo 1 se repitió
utilizando el péptido A\beta (1-42) que utiliza la
línea celular de neuroblastoma humano
SK-N-SH. Los resultados se muestran
en la figura 3 y son consistentes con los mostrados en el Ejemplo
1.
Para investigar la posibilidad de que las
propiedades citoprotectoras del IPA sean también el resultado, al
menos en parte, de la actividad antioxidante, se examinaron los
niveles de de malondialdehído ("MDA"), un indicador de la
peroxidación lipídica, en células PC12 expuestas a A\beta o a
estrés oxidativo. El estrés oxidativo se desencadenó mediante la
exposición de células a dietilditiocarbonato ("DDTC"), un
inhibidor de superóxido dismutasa y un modelo establecido de daño
oxidativo. Las células PC12 se expusieron a péptido amiloide solo o
péptido amiloide junto con IPA. En otros experimentos, las células
se expusieron a DDTC solo o a DDTC con IPA. Los resultados se
muestran en la figura 4. Se puede observar que IPA disminuye
significativamente la producción de malondialdehído en células
tratadas, indicando que el IPA tiene actividad antioxidante. La
figura 4 muestra las actividades neuroprotectoras y antioxidantes
del IPA.
Para confirmar adicionalmente las observaciones
mostradas en el Ejemplo 4, se estudió si el IPA era eficaz en la
prevención de la muerte de células expuestas a estrés oxidativo
(DDTC). Las células de neuroblastoma PC12 se trataron con
cantidades variantes de DDTC, con o sin cantidades variantes de IPA.
Los resultados se muestran en la figura 5. La actividad
antioxidante del IPA se muestra mediante la prevención de la muerte
celular de células de neuroblastoma inducidas por la inhibición de
superóxido dismutasa por DDTC. Esto concuerda con los datos
presentados anteriormente, en los que el IPA aumenta la
supervivencia de las células expuestas a DDTC.
Para determinar si el IPA tenía efecto sobre la
fibrilogénesis de A\beta, se incubaron 150 \muM de A\beta
(1-40) con 300 \muM de IPA, sal sódica, disueltos
en agua ultrapura (es decir, destilada, filtrada, y esterilizada) a
un pH de 7. Como control, se añadió el agua ultrapura utilizada para
disolver el IPA que contenía una cantidad equivalente de cloruro
sódico a 150 \muM de A\beta (1-40) a un pH de 7.
En un experimento, cada una de las soluciones (es decir, la
solución que contenía IPA y la solución de control) se incubó
durante 24 horas. En un segundo experimento, cada una de las
soluciones se incubó durante 48 horas. Al final de cada periodo de
incubación, se añadió 50 mM de tampón de
glicina-NaOH (pH 9,2) que contenía 2 \muM de
tioflavina T a cada muestra (5 \mul) hasta un volumen final de 2
ml. Se midió la fluorescencia, que es una medida directa de la
formación de lámina \beta, a una longitud de onda de excitación de
435 nm y una longitud de onda de emisión de 485 nm utilizando un
espectrómetro de fluorescencia Hitachi F-2000. Se
determinaron las desviaciones promedio y estándar de la media de 3
muestras por condición, y los resultados se presentan (como gráficos
de barras) en la figura 6A (incubación de 24 horas) y la figura 6B
(incubación de 48 horas). En ambos experimentos de 24 y 48 horas de
incubación, la cantidad de fluorescencia es significativamente menor
en las muestras que contenían IPA (A-beta marcada +
IPA) con respecto al control (A-beta marcada). Esto
indica que la menor formación de láminas \beta tenía lugar en las
muestras que contenían IPA con relación al control, que, a su vez,
indica que el IPA es antifibrilogénico.
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Claims (17)
1. Ácido
indol-3-propiónico que tiene la
fórmula:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan,
independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, grupos
alquilo sustituidos, grupos alquilo no sustituidos, grupos arilo
sustituidos, grupos arilo no sustituidos, grupos alcoxi, grupos
amino sustituidos o no sustituidos, grupos tiol, grupos alquiltio,
y grupos ariltio; o un éster o una sal del mismo, para la
utilización como
medicamento.
2. Ácido
indol-3-propiónico o un éster o sal
del mismo, según la reivindicación 1, en los que R^{5} y R^{6}
son hidrógeno.
3. Ácido
indol-3-propiónico o un éster o sal
del mismo, según la reivindicación 1, en los que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
4. Ácido
indol-3-propiónico o un éster o sal
del mismo, según la reivindicación 1, en los que, como mínimo, uno
de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es un grupo
lipofílico unido covalentemente.
5. Ácido
indol-3-propiónico o un éster o sal
del mismo, según la reivindicación 4, en los que el grupo lipofílico
se selecciona entre un alquilo sustituido o no sustituido que tiene
de 5 a 20 carbonos, un anillo homocíclico sustituido o no
sustituido, un sistema de anillos homocíclicos, anillos
heterocíclicos, sistema de anillos heterocíclicos, o grupos en
"jaula" lipofílicos multicíclicos.
6. Ácido
indol-3-propiónico o un éster o sal
del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
para la utilización como medicamento para el tratamiento de
enfermedades asociadas con los efectos citotóxicos de la proteína
beta amiloide.
7. Ácido
indol-3-propiónico o un éster o sal
del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones
1-6, para la utilización como medicamento para el
tratamiento de una enfermedad fibrilogénica, tal como la enfermedad
de Alzheimer, una encefalopatía relacionada con priones o
combinaciones de las mismas.
8. Ácido
indol-3-propiónico o un éster o sal
del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones
1-6, para la utilización como medicamento para el
tratamiento de enfermedades u otras condiciones en las que los
radicales libres y/o el estrés oxidativo cumplen una función, tales
como la enfermedad de Parkinson, la demencia de cuerpos de Lewy, la
esclerosis lateral amiotrófica, la parálisis supranuclear
progresiva, la apoplejía, la aterosclerosis, el enfisema y el
cáncer.
9. Ácido
indol-3-propiónico o un éster o sal
del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
para la utilización como medicamento adecuado para la administración
sistémica.
10. Composición, que comprende un ácido
indol-3-propiónico o un éster o sal
del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
combinación con un portador o diluyente farmacéutico aceptable, para
la utilización como medicamento.
11. Método para la disminución de la oxidación
en una muestra biológica que comprende el contacto de la muestra
biológica con una cantidad eficaz de un ácido
indol-3-propiónico que tiene la
fórmula:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan,
independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, grupos
alquilo sustituidos, grupos alquilo no sustituidos, grupos arilo
sustituidos, grupos arilo no sustituidos, grupos alcoxi, grupos
amino sustituidos o no sustituidos, grupos tiol, grupos alquiltio,
y grupos ariltio y similares; o un éster o una sal del
mismo.
12. Método, según la reivindicación 11, en el
que R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
13. Método, según la reivindicación 11, en el
que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son
hidrógeno.
14. Método, según la reivindicación 11, en el
que como mínimo uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6} es un grupo lipofílico unido covalentemente.
15. Método, según la reivindicación 14, en el
que el grupo lipofílico se selecciona entre un alquilo sustituido o
no sustituido que tiene de 5 a 20 carbonos, un anillo homocíclico
sustituido o no sustituido, un sistema de anillos homocíclicos,
anillos heterocíclicos, sistema de anillos heterocíclicos, o grupos
en "jaula" lipofílicos multicíclicos; o un éster o sal del
mismo.
16. Método, según la reivindicación
11-15, en el que la muestra biológica es una célula
o un grupo de células, por ejemplo, un tejido.
17. Método, según cualquiera de las
reivindicaciones 11-16, en el que dicha disminución
de la oxidación da lugar a la disminución de la peroxidación
lipídica y/o la disminución de los radicales libres de oxígeno.
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