JP5571696B2 - 第1型糖尿病の新規な診断マーカー - Google Patents
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Description
本発明の組成物はアミノアシルtRNA合成酵素を含み、第1型糖尿病の診断の目的に使用できる。
ただし、下記実施例は本発明を例示するのみであり、本発明の内容は下記実施例に限定されるものではない。
1.蛋白質の発現及び精製
1-685(GRS)、1-548(NRS)、1-968(AlaRS)及び1-471(WRS)をエンコーディングする配列が増幅するようにPCR増幅し、PCR産物とpET28aベクターをそれぞれEcoRI/SalIを処理して切断し、pET28a(Novagen)によりサブクローニング(subclone)して、12時間23℃で0.5mM IPTGを加えて大腸菌(E.Coli)BL21で過発現させた(この際、挿入されたGRS,NRS,ALaRS,WRSの配列はそれぞれ配列番号5,配列番号6、配列番号7及び配列番号8の通りである)。前記細胞を採取して、バッファA(50mM Tris-HCl, 50mM NaCl,0.5mM EDTA, 2mM 2-mereaptoethanol, pH7.8)で高周波分解して溶解し、22,000×gの速度で遠心分離した。前記遠心分離後、上澄液を硫酸アンモニウムで除々にかき混ぜて沈殿させた。25-50%程度をバッファB(50mM Tris-HCl, 100mM NaCl, 0.5mM EDTA, 2mM 2-mereaptoethanol,1 5%グリセロール、pH7.6)で透析し、SP-sepharoseカラム(BioRad)にロッドした。前記沈殿された蛋白質を0.7M Naclの濃度勾配及びheparinカラムで溶離した。前記蛋白質をNi++カラム(invitrogen)に再度ロッドし、250mMイミダゾールで溶離した。前記蛋白質は1×PBSに対して透析して70℃で貯蔵した。
GAD及びICAの自己抗体を検出するために、GAD及びICA ELISAキットをBiomerica社から購入して、下記製造者プロトコルによりELISAを行った。aaRS自己抗体分析のため、各ウェルを2ng/μlのARSsで4℃で12時間コーティングし、2.5%BSAが含有されたPBSで常温で1時間遮断して1/100に希釈された血清を各ウェルに加えて、常温で1時間培養した。0.1%Tween20が含まれたPBSで前記プレートを洗浄し、1/10,000に希釈されたHPRが結合された抗−ヒト抗体を各ウェルに加えて常温で1時間培養した。洗浄バッファで前記プレートを洗浄し、TMB(tetramethylbenzidine,Sigma)を添加して光が遮断された状態で、常温で20分間反応させた。以降、1N HClを添加して反応を止め、405nmで吸光度を測定した。
各精製されたaaRSs10ngを10%SDS-PAGEにローディングし、PVDF膜(0.4μm,Millipore)に移動させた。前記膜を5%BSAが含有されたTBST(20mM Tris-HCl, 130mM NaCl,0.2%Tween20)で常温で1時間遮断した。一方、本発明者等は1%BSAが含有されたTBSTで各患者等のサンプルを1/100倍に希釈して、常温で1時間膜を培養した。前記膜を洗浄して、本発明者等は前記膜に1/10,000で希釈されたHRP(horseradish peroxidase)が結合された抗−ヒト抗体を加えて反応させた。
1.膵臓でaaRSs(aminoacyl-tRNA synthetases)の免疫蛍光染色
最近研究は幾つかのaaRSsの発現が膵臓で多発する事実を示している。本発明者等はヒトの膵臓でのaaRSsの発現プロファイル(expression profile)を確認するため、各aaRSsの特異抗体を生成して、間接免疫蛍光染色法を用いてARS、-GRS、-NRS及び-WRSの膵臓での位置を調べた。
その結果、前記ARS及びGRSはランゲルハンス島のβ細胞(図1のC及びD)及び膵管(pancreatic ductal cpithelial)細胞(図1のC及びDの矢印部分)において、主に特異的に位置することが分った。一方、NRS及びWRSは、膵臓内のランゲルハンス島及び胞状細胞に均等に分布されていることが分った(図1のE及びF)。
aaRSsに対する自己抗体が自己免疫疾患の患者から発見され、1型糖尿病が膵臓のβ細胞の死滅によって、誘発される自己免疫により発生するため、本発明者等は、正常、1型糖尿病、及び2型糖尿病患者の血漿から抗aaRSs自己抗体の存在の可否にもとづき糖尿病を診断できるか否かと、さらに糖尿病の診断マーカーに用いられるか否かを確認した。
本発明者等は各精製されたaaRSsで96ウェルプレートの各ウェルをコーティングして、抗aaRS自己抗体を探知するため、正常(n-65)、1型糖尿病(n-58)、及び2型糖尿病(n-60)患者の血漿をロッドした。
その結果、抗−ARS自己抗体は、正常では4.6%、1型糖尿病では25.9%、さらに、2型糖尿病では5%見出だされた(図2A)。抗−GRS自己抗体は正常では4.6%、1型糖尿病では10.3%、さらに、2型糖尿病では5%見出だされた(図2B)。抗−NRS自己抗体は正常では4.6%、1型糖尿病では17.2%、さらに、2型糖尿病では5%見出だされた(図2C)。抗−WRS自己抗体は正常では4.6%、1型糖尿病では13.8%、さらに、2型糖尿病では5%見出だされた(図2D)。前記結果を総合すれば、1型糖尿病血漿の41.3%が抗aaRS抗体を有している反面、正常及び2型糖尿病血漿では5%のみが抗aaRS抗体を有していることが分った。以降、本発明者等は抗aaRS抗体に陽性と判断された血漿が、特異的に各aaRSを認識できるか否かを確認した。ARS、GRS、NRS及びWRSを利用した免疫ブロット行った結果、ヒトの血漿が特異的に各aaRSを認識していることが分った。
前記結果を通じて、抗aaRS抗体が、1型糖尿病で特異的に見出されたことが明らかになり、1型糖尿病であるか否かを決定できる診断マーカーとして使用できることが分った。
自己抗体からGAD及びICAでaaRSの差を分析するため、本発明者等はまず抗GAD及び抗ICA検出キットを利用してELISAを行った。1型糖尿病血漿を利用した分析で抗GAD及び抗ICA抗体がそれぞれ62.1%及び22.4%見出された。さらに、患者の19%が二重陽性(double positive)を示した(図3A)。
次に、本発明者等はGAD及びICA抗体を用いて、各aaRS抗体が1型糖尿病診断を区別できるのか否かを分析した。抗WRS抗体の場合に、5.2%がGAD及びICAと重複し、さらにそれぞれ1.7%がGAD又はICAと重複した。その結果、13.2%の内、5.2%がWRS特異的であることが分った。抗GRS抗体の分析では、6.9%がGAD及びICAと重複し、さらにそれぞれ1.7%がGAD又はICAと重複した。その結果、GRSのみに特異的な自己抗体は存在しないことが分った。抗NRS抗体の分析では、6.9%がGAD及びICAと重複しており、さらに、6.9%がGADと重複した。その結果、17.2%の内3.4%が特異的抗NRS抗体であることが分った。抗ARS抗体の分析では、8.6%がGAD及びICAと重複し、さらに、13.8%がGADと重複した。その結果、25.9%の内3.5%が特異的抗ARSであることが分った。全ての抗aaRS抗体を分析に一緒に使用した際、10.3%がGAD及びICAと重複し、17.2%及び3.5%がGAD及びICAとそれぞれ重複した。
前記実験結果を通じて、41.35%の内10.3%が特異的抗aaRSであることが分かり、特異的ICAは存在しないことが分った。
Claims (5)
- アラニンt-RNA合成酵素(alanyl-tRNA synthetase)、グリシンt-RNA合成酵素(glycyl-tRNA synthetase)及びアスパラギンt-RNA合成酵素(asparaginyl-tRNA synthetase)から一つ以上選ばれたアミノアシルtRNA合成酵素(aminoacyl-tRNA synthetase)を有効成分として含む第1型糖尿病診断用組成物。
- 請求項1記載の組成物を含む第1型糖尿病診断キット。
- 前記キットはGAD65,IA-2、インシュリン、ICA,HblAc、C-peptide、S1c30A8から選ばれた第1型糖尿病診断マーカーを追加して含むことを特徴とする請求項2記載のキット。
- 第1型糖尿病診断に必要な情報を提供するため、患者の試料から抗原−抗体反応を通じて抗アラニンt-RNA合成酵素抗体、抗グリシンt-RNA合成酵素抗体及び抗アスパラギンt-RNA合成酵素抗体から一つ以上選ばれた抗体を検出する方法。
- 第1型糖尿病を診断するために、試料から抗アラニンt-RNA合成酵素抗体、抗グリシンt-RNA合成酵素抗体及び抗アスパラギンt-RNA合成酵素抗体から一つ以上選ばれた抗体を検出する方法。
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