JP2020109111A - 水性外用剤 - Google Patents

Abstract

【課題】経皮吸収性及び使用感に優れた、アリール酢酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤等の酸性薬物を含む水性外用剤を提供する。【解決手段】本発明として、例えば、酸性薬物又はその塩と、イソステアリン酸、アルカノールアミン、イソプロパノール、及びプロピレングリコールを含む水性外用剤であって、イソプロパノール及びプロピレングリコールの低級アルコールを１：３〜３：１（イソプロパノール：プロピレングリコール）の割合で含む水性外用剤を挙げることができる。本発明の水性外用剤は、さらに、Ｃ２−６脂肪族ヒドロキシ酸を含み、ｐＨが４．５〜７．８であることが好ましい。前記Ｃ２−６脂肪族ヒドロキシ酸は、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸から成る群より選択される１種又は２種以上の組み合わせである。【選択図】図１

Description

本発明は、有効成分として酸性薬物又はその塩を含む水性の外用剤に関する。

酸性薬物の外用剤としては、ジクロフェナク等のフェニル酢酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤、ロキソプロフェン等のプロピオン酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤などの消炎鎮痛剤の外用剤が広く知られており、薬物の経皮吸収性向上のための多様な技術が提案されている（例えば、特許文献１〜６）。

特開平０７−１７３０５８号公報 特開平１０−１８２４５０号公報 特開２００５−３３６０６３号公報 特開２０１４−２０８６２３号公報 特開２０１４−１７２８５７号公報 特開２０１４−１０１３３８号公報

本発明は、酸性薬物の経皮吸収性に優れ、しかも、使用感に優れた水性外用剤を提供することを目的とする。

本発明者らは鋭意検討した結果、イソステアリン酸及びアルカノールアミンを含む水性外用剤により上記課題を解決し得ることを見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は酸性薬物又はその塩とイソステアリン酸及びアルカノールアミンを含む水性外用剤を提供する。

本発明の水性外用剤は、さらに、Ｃ_２−６脂肪族ヒドロキシ酸を含み、ｐＨが４．５〜７．８であることが好ましい。

上記Ｃ_２−６脂肪族ヒドロキシ酸は、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸から成る群より選択される、１種又は２種以上の組み合わせであり得る。

上記酸性薬物は、アリール酢酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤が好ましい。

本発明の水性外用剤は、さらに、グリセリンを含んでいることが好ましい。

本発明の水性外用剤は、経皮吸収性に優れ、特に薬物がアリール酢酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤等の消炎鎮痛剤である場合は、短時間で十分な消炎鎮痛効果が期待される。

本発明の水性外用剤はまた、使用感に優れ、先端に発泡樹脂やボールがついた塗布用器に充填して用いる液剤として好適に使用できる。

実施例３、５、及び１１で調製した本発明の水性外用剤及び市販の１％ジクロフェナクナトリウム液剤のラット皮膚透過性試験の結果を示すグラフ。 実施例１２で調製した本発明の水性外用剤及び市販の１％ジクロフェナクナトリウムゲル剤のヒト皮膚透過性試験の結果を示すグラフ。

本発明の水性外用剤には、有効成分として酸性薬物又はその塩を含む。酸性薬物としては、アルクロフェナク、ジクロフェナク、フェルビナク等のフェニル酢酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤；インドメタシン、エトドラク、アセメタシン等のインドール酢酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤；サリチル酸、アスピリン、エテンザミド、ジフルニサル等のサリチル酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤；イブプロフェン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、スプロフェン、プラノプロフェン、フルルブプロフェン、ロキソプロフェン等のプロピオン酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤；メフェナム酸等のフェナム酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤；セファゾリン、ペニシラミン、イミペナム、シラスタチン等の抗生物質；チオペンタール、ペントバルビタール、アモバルビタール、フェノバルビタール等のバルビツール酸系薬物；クロモグリク酸等の抗アレルギー剤；プラバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン等のHMG-CoA還元酵素阻害薬が例示できる。これらの中で、フェニル酢酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤、インドール酢酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤等のアリール酢酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤が好ましく、フェニル酢酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤が特に好ましい。本発明に用い得る酸性薬物の塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン等のアルキルアミン塩；エポラミン（ヒドロキシエチルピロリジン塩）等の環状アミン塩等が例示できる。

酸性薬物又はその塩の含有量は、特に制限されないが、例えば、０．１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％、特に好ましくは０．５〜５重量％の範囲から選択することができる。酸性薬物又はその塩の含有量が上記範囲未満であると、十分な薬効が得られない場合があり、好ましくない。酸性薬物又はその塩の含有量が上記範囲を超えると、酸性薬物又はその塩が十分に溶解しなかったり、経時的に結晶析出する場合があり、好ましくない。

本発明の水性外用剤は、水を必須の構成成分として含み、代表的には液剤であるが、ゼリー剤、クリーム剤、パップ剤等に応用可能である。例えば、水と低級アルコールとの混合溶液に、酸性薬物又はその塩と、イソステアリン酸、及びアルカノールアミン、さらに必要に応じてＣ_２−６脂肪族ヒドロキシ酸を溶解してなる溶液は、本発明の好ましい態様である。

経皮吸収促進剤として脂肪酸を用いることは知られているが、酸性薬物を含む水性外用剤においては、イソステアリン酸を用いると他の脂肪酸を用いた場合に比して薬物の経皮吸収性が飛躍的に向上する。特に、酸性薬物がアリール酢酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤である場合は、イソステアリン酸の添加による経皮吸収促進効果が顕著である。イソステアリン酸の含有量は、例えば、水性外用剤の重量の０．５〜２０重量％、好ましくは２〜１５重量％、特に好ましくは３〜１０重量％の範囲から選択することができる。また、酸性薬物又はその塩に対して、０．１〜８倍モル、好ましくは０．５〜３倍モル、さらに好ましくは１．０〜２．５倍モル、特に好ましくは１．５〜２．４倍モルの範囲から選択することができる。

アルカノールアミンとしては、例えば炭素数２〜１２程度の第１級、第２級、又は第３級アルカノールアミンをいずれも用いることができるが、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等の第３級アルカノールアミンが好ましい。

アルカノールアミンの含有量は、イソステアリン酸の含有量の０．４〜８．０モル倍、好ましくは０．５〜４．０倍モルの範囲から選択することができる。酸性薬物がジクロフェナク等のフェニル酢酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤である場合は、アルカノールアミンの含有量はイソステアリン酸の含有量の０．４〜１．５倍モル、特に好ましくは０．６〜１．２倍モルの範囲から選択することができる。酸性薬物がインドメタシン等のインドール酢酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤である場合は、アルカノールアミンの含有量はイソステアリン酸の含有量の２．５〜８．０倍モル、好ましくは３．０〜４．０倍モルの範囲から選択することができる。

水性外用剤が後述のＣ_２−６脂肪族ヒドロキシ酸をさらに含む場合には、アルカノールアミンの含有量は、イソステアリン酸と脂肪族ヒドロキシ酸との総和に対して、例えば０．２〜２．５モル倍、好ましくは０．３〜１．２モル倍、特に好ましくは０．４〜０．８モル倍の範囲から選択することができる。アルカノールアミンの添加量が上記範囲外であると、水性外用剤が一様な溶液にならない場合や、経時的又は振動等の刺激により分離する場合があり好ましくない。

酸性薬物がジクロフェナク等のフェニル酢酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤である場合は、アルカノールアミンの含有量はイソステアリン酸の含有量の０．６〜１．２倍モルであり、かつ、イソステアリン酸と脂肪族ヒドロキシ酸との総和に対して、０．３〜０．５倍モルであるのが好ましい。酸性薬物がインドメタシン等のインドール酢酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤である場合は、アルカノールアミンの含有量はイソステアリン酸の含有量の３．０〜４．５倍モルであり、かつ、イソステアリン酸と脂肪族ヒドロキシ酸との総和に対して、０．６〜０．９倍モルであるのが好ましい。

Ｃ_２−６脂肪族ヒドロキシ酸としては、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸を例示できる。Ｃ_２−６脂肪族ヒドロキシ酸は、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。Ｃ_２−６脂肪族ヒドロキシ酸を含ませることで、水性外用剤の液性を適切な範囲に調整すると、酸性薬物の溶解性が高まり、長期保存後も結晶析出や分離等が生じない安定な外用剤が得られるばかりでなく、酸性薬物の経皮吸収性が向上する。イソステアリン酸及びアルカノールアミンを含む本発明の水性外用剤では、液性が酸性になると分離しやすくなるが、Ｃ_２−６脂肪族ヒドロキシ酸を含むことにより、安定な液剤となる。Ｃ_２−６脂肪族ヒドロキシ酸の含有量は、水性外用剤の液性が後述する適切な範囲となるように、適宜調節することができ、特に制限されない。例えば、酸性薬物に対して１．０〜１０モル倍、好ましくは１．０〜５．０モル倍、特に好ましくは１．５〜３．５モル倍の範囲から選択することができる。

Ｃ_２−６脂肪族ヒドロキシ酸としては、少なくとも酒石酸又は乳酸を含むことが好ましく、酒石酸を含むことが特に好ましい。酒石酸を含むことにより、水性外用剤の安定性が向上するばかりでなく、経皮吸収性が特に向上する。これは、酒石酸が水性溶媒及び脂性溶媒の双方に易溶であるため、水性外用剤を皮膚に適用後、水、アルコール等の水性溶媒が蒸発した後も溶解した状態を保持するため、皮膚に浸透しやすいためだと考えられる。Ｃ_２−６脂肪族ヒドロキシ酸としては、酒石酸と乳酸とを組み合わせて用いることが好ましい。酒石酸と乳酸とを組み合わせて用いる場合、両者の配合比は、酒石酸：乳酸＝１：１〜１：３の範囲から選択することができる。

本発明の水性外用剤の液性は、ｐＨ４．５〜７．８、好ましくはｐＨ５．６〜７．５、さらに好ましくはｐＨ５．０〜６．８、特に好ましくは５．０〜５．８、最も好ましくは５．２〜５．５の範囲から選択することができる。ｐＨが上記範囲外であると、経時的に結晶を析出するなど水性外用剤の安定性に劣る場合や、皮膚刺激等がある場合があり好ましくない。水性外用剤のｐＨは、上述のイソステアリン酸及びアルカノールアミン、ヒドロキシ酸の含有量により調整することができるが、さらに、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のｐＨ調整剤を用いて調整してもよい。

水と混合して溶媒として用いる低級アルコールとしては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール等の炭素数２〜５である１価、又は２価のアルコールを例示できる。低級アルコールは１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。低級アルコールの含有量は、例えば、ジクロフェナク又はその塩の溶解性、使用感等を考慮して、例えば２０〜７０重量％、好ましくは４０〜６０重量％の範囲から選択することができる。本発明においては、イソプロパノールとプロピレングリコールとを、例えば１：３〜３：１、好ましくは１：２〜２：１、特に好ましくは１：１〜１：２の割合で組み合わせて用いることが好ましい。

本発明の水性外用剤は、少なくとも１０重量％、好ましくは２０重量％、特に好ましくは２５重量％以上の水を含む。

本発明の外用剤は、さらに、はグリセリンを含んでいることが好ましい。グリセリンを含有すると、酸性薬物又はその塩の皮膚透過速度が向上し、皮膚に適応後速やかに酸性薬物又はその塩が皮膚透過し、即効性に優れた外用剤が得られる。グリセリンの含有量は、例えば０．１〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％、特に好ましくは０．２〜１．０重量％の範囲から選択することができる。グリセリンの含有量が上記範囲未満であると、透過速度向上効果が得られ難く、上記範囲より多くても効果の増強はみられず、かえって皮膚透過性に劣る場合があり、好ましくない。

本発明の水性外用剤は、酸性薬物又はその塩の可溶化剤、経皮吸収促進剤として、さらに、親油性成分を含んでいてもよい。親油性成分は、水性外用剤の２０重量％未満、好ましくは１５重量％未満の範囲で配合することができる。親油性成分としては、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル類；Ｎ−メチルピロリドン；ジメチルイソソルビド等を例示できる。これらの中で、Ｎ−メチルピロリドン又はジメチルイソソルビドが好ましい。

本発明の水性外用剤は、必要に応じて粘稠剤、保湿剤、溶解補助剤、安定剤、香料等の添加剤を含んでもよい。上記粘稠剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム等のセルロース類；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；カルボキシビニルポリマー；ポリアクリル酸ナトリウム等のポリアクリル酸塩等を例示できる。粘稠剤の含有量は、例えば、０．０５〜２０重量％の範囲から選択できる。本発明の水性外用剤が液剤の場合は、０．０５〜０．５重量％の範囲から選択できる。安定剤としては、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等を例示できる。

以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されない。

［水性外用剤の調製］
表１及び表２に示す組成（重量％）の水性外用剤を調製した。各剤のｐＨを測定した。また、水性外用剤をガラス容器に充填したときの外観を肉眼で観察した。結果を表１及び２に併せて示す。
外観の評価は以下の基準で行った。
○：澄明な溶液
△：透明な溶液が得られるが経時的に又は振動等の刺激により油相と水相に分離する

［皮膚透過性試験］
調整した水性外用剤及び市販の１％ジクロフェナクナトリウム液剤について、常法に従ってフランツ・セルを用いた皮膚透過性試験を行った。試験にはラット（５週齢、ウィスターラット、雄）の腹部摘出皮膚を用いた。試験開始後２、４、６時間後にサンプリングを行った。６時間後の累積透過量を表１及び２に併せて示す。実施例３、５、１１、及び市販の液剤の累積皮膚透過量の推移を表すグラフを図１に示す。

イソステアリン酸及びアルカノールアミンを含む本発明の実施例１及び実施例２の水性外用剤は、両者を含まない比較例５の剤に比べて高い皮膚透過性を示した。イソステアリン酸にかえて脂肪酸としてデカン酸、レブリン酸を含む比較例１〜４の液剤は、比較例５の剤よりも皮膚透過性が劣っていた。実施例３の剤は乳酸をさらに含むことにより実施例２の剤より優れた皮膚透過性を示した。実施例４の剤はグリセリンをさらに含むことにより実施例３の剤より優れた皮膚透過性を示した。

イソステアリン酸の含有量が４〜６重量％である実施例４〜実施例１１の水性外用剤は、いずれも良好な皮膚透過性を示した。これらの中では、イソステアリン酸の含有量が多い方が優れ皮膚透過性を示す傾向がみられた。有機アミンの含有量が少ない実施例７〜実施例９の水性外用剤は、皮膚透過性がやや劣る傾向がみられた。

図１に示されるように、本発明の水性外用剤は皮膚透過性に優れ、市販のジクロフェナクナトリウム液剤に比べ、最大で約３倍のジクロフェナクの皮膚透過が観察された。特に、グリセリンを含有する実施例５の液剤は、透過速度が速い。

［実施例１２〜２１］
表３に示す組成（重量％）の水性外用剤を調製した。各剤のｐＨを測定した。また、水性外用剤をガラス容器に充填したときの外観を肉眼で観察した。結果を表３に併せて示す。
外観の評価は以下の基準で行った。
○：澄明な溶液
△：透明な溶液が得られるが経時的に又は振動等の刺激により油相と水相に分離する

実施例１２〜１５の水性外用剤について、常法に従ってフランツ・セルを用いた皮膚透過性試験を行った。試験にはブタ皮膚（ユカタン・マイクロ・ピッグ 雄性、５か月齢）を用いた。試験開始後８、及び２４時間後にサンプリングを行った。累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）を表３に併せて示す。

ｐＨが５．０〜７．５の範囲内にある外用剤はいずれも、保存後も分離等を生じない安定な液剤であった。

実施例１２の水性外用剤及び市販の１％ジクロフェナクナトリウムゲル剤について、常法に従ってフランツ・セルを用いたヒト皮膚透過性試験を行った。図２にジクロフェナクの累積皮膚透過量の推移を表すグラフを示す。

［実施例２−１〜２−６］
表４に示す組成（重量％）のインドメタシンを活性成分として含む水性外用剤を調製した。各剤のｐＨを測定した。また、水性外用剤をガラス容器に充填したときの外観を肉眼で観察した。結果を４に示す。
外観の評価は以下の基準で行った。
○：澄明な溶液

実施例２−１〜２−５の水性外用剤及び市販の１％インドメタシン液剤について、常法に従ってフランツ・セルを用いた皮膚透過性試験を行った。試験にはブタ皮膚（ユカタン・マイクロ・ピッグ 雄性、５か月齢）を用いた。試験開始後２４時間後までの累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）を表４に示す。

本発明の水性外用剤は、優れた消炎鎮痛効果を速やかに発現する液剤として、特に、先端に発泡樹脂やボールがついた塗布用器に充填して用いる液剤として利用できる。

Claims (5)

1. 酸性薬物又はその塩と、イソステアリン酸、アルカノールアミン、イソプロパノール、及びプロピレングリコールを含む水性外用剤であって、イソプロパノール及びプロピレングリコールの低級アルコールを１：３〜３：１ （イソプロパノール：プロピレングリコール）の割合で含む、水性外用剤。
2. さらに、Ｃ_２−６脂肪族ヒドロキシ酸を含み、ｐＨが４．５〜７．８である、請求項１に記載の水性外用剤。
3. 上記Ｃ_２−６脂肪族ヒドロキシ酸が、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸から成る群より選択される１種又は２種以上の組み合わせである、請求項１又は２に記載の水性外用剤。
4. 上記酸性薬物が、アリール酢酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の水性外用剤。
5. さらに、グリセリンを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の水性外用剤。

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