JP5578778B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents

Description

本発明は、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物を含有する皮膚外用剤に関する。

従来から、４−ビフェニル酢酸等のアリール酢酸系の非ステロイド系抗炎症成分を含有する皮膚外用剤が知られている。例えば、フェニル酢酸誘導体型消炎鎮痛剤、水溶性有機アミン及び低級アルコール等を含有し、ｐＨが７．０〜９．０である消炎鎮痛ゲル軟膏剤（特許文献１）、４−ビフェニル酢酸、アルカリ及び水溶性有機アミンを含み、ｐＨが６〜７である消炎鎮痛用貼付剤（特許文献２）、フェニル酢酸誘導体及びメントール類を含有する消炎鎮痛剤（特許文献３）、及び、非ステロイド系抗炎症剤と清涼化剤を含有する皮膚外用剤（特許文献４）、等が知られている。
特開昭５９−２２２４０９号公報 特開昭６４−８５９１３号公報 特開２００３−２８６１６１号公報 特開平１１−１９９５２２号公報

４−ビフェニル酢酸等のアリール酢酸系消炎鎮痛性化合物は、ｐＨ７以下の酸性条件では水、プロピレングリコール等のアルキレングリコール類、及びエタノール等のアルコール類、等の溶媒に対する溶解性が低く、該化合物を含有する酸性溶液（ｐＨ４〜６．５）を調製した場合、時間経過とともに、溶液からの該化合物の析出が観察される。そのため、当該化合物を含有する製剤は通例、特許文献１のように、アルカリ性領域のｐＨ（７〜９程度）を有する薬剤として提供されている。しなしながら、ヒトの皮膚は弱酸性（ｐＨ４．５〜６．５）であるため、それより高いｐＨを有する製剤を皮膚に適用した場合、かゆみや発赤等を生じるおそれがある。

特許文献２には、４−ビフェニル酢酸を含有するｐＨが６〜７の貼付剤が記載されているが、当該貼付剤を調製する際には、一度、４−ビフェニル酢酸溶液のｐＨをアルカリ性領域にしなければならないなど、調製が非常に煩雑であった。また、特許文献３には、４−ビフェニル酢酸を含有する弱酸性のローション剤（処方例２）及びエアゾール剤（処方例５）が記載されているが、その剤の安定性に問題があった。

そのため、４−ビフェニル酢酸等のアリール酢酸系消炎鎮痛性化合物を含有した、７以下のｐＨで安定な製剤が求められていた。

本発明者らは、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物を含有する製剤を開発するにあたり鋭意研究を重ねた結果、溶媒として六員環を有する１価のアルコールとポリアルキレングリコールとを併用することにより、ｐＨ７以下でも化合物の析出が抑制された安定な製剤が得られることを見出し、本発明に至った。

すなわち、本発明は以下の態様を含む。
１．アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物またはその薬学的に許容される塩、六員環を有する１価のアルコール及びポリアルキレングリコールを含有し、ｐＨが７以下である皮膚外用剤、
２．さらにアルキレングリコールを含有する、前記１に記載の皮膚外用剤、
３．前記アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物が、４−ビフェニル酢酸である、前記１または２に記載の皮膚外用剤、
４．液剤またはゲル剤である、前記１〜３のいずれか一つに記載の皮膚外用剤、
５．塗布用である、前記１〜４のいずれか一つに記載の皮膚外用剤。

本発明により、容易に調製することができ、そしてｐＨ７以下でも化合物の析出が抑制された安定な、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物を含有する皮膚外用剤を提供することができる。本発明により、ヒトの皮膚のｐＨに近いｐＨを有する皮膚外用剤を提供することができる。

発明の実施するための最良の形態

本発明の皮膚外用剤は、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物またはその薬学的に許容される塩、六員環を有する１価のアルコール及びポリアルキレングリコールを必須成分として含有し、７以下のｐＨを有する皮膚外用剤である。そして、本発明の皮膚外用剤は、上記必須成分のほか、他の薬効成分及び添加剤（保湿剤、色素、香料、界面活性剤及び酸化防止剤等）を必要に応じて含有することができる。

本発明で用いることができるアリール酢酸系消炎鎮痛性化合物は、消炎鎮痛作用を奏する化合物であれば特に制限はないが、例えば、インドメタシン等のインドール酢酸系、ジクロフェナク、イブフェナク、アルクフェナク、メチアジン酸、アンフェナク及び４−ビフェニル酢酸等のフェニル酢酸系、スリンダクなどのインデニル酢酸系、トルメチン等のピロール酢酸系、及び、ナブメトンなどのナフチル酢酸系等が挙げられる。また、本発明では前記アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物の薬学的に許容される塩を使用することもできる。薬学的に許容される塩としては、例えば、前記化合物のナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩等が挙げられる。なお、本明細書において、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物及びその薬学的に許容される塩を、「アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物」、と称することがある。本発明の皮膚外用剤では、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物の１種のみを使用でき、また、２種以上の化合物を組み合わせて使用することもできる。好ましいアリール酢酸系消炎鎮痛性化合物は、本発明の皮膚外用剤として安定性により優れる点から４−ビフェニル酢酸である。

本発明の皮膚外用剤におけるアリール酢酸系消炎鎮痛性化合物の含有量は、ヒトの皮膚に適用した場合に消炎鎮痛作用を奏する量である限り、特に制限はなく、皮膚外用剤の剤型及び使用目的等に応じて、適宜、選択することができる。本発明の皮膚外用剤に占めるアリール酢酸系消炎鎮痛性化合物の量としては、例えば、０．１〜２０質量％、または０．５〜１５質量％、または１〜１０質量％である。

本発明の皮膚外用剤では、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物が、六員環を有する１価のアルコール及びポリアルキレングリコールに溶解されている。本発明で用いることができる六員環を有する１価のアルコール及びポリアルキレングリコールの種類及びその量は、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物を溶解することができる限り、特に制限はない。

ポリアルキレングリコールとしては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びポリブチレングリコール等が挙げられる。これらは１種のみを使用でき、または２種以上を組み合わせて使用することもできる。アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物を溶解するという点から、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールが好ましい。ポリアルキレングリコールの分子量（重合度）には特に制限はないが、例えば、分子量が１５０〜３０００、または１５０〜１０００、または１５０〜５００のポリアルキレングリコールを用いることができる。

本発明の皮膚外用剤では、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物１００質量部に対して、ポリアルキレングリコールが５００質量部以上、または５００〜３０００質量部、１０００〜３０００質量部である。また、本発明の皮膚外用剤では、皮膚外用剤１００質量％において、ポリアルキレングリコールが２０質量％以上、または２０〜６０質量％、または３０〜６０質量％である。

本発明において、「六員環を有する１価のアルコール」とは、分子内に炭素六員環（シクロヘキサン環またはベンゼン環）と一つの水酸基とを有する化合物を意味する。このような化合物としては、例えば、ｌ−メントール、シンナミルアルコール、ベンジルアルコール及びβ−フェニルエチルアルコールが挙げられる。アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物の溶解性をより高めることができる点から、ｌ−メントールが好ましい。

本発明の皮膚外用剤では、１００質量部のポリアルキレングリコールに対して、例えば１〜１００質量部、または３〜７５質量部、または５〜３０重量部の六員環を有する１価のアルコールが用いられる。

本発明では、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物を溶解する溶媒として六員環を有する１価のアルコール及びポリアルキレングリコールを用いることによって、７以下のｐＨにおいてもアリール酢酸系消炎鎮痛性化合物の析出が抑制された安定な皮膚外用剤となっている。

本発明の皮膚外用剤のｐＨとしては７以下であれば特に制限はない。本発明の皮膚外用剤のｐＨは、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物の含有割合及び任意の添加物等にも依存するが、例えば、ｐＨは３〜７であり、または４〜６．５である。ヒトの皮膚のｐＨを考慮すると、ｐＨは４．５〜６．５であることが好ましい。また、本発明の皮膚外用剤に酸または塩基を添加して、外用剤のｐＨを調整することもできる。

本発明の皮膚外用剤では、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物の溶解性をより高めるという点から、他の溶媒を用いることができる。そのような溶媒としては、アルキレングリコール、アルコール類及び水を挙げることができる。

アルキレングリコールとしては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、１，３−ブタンジオール、イソプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２−メチル−２，４−ペンタンジオール及びへキシレングリコール等が挙げられる。これらは１種のみを使用でき、または２種以上を組み合わせて使用することもできる。プロピレングリコール及びブチレングリコールが好ましい。アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール及びイソブタノール等が挙げられる。特に、アルキレングリコールが用いられる場合、その使用量は、１００質量部のポリアルキレングリコールに対して、例えば、１０〜３５０質量部、または２５〜１００質量部である。また、アルキレングリコールが用いられる場合、六員環を有する１価のアルコールは、ポリアルキレングリコールとアルキレングリコールの総量１００質量部に対して、例えば、３〜５０質量部、または６〜２５質量部である。

本発明の皮膚外用剤は、上記必須成分を含有していれば、その剤型は特に制限されず、例えば、液剤（ローション剤及び乳剤等）、軟膏剤、クリーム剤、硬膏剤、ゲル剤及びエアゾール剤等の形態とすることができる。好ましい剤型はゲル剤または液剤である。

本発明の皮膚外用剤を液剤として調製する場合、通常の液剤の調製方法により調製することができる。例えば、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物を六員環を有する１価のアルコール及びポリアルキレングリコールに添加し、必要に応じて加熱し、溶解することによって調製することができる。また、調製の際、アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物に加え、他の薬効成分、添加剤（保湿剤、色素、香料、界面活性剤及び酸化防止剤等）及び他の溶媒等を任意に用いることができる。

他の薬効成分としては、例えば、ノナン酸バニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプシコシド、カプサイシン、カプサイシノイド、ジヒドロキシカプサイシン及びカプサンチン等のカプサイシン類似体、トウガラシエキス、トウガラシチンキ及びトウガラシ末などのトウガラシ由来物質等の血行促進剤、リモネン、テルピノレン、メンタン及びテルピネンなどのｐ−メンタン、及びそれから誘導される単環式モノテルペン系炭化水素化合物等のテルペン系炭化水素化合物、イソプレゴール、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール、１−（２−ヒドロキジフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロキシピリミジン−２−オン、エチルメンタンカルボキサミド、ｐ−メンタン−３，８−ジオール、３，８−ジヒドロキシ−ｐ−メンタン−３−９−ジオール及びトリアルキル置換シクロヘキサンカルボキシアマイド等のメントール類縁化合物等の清涼感等を付与する清涼化剤、塩酸プロカイン及びリドカインなどの局所麻酔剤、ペニシリン類、セファロスポリン類、アミノグリコシド類及びマクロライド類などの抗生物質、グリセオフルビン及びアンホテリシンＢなどの抗真菌剤、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ピロキシカム及びサリチル酸メチルなどのアリール酢酸系以外の非ステロイド系鎮痛消炎剤、ヒドロコルチゾン及びブレドニゾロンなどのステロイド系消炎剤、クロルフェニラミン及びオキサトミドなどの抗アレルギー・抗ヒスタミン剤、クロニジン及びカプトプリルなどの抗高血圧剤、ニトログリセリン及び硝酸イソソルビットなどの冠血管拡張剤、ニフェジピン及びニカルジピンなどのカルシウム拮抗剤、ピンドロール及びプロプラノールなどのβブロッカー、デオフィリン及びハイドロサイアザイドなどの降圧利尿剤、塩酸ドパミン及びジキタリスなどの強心剤、バルプロ酸ナトリウム及びフェニトインなどの抗てんかん剤、スコポラミンなどの抗めまい剤、ハロペリドールなどの抗精神病剤、塩酸フルラゼパム及びフェノバルビタールなどの睡眠調整剤、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ及びブレオマイシンなどの抗悪性腫瘍剤、エストラジオール及びインスリンなどのホルモン剤、及び、ビタミンＥなどのビタミン類等を挙げることができる。

他の添加剤としては、ソルビトール、ピロリドンカルボン酸ナトリウム及び乳酸ナトリウムなどの保湿剤、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート）、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、グリセリルモノステアレート、イソオクタン酸グリセリン、グリセリルモノミリステアレート）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えば、ジグリセリルモノオレエート、テトラグリセリルモノステアレート）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えば、プロピレングリコールモノステアレート）及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレン（５）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油）などの界面活性剤、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、クエン酸及び塩酸などのｐＨ調整剤、カオリン、ベントナイト、モンモリロナイト、酸化チタン、酸化亜鉛、無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム及びトウモロコシデンプンなどの粉末類等を挙げることができる。

本発明の皮膚外用剤をゲル剤として調製する場合、前記液剤調製時の成分に加えてカルボキシビニルポリマー、グリセリンモノオレエート及びヒドロキシプロピルセルロース等のゲル化剤を用いることによってゲル剤を調製することができる。例えば、前記のようにして調製された液剤の溶液にゲル化剤を添加してゲル化させることによって調製することができる。

また、軟膏剤の場合、基剤として、界面活性剤及び水溶性高分子化合物などを配合することができる。具体的には、例えばカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリアクリル酸等の水溶性高分子化合物、及びラノリンアルコール、硬化油、レシチン、プラスチベース、流動パラフィン、ミツロウ、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス及びシリコン油等を配合することができる。軟膏剤として調製する場合、常法によって製造し得、例えば前記液剤調製時の成分を上記溶剤に順次添加し、適宜時間混練することによって調製することができる。

本発明の皮膚外用剤は、塗布すること等によって皮膚に適用することができる。そして、本発明の皮膚外用剤はそのｐＨが７以下（好ましくはｐＨ４．５〜６．５）であることから皮膚に対してかゆみや発赤等を生じることなく、消炎鎮痛作用を奏することができる。

以下実施例により、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
皮膚外用剤の調製
下記の表１及び表２に示す割合で各成分を混合し、４−ビフェニル酢酸を溶解して、液剤（実施例１〜１４及び比較例１〜１４）を調製した。また、表３に示す割合で各成分を混合し、４−ビフェニル酢酸を溶解して、ゲル剤（実施例１５〜２２）を調製した。

４−ビフェニル酢酸は和光純薬工業株式会社製を、ポリエチレングリコール２００及びポリエチレングリコール４００は三洋化成工業株式会社製を、ポリプロピレングリコール４００は純正化学株式会社製を、プロピレングリコールは株式会社ＡＤＥＫＡ製を、１．３−ブチレングリコールは協和発酵ケミカル株式会社製を、ｌ−メントールは長岡実業株式会社製を、ヒドロキシプロピルセルロースは信越化学工業株式会社製を使用した。

各例のｐＨは株式会社堀場製作所製のｐＨメーターＦ−５２を用いて取扱説明書に従って測定した。
なお、各表中の各成分の数値は質量部である。

溶解性の評価
各例について、４−ビフェニル酢酸の溶解性について評価した。
評価は、表１〜３に示す割合で各成分を混合し、４５℃で４−ビフェニル酢酸を溶解して液剤またはゲル剤を調製した。その後、２０℃で２、１２、２４及び４８時間静置後の各剤の状態を目視で観察することによって行なった。各剤の溶液が透明である場合を○とし、析出物が確認された場合を×として、結果を表１〜３に示した。

ポリアルキレングリコール（ポリエチレングリコール２００、４００またはポリプロピレングリコール４００）またはｌ−メントールの一方のみを用いた比較例１及び８〜１０では、ｐＨが４．３〜６．０と酸性であり、少なくとも４８時間後に析出物が観察され、安定性に劣るものであった。

これに対し、ポリアルキレングリコールとｌ−メントールとを併用した実施例１〜３、１５及び１６では、ｐＨが４．２〜４．４と酸性であるが、４８時間後においても析出物は観察されず、安定な製剤であった。また、ポリアルキレングリコールとｌ−メントールに加えてアルキレングリコール（プロピレングリコールまたは１，３−ブチレングリコール）を用いた実施例４〜１４及び１７〜２２では４．５〜５．５と酸性であるが、４８時間後においても析出物は観察されず、より安定な製剤であった。

また、４−ビフェニル酢酸を３質量部、ポリエチレングリコール４００を１２質量部およびｌ−メントールを３質量部配合した組成物（アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物：ポリアルキレングリコール＝１００：４００、ポリアルキレングリコール：六員環を有する１価のアルコール＝１００：２５）、４−ビフェニル酢酸を３質量部、ポリエチレングリコール４００を４５質量部およびｌ−メントールを１．３５質量部配合した組成物（アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物：ポリアルキレングリコール＝１００：１５００、ポリアルキレングリコール：六員環を有する１価のアルコール＝１００：３）、ならびに４−ビフェニル酢酸を３質量部、ポリエチレングリコール４００を４５質量部およびｌ−メントールを１５質量部配合した組成物（アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物：ポリアルキレングリコール＝１００：１５００、ポリアルキレングリコール：六員環を有する１価のアルコール＝１００：３３）を調製したところ、同様に４−ビフェニル酢酸の析出を抑えることができたが、実施例１〜３の方が、その効果についてはより優れていた。

また、実施例６、９、１８および１９（アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物：ポリアルキレングリコール＝１００：７３３〜１０００、ポリアルキレングリコールおよびアルキレングリコールの総量：六員環を有する１価のアルコール＝１００：６．４〜１３．６、ポリアルキレングリコール：アルキレングリコール＝１００：５７〜１００）については、より優れた安定性を示した。

この他にも、１００質量部の４−ビフェニル酢酸に対して、ポリエチレングリコール４００を１０００質量部、１００質量部のポリエチレングリコールに対して、プロピレングリコール又は１，３−ブチレングリコールを２５質量部、４０質量部および８０質量部、ポリエチレングリコール４００およびプロピレングリコール又は１，３−ブチレングリコールの総量１００質量部に対して、ｌ−メントールを６．４質量部配合した組成物を調製したが、同様に優れた安定性を示した。

さらに、実施例６および１８において、４−ビフェニル酢酸に代えてインドメタシンまたはジクロフェナクを用いても同様に析出を抑えることができたが、４−ビフェニル酢酸が、その効果についてより顕著であった。

使用感の評価
実施例１〜２２の液剤及びゲル剤を皮膚に塗布したところ、かゆみや発赤等を生じることはなく、良好な使用感が得られた。

処方例１〜１４および１９〜３４：液剤
処方例１〜１４および１９〜３４に記載の処方例に従い、常法通り調製して液剤を得た。各液剤は、塩酸または水酸化ナトリウムにて表４〜７に記載のｐＨに調整した。

処方例１５および１６：ゲル剤
処方例１５および１６に従い、常法通り調製してゲル剤を調製した。各ゲル剤は、塩酸または水酸化ナトリウムにて表５に記載のｐＨに調整した。

処方例１７：軟膏剤
処方例１７に従い、常法通り調製して軟膏剤を得た。軟膏剤は、塩酸または水酸化ナトリウムにて表５に記載のｐＨに調整した。

処方例１８：エアゾール剤
処方例１８に従い、常法通り調製してエアゾール剤を得た。エアゾール剤は、塩酸または水酸化ナトリウムにて表５に記載のｐＨに調整した。

Claims (5)

1. アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物またはその薬学的に許容される塩、六員環を有する1価のアルコール及びポリアルキレングリコールを含有し、pHが4.5〜6.5であり、ポリアルキレングリコールの含有量が30質量％〜60質量％であり、ポリアルキレングリコール100質量部に対する六員環を有する1価のアルコールの量が5〜30質量部であり、液剤またはゲル剤である、皮膚外用剤。
2. さらにアルキレングリコールを含有する、請求項1に記載の皮膚外用剤。
3. アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物またはその薬学的に許容される塩100質量部に対して、ポリアルキレングリコールが733〜1000質量部であり、ポリアルキレングリコールおよびアルキレングリコールの総量100質量部に対して、六員環を有する1価のアルコールが6.4〜13.6質量部であり、ポリアルキレングリコール100質量部に対して、アルキレングリコールが57〜100質量部である、請求項2に記載の皮膚外用剤。
4. 前記アリール酢酸系消炎鎮痛性化合物が、4-ビフェニル酢酸である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
5. 塗布用である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。