WO2010090471A2 - 제1형 당뇨병의 신규한 진단 마커 - Google Patents

제1형 당뇨병의 신규한 진단 마커 Download PDF

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Abstract

본 발명은 제1형 당뇨병의 신규한 진단 마커에 관한 것으로, 아미노아실 tRNA 합성효소 또는 이에 대한 항체를 유효성분으로 포함하는 제1형 당뇨병의 진단용 조성물, 아미노아실 tRNA 합성효소의 제1형 당뇨병 진단용 제제의 제조를 위한 용도 및 개체의 시료로부터 항-알라닌 tRNA 합성효소 항체, 항-글리신 tRNA 합성효소 항체, 항-아스파라긴 tRNA 합성효소 항체 및 항-트립토판 tRNA 합성효소 항체를 검출하는 제1형 당뇨병 진단 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물, 키트 및 방법은 환자의 시료로부터 손쉽게 제1형 당뇨병 여부를 진단할 수 있으므로 제1형 당뇨병의 조기 진단 및 확정을 위하여 사용할 수 있다.

Description

제1형 당뇨병의 신규한 진단 마커
본 발명은 제1형 당뇨병의 신규한 진단 마커에 관한 것으로, 아미노아실 tRNA 합성효소 또는 이에 대한 항체를 유효성분으로 포함하는 제1형 당뇨병의 진단용 조성물, 아미노아실 tRNA 합성효소의 제1형 당뇨병 진단용 제제의 제조를 위한 용도 및 개체의 시료로부터 항-알라닌 tRNA 합성효소 항체, 항-글리신 tRNA 합성효소 항체, 항-아스파라긴 tRNA 합성효소 항체 및 항-트립토판 tRNA 합성효소 항체를 검출하는 제1형 당뇨병 진단 방법에 관한 것이다.
당뇨병은 크게 제1형과 제2형 당뇨병으로 나눌 수 있는데 제1형 당뇨병은 유전적 감수성 및 바이러스 감염으로 인해 췌장에 면역학적 반응이 유발되고, β-세포가 선택적으로 파괴되어 발생하는 자가면역질환이며, 제2형 당뇨병은 인슐린 저항성이 선행하는 형으로 주요 병인으로는 비만, 인슐린 수용체의 감소, tyrosine kinase 활성도 감소, 근육조직과 지방조직의 muscle/adipose tissue type transportor의 감소, insulin receptor substrate-1(IRS-1)의 세포 내 결핍 등 복잡한 원인에 의해 발병하는 것으로 보고되고 있다.
그 중, 제1형 당뇨병은 전형적인 자가면역질환의 하나로 알려져 있고, 췌장 β-세포를 인식하는 자가활성화 T 세포에 의해 인슐린을 생성하는 췌장 β-세포가 파과되는 만성 질환이다. 체액성 및 세포성 면역 반응은 제1형 당뇨병과 주로 연관되어 있고, 여러 가지 섬-세포 항체에 대한 자가 항체가 제1형 당뇨병 환자의 혈장에 존재한다. 글루탐산 탈 카르복시화 효소(GAD65), 인슐린, 단백질 타이로신 인산화효소-연관 섬 항체 2(IA-2)에 대한 자가 항체가 HbA1C 및 c-펩티드 정량화와 함께 제1형 당뇨병을 진단하는 데에 사용된다. 조기 진단 및 정확한 판정은 조기에 의학적 치료를 가능하게 하여 제1형 당뇨병의 진행을 늦추는데 유용하기 때문에 임상적으로 중요하다. 자가 항체 진단을 사용한 민감도는 GAD65는 약 60 내지 80%, 인슐린은 40 내지 60%, IA-2는 30 내지 70%로 나타났다. 이들 세 자가항체를 조합하여도 제1형 당뇨병의 80 내지 90%정도만 커버할 수 있다. 따라서, 제1형 당뇨병의 조기 진단을 위한 새로운 자가항체진단법을 개발할 필요가 있어 왔다.
이에 본 발명자들은 아미노아실 tRNA 합성효소의 생리적 기능에 대해서 연구하던 중 이들에 대한 자가항체가 제1형 당뇨병 환자에 다수 존재하고, 이들을 그 항체에 대한 아미노아실 tRNA 합성효소를 통해 검출할 수 있음을 발견하여 아미노아실 tRNA 합성효소를 포함하는 제1형 당뇨병의 진단용 조성물을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 아미노아실 tRNA 합성효소의 신규한 용도를 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아미노아실 tRNA 합성효소를 포함하는 제1형 당뇨병 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 제1형 당뇨병 진단 키트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 제1형 당뇨병 진단에 필요한 정보를 제공하기 위하여, 환자의 시료로부터 항원-항체 반응을 통해 항-ARS 항체, 항-GRS 항체, 항-NRS 항체 및 항-WRS 항체로 이루어진 군에서 하나이상 선택된 항체를 검출하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 알라닌 tRNA 합성효소, 글리신 tRNA 합성효소, 아스파라긴 tRNA 합성효소 및 트립토판 tRNA 합성효소로 이루어진 군에서 하나이상 선택된 아미노아실 tRNA 합성효소의 제1형 당뇨병 진단용 제제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 개체의 시료로부터 항-알라닌 tRNA 합성효소 항체, 항-글리신 tRNA 합성효소 항체, 항-아스파라긴 tRNA 합성효소 항체 및 항-트립토판 tRNA 합성효소 항체를 검출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1형 당뇨병 진단 방법을 제공한다.
이하 본 발명의 내용을 보다 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 조성물은 아미노아실 tRNA 합성효소를 포함하며, 제1형 당뇨병의 진단의 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 아미노아실 tRNA 합성효소는 아미노산과 이에 대응되는 tRNA의 결합을 촉매하는 단백질로 본 발명의 아미노아실 tRNA 합성효소는 바람직하게는 알라닌 tRNA 합성효소(alanyl-tRNA synthetase, ARS), 글리신 tRNA 합성효소(glycyl-tRNA synthetase, GRS), 아스파라긴 tRNA 합성효소(asparaginyl-tRNA synthetase, NRS) 또는 트립토판 tRNA 합성효소(tryptophanyl-tRNA synthethase, WRS)를 단독으로 또는 조합으로 사용할 수 있다.
상기에서 알라닌 tRNA 합성효소, 글리신 tRNA 합성효소, 아스파라긴 tRNA 합성효소 및 트립토판 tRNA 합성효소는 이에 제한되지는 않으나, 각각 서열번호 1(ARS), 서열번호 2(GRS), 서열번호 3(NRS) 및 서열번호 4(WRS)로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드일 수 있다. 또한, 알라닌 tRNA 합성효소는 Genbank Accession No. D32020에 기재된 서열, 글리신 tRNA 합성효소는 Genbank Accession No. U09510에 기재된 서열, , 아스파라긴 tRNA 합성효소는 Genbank Accession No. D84273에 기재된 서열, 트립토판 tRNA 합성효소는 Genbank Accession No. M61715에 기재된 서열일 수 있다. 또한, 상기 알라닌 tRNA 합성효소, 글리신 tRNA 합성효소, 아스파라긴 tRNA 합성효소 및 트립토판 tRNA 합성효소는 각각 이들의 기능적 동등물을 포함한다.
상기 기능적 동등물이란 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3 또는 서열번호 4로 표시되는 아미노산 서열과 적어도 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상의 서열 상동성(즉, 동일성)을 갖는 폴리펩티드를 말한다. 예를 들면, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%의 서열 상동성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 것으로, 각각의 아미노아실 tRNA 합성효소(즉, ARS, GRS, NRS 또는 WRS)와 실질적으로 동질의 생리활성을 나타내는 폴리펩티드를 말한다. 여기서, "실질적으로 동질의 생리활성"이란 각각의 아미노아실 tRNA 합성효소의 활성을 보이는 것을 의미한다. 상기 기능적 동등물은 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3 또는 서열번호 4의 아미노산 서열 중 일부가 부가, 치환 또는 결실의 결과 생성될 것일 수 있다. 상기에서 아미노산의 치환은 바람직하게는 보존적 치환이다. 천연에 존재하는 아미노산의 보존적 치환의 예는 다음과 같다 지방족 아미노산(Gly, Ala, Pro), 소수성 아미노산(Ile, Leu, Val), 방향족 아미노산(Phe, Tyr, Trp), 산성 아미노산(Asp, Glu), 염기성 아미노산(His, Lys, Arg, Gln, Asn) 및 황함유 아미노산(Cys, Met). 또한 상기 기능적 동등물에는 본 발명의 아미노아실 tRNA 합성효소의 아미노산 서열상에서 아미노산의 일부가 결실된 변형체도 포함된다. 상기 아미노산의 결실 또는 치환은 바람직하게는 본 발명의 아미노아실 tRNA 합성효소의 생리활성에 직접적으로 관련되지 않은 영역에 위치해 있다. 또한 아미노산의 결실은 바람직하게는 아미노아실 tRNA 합성효소의 생리활성에 직접 관여하지 않는 부분에 위치한다. 아울러 상기 아미노아실 tRNA 합성효소의 아미노산 서열의 양 말단 또는 서열 내에 몇몇의 아미노산이 부가된 변형체도 포함된다. 또한 본 발명의 기능적 동등물의 범위에는 본 발명에 따른 아미노아실 tRNA 합성효소의 기본 골격 및 이의 생리 활성을 유지하면서 일부 화학 구조가 변형된 유도체도 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 아미노아실 tRNA 합성효소의 안정성, 저장성, 휘발성 또는 용해도 등을 변경시키기 위한 구조변경이 이에 포함된다.
본 명세서에서 서열 상동성 및 동질성은 ARS, GRS, NRS 또는 WRS의 아미노산 서열과 후보 서열을 정렬하고 갭(gaps)을 도입한 후 각각의 아미노산 서열에 대한 후보 서열의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 필요한 경우, 최대 백분율 서열 동질성을 수득하기 위하여 서열 동질성의 부분으로서 보존적 치환은 고려하지 않는다. 또한, ARS, GRS, NRS 또는 WRS의 아미노산 서열의 N-말단, C-말단 또는 내부 신장, 결손 또는 삽입은 서열 동질성 또는 상동성에 영향을 주는 서열로서 해석되지 않는다. 또한, 상기 서열 동질성은 두 개의 폴리펩티드의 아미노산 서열의 유사한 부분을 비교하기 위해 사용되는 일반적인 표준 방법에 의해 결정할 수 있다. BLAST 또는 FASTA와 같은 컴퓨터 프로그램은 두 개의 폴리펩티드를 각각의 아미노산이 최적으로 매칭되도록 정렬한다(하나 또는 두 서열의 전장서열을 따라 또는 하나 또는 두 서열의 예측된 부분을 따라). 상기 프로그램은 디펄트 오프닝 페널티(default opening penalty) 및 디펄트 갭 페널티(default gap penalty)를 제공하며 컴퓨터 프로그램과 함께 연계되어 사용될 수 있는 PAM250(표준 스코링 매트릭스 Dayhoff et al., in Atlas of Protein Sequence and Structure, vol 5, supp 3, 1978)와 같은 스코링 매트릭스를 제공한다. 예를 들어, 백분율 동질성은 다음과 같이 계산할 수 있다. 일치하는 서열(identical matches)의 총 수에 100을 곱한 다음 대응되는 스팬(matched span) 내의 보다 긴 서열의 길이와 두 서열을 정렬하기 위해 보다 긴 서열 내로 도입된 갭(gaps)의 수의 합으로 나눈다.
본 발명에 따른 ARS, GRS, NRS 또는 WRS는 천연에서 추출하거나 유전공학적 방법에 의해 작제될 수 있다. 예를 들면, 통상적인 방법에 따라 상기 ARS, GRS, NRS, WRS 또는 이의 기능적 동등물을 암호화하는 핵산을 작제한다. 상기 핵산은 적절한 프라이머를 사용하여 PCR 증폭함으로써 작제할 수 있다. 다른 방법으로 당업계에 공지된 표준 방법에 의해, 예컨대, 자동 DNA 합성기(Biosearch 또는 Applied Biosystems 사에서 판매하는 것)을 사용하여 DNA 서열을 합성할 수도 있다. 작제된 핵산은 이에 작동가능하게 연결되어(operatively linked) 핵산의 발현을 조절하는 하나 이상의 발현 조절 서열(expression control sequence)(예: 프로모터, 인핸서 등)을 포함하는 벡터에 삽입시키고, 이로부터 형성된 재조합 발현 벡터로 숙주세포를 형질전환시킨다. 생성된 형질전환체를 상기 핵산이 발현되기에 적절한 배지 및 조건 하에서 배양하여, 배양물로부터 상기 핵산에 의해 발현된, 실질적으로 순수한 폴리펩티드를 회수한다. 상기 회수는 당업계에 공지된 방법(예컨대, 크로마토그래피)을 이용하여 수행할 수 있다. 상기에서 "실질적으로 순수한 폴리펩티드(substantially pure polypeptide)"라 함은 본 발명에 따른 폴리펩티드가 숙주세포로부터 유래된 어떠한 다른 단백질도 실질적으로 포함하지 않는 것을 의미한다. 본 발명의 폴리펩티드 합성을 위한 유전공학적 방법은 다음의 문헌을 참고할 수 있다: Maniatis et al., Molecular Cloning; A laboratory Manual, Cold Spring Harbor laboratory, 1982; Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, N.Y., Second(1998) and Third(2000) Editions Gene Expression Technology, Method in Enzymology, Genetics and Molecular Biology, Method in Enzymology, Guthrie & Fink(eds.), Academic Press, San Diego, Calif, 1991; 및 Hitzeman et al., J. Biol. Chem., 255:12073-12080, 1990.
또한, 본 발명의 ARS, GRS, NRS 또는 WRS는 당업계에 공지된 화학적 합성(Creighton, Proteins; Structures and Molecular Principles, W. H. Freeman and Co., NY, 1983)에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 대표적인 방법으로서 이들로 한정되는 것은 아니지만 액체 또는 고체상 합성, 단편 응축, F-MOC 또는 T-BOC 화학법이 포함된다(Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins, Williams et al., Eds., CRC Press, Boca Raton Florida, 1997; A Practical Approach, Athert on & Sheppard, Eds., IRL Press, Oxford, England, 1989).
한편, 본 발명은 ARS, GRS, NRS 또는 WRS를 단독으로 또는 2 이상 포함하는 제1형 당뇨병 진단 키트를 제공한다.
본 발명의 키트는 ARS, GRS, NRS 또는 WRS 이외에 면역학적 분석에 사용되는 당 업계에 공지된 도구 및/또는 시약을 추가로 포함할 수 있다.
상기에서 면역학적 분석은 항원과 항체의 결합을 측정할 수 있는 있는 방법이라면 모두 포함될 수 있다. 이러한 방법들은 당 분야에 공지되어 있으며 예를 들어, 면역세포화학 및 면역조직화학, 방사선 면역 분석법(radioimmunoassays), 효소결합면역법(ELISA: Enzyme Linked Immunoabsorbent assay), 면역 블롯(immunoblotting), 파아르 분석법(Farr assay), 면역침강, 라텍스 응집, 적혈구 응집, 비탁계법, 면역확산법, 카운터-전류 전기영동법, 단일 라디칼 면역확산법, 단백질 칩 및 면역형광법이 있다.
면역학적 분석에 사용되는 도구 및/또는 시약으로는 적합한 담체 또는 지지체, 검출 가능한 신호를 생성할 수 있는 표지, 용해제, 세정제가 포함된다. 또한, 표지물질이 효소인 경우에는 효소활성을 측정할 수 있는 기질 및 반응 정지제를 포함할 수 있다.
본 발명의 진단용 키트에 포함되는 ARS, GRS, NRS 또는 WRS는 바람직하게는 적합한 담체 또는 지지체에 문헌에 개시된 바와 같은 다양한 방법을 이용하여 고정될 수 있으며(Antibodies: A Labotory Manual, Harlow ＆ Lane; Cold SpringHarbor, 1988), 적합한 담체 또는 지지체의 예로는 아가로스, 셀룰로즈, 니트로셀룰로즈, 덱스트란, 세파덱스, 세파로즈, 리포솜, 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리아크릴아미드, 폴리스테린, 반려암, 여과지, 이온교환수지, 플라스틱 필름, 플라스틱 튜브, 유리, 폴리아민-메틸 비닐-에테르-말레산 공중합체, 아미노산 공중합체, 에틸렌-말레산 공중합체, 나일론, 컵, 플랫 팩(flat packs) 등이 포함된다. 그 외의 다른 고체 기질로는 세포 배양 플레이트, ELISA 플레이트, 튜브 및 폴리머성 막이 있다. 상기 지지체는 임의의 가능한 형태, 예를 들어 구형(비드), 원통형(시험관 또는 웰 내면), 평면형(시트, 시험 스트립)을 가질 수 있다.
검출 가능한 신호를 생성할 수 있는 표지는 항원-항체 복합체의 형성을 정성 또는 정량적으로 측정가능하게 하며, 이의 예로는 효소, 형광물질, 리간드, 발광물질, 미소입자(microparticle), 레독스 분자 및 방사성 동위원소 등을 사용할 수 있다. 효소로는 β-글루쿠로니다제, β-D-글루코시다제, 우레아제, 퍼옥시다아제, 알칼라인 포스파타아제, 아세틸콜린에스테라아제, 글리코즈 옥시다아제, 헥소키나제, 말레이트 디하이드로게나아제, 글루코스-6-인산디하이드로게나아제, 인버타아제 등을 사용할 수 있다. 형광물질로는 플루오레신, 이소티오시아네이트, 로다민, 피코에리테린, 피코시아닌, 알로피코시아닌, 플루오르신이소티옥시아네이트 등을 사용할 수 있다. 리간드로는 바이오틴 유도체 등이 있으며, 발광물질로는 아크리디늄 에스테르, 루시페린, 루시퍼라아제 등이 있다. 미소입자로는 콜로이드 금, 착색된 라텍스 등이 있고 레독스 분자로는 페로센, 루테늄 착화합물, 바이올로젠, 퀴논, Ti 이온, Cs 이온, 디이미드, 1,4-벤조퀴논, 하이드로퀴논 등이 있다. 방사성 동위원소로는 3H, 14C, 32P, 35S, 36Cl, 51Cr, 57Co, 58Co, 59Fe, 90Y, 125I, 131I, 186Re 등이 있다. 그러나 상기 예시된 것들 외에 면역학적 분석법에 사용할 수 있은 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 제1형 당뇨병 진단 키트는 종래에 알려진 제1형 당뇨병 진단 마커를 추가로 포함할 수 있다. 종래에 알려진 제1형 당뇨병 진단 마커는 이에 한정되지는 않으나, GAD65, IA-2, 인슐린, ICA, Hb1Ac, C-peptide, Slc30A8일 수 있다.
아울러, 또한, 본 발명은 제1형 당뇨병 진단에 필요한 정보를 제공하기 위하여, 환자의 시료로부터 항원-항체 반응을 통해 항-ARS 항체, 항-GRS 항체, 항-NRS 항체 및 항-WRS 항체로 이루어진 군에서 하나이상 선택된 항체를 검출하는 방법을 제공한다. 이 때, 시료 및 항원-항체 반응에 대해서는 상기에서 기재한 바와 같다.
상기에서 항-ARS 항체, 항-GRS 항체, 항-NRS 항체 및 항-WRS 항체는 각각 ARS, GRS, NRS 및 WRS의 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미한다. 본 발명의 목적상, 상기 항체는 ARS, GRS, NRS 또는 WRS에 대해 특이적으로 결합하는 각각의 항체를 의미하며, 바람직하게는 자가항체이다.
또한 본 발명의 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 뜻하며, Fab, F(ab'), F(ab') 2 및 Fv 등이 있다.
본 발명의 조성물은 알라닌 tRNA 합성효소, 글리신 tRNA 합성효소, 아스파라긴 tRNA 합성효소 및 트립토판 tRNA 합성효소로 이루어진 군에서 하나이상 선택된 아미노아실 tRNA 합성효소 0.001 내지 99.999중량% 및 잔량의 담체를 포함하는 조성을 가질 수 있다. 아울러, 본 발명의 조성물은 항-알라닌 tRNA 합성효소 항체, 항-글리신 tRNA 합성효소 항체, 항-아스파라긴 tRNA 합성효소 항체 및 항-트립토판 tRNA 합성효소 항체로 이루어진 군에서 하나이상 선택된 항체 0.001 내지 99.999중량% 및 잔량의 담체를 포함하는 조성을 가질 수 있다.
아울러, 본 발명에서 ARS, GRS, NRS 및 WRS는 전체 길이를 가지는 폴리펩티드 뿐만아니라, 항-ARS 항체, 항-GRS 항체, 항-NRS 항체 및 항-WRS 항체와 각각 결합할 수 있는 단편일 수 있다.
아울러, 본 발명은 알라닌 tRNA 합성효소, 글리신 tRNA 합성효소, 아스파라긴 tRNA 합성효소 및 트립토판 tRNA 합성효소로 이루어진 군에서 하나이상 선택된 아미노아실 tRNA 합성효소의 제1형 당뇨병 진단용 제제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 개체의 시료로부터 항-알라닌 tRNA 합성효소 항체, 항-글리신 tRNA 합성효소 항체, 항-아스파라긴 tRNA 합성효소 항체 및 항-트립토판 tRNA 합성효소 항체를 검출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1형 당뇨병 진단 방법을 제공한다.
본 발명에서 상기 “개체”는 동물, 바람직하게는 포유동물일 수 있으며, 동물에서 유래한 세포, 조직, 기관 등일 수도 있다. 상기 개체는 진단이 필요한 환자일 수 있다.
본 발명에서 상기 “생물학적 시료” 또는 “시료”는 혈액 및 생물학적 기원의 기타 액상 시료, 생검 표본, 조직 배양과 같은 고형 조직 시료 또는 이로부터 유래된 세포가 포함된다. 보다 구체적으로 예를 들면 이에 한정되지는 않으나 조직, 추출물, 세포 용해물, 전혈, 혈장, 혈청, 침, 안구액, 뇌척수액, 땀, 뇨, 젖, 복수액, 활액, 복막액 등일 수 있다. 상기 시료는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간으로부터 수득될 수 있다. 상기 시료는 검출에 사용하기 전에 전처리할 수 있다. 예를 들어, 여과, 증류, 추출, 농축, 방해 성분의 불활성화, 시약의 첨가 등을 포함할 수 있다. 또한, 상기 시료로부터 핵산 및 단백질을 분리하여 검출에 사용할 수 있다.
참고로, 상기에서 언급한 뉴클레오티드 및 단백질 작업에는 다음의 문헌을 참조할 수 있다(Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.(1982); Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989); Deutscher, M., Guide to Protein Purification Methods Enzymology, vol. 182. Academic Press. Inc., San Diego, CA(1990)).
아울러, 제1형 당뇨병 및 이의 마커에 대해서는 다음의 문헌을 참조할 수 있다: Latent autoimmune (Type-1) diabetes mellitus in adults. Part. I. Serologic markers of autoimmune involvement of pancreatic beta-cells: GADA, ICA, IA-2 a IA-A. Martinka E, OcenA, StrakovJ, MokM.Vnitr Lek. 1999 Feb;45(2):97-102; Prevalence of ICA and GAD antibodies at initial presentation of type 1 diabetes mellitus in Singapore children. Lee YS, Ng WY, Thai AC, Lui KF, Loke KY.J Pediatr Endocrinol Metab. 2001 Jun;14(6):767-72; A comparison of serum and EDTA plasma in the measurement of glutamic acid decarboxylase autoantibodies (GADA) and autoantibodies to islet antigen-2 (IA-2A) using the RSR radioimmunoassay (RIA) and enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) kits. Rahmati K, Lernmark A, Becker C, Foltyn-Zadura A, Larsson K, Ivarsson SA, TC. Clin Lab. 2008;54(7-8):227-35; GAD treatment and insulin secretion in recent-onset type 1 diabetes. Ludvigsson J, FaresjM, Hjorth M, Axelsson S, ChM, Pihl M, Vaarala O, Forsander G, Ivarsson S, Johansson C, Lindh A, Nilsson NO, Aman J, Ortqvist E, Zerhouni P, Casas R. N Engl J Med. 2008 Oct 30;359(18):1909-20; Analysis of pancreas tissue in a child positive for islet cell antibodies.23: Oikarinen M, Tauriainen S, Honkanen T, Vuori K, Karhunen P, Vasama-Nolvi C, Oikarinen S, Verbeke C, Blair GE, Rantala I, Ilonen J, Simell O, Knip M, HyH.Diabetologia. 2008 Oct;51(10):1796-802; Autoimmune mechanisms in type 1 diabetes. Knip M, Siljander H. Autoimmun Rev. 2008 Jul;7(7):550-7; A common nonsynonymous single nucleotide polymorphism in the SLC30A8 gene determines ZnT8 autoantibody specificity in type 1 diabetes. Wenzlau JM, Liu Y, Yu L, Moua O, Fowler KT, Rangasamy S, Walters J, Eisenbarth GS, Davidson HW, Hutton JC. Diabetes. 2008 Oct;57(10):2693-7; Diabetes Antibody Standardization Program: evaluation of assays for autoantibodies to glutamic acid decarboxylase and islet antigen-2. Diabetes Antibody Standardization Program: evaluation of assays for autoantibodies to glutamic acid decarboxylase and islet antigen-2. Diabetologia. 2008 May;51(5):846-52.
본 발명의 일 실시예에서는 인간의 췌장에서 아미노아실 tRNA 합성효소의 발현 프로파일을 확인하기 위하여, 항-ARS 항체, 항-GRS 항체, 항-NRS 항체 및 항-WRS 항체를 각각 이용하여 간접면역형광염색법으로 ARS, GRS, NRS 및 WRS의 체장에서의 위치를 확인하였다. 그 결과, ARS 및 GRS는 랑게르한스섬의 베타 세포(도 1의 C 및 D) 및 췌관(pancreatic ductal epithelial) 세포(도 1의 C 및 D의 화살표 부분)에 주로 존재하고, NRS 및 WRS는 췌장내의 랑게르한스섬 및 포상세포(acinar cell)에 균등하게 분포되어 있음을 알 수 있었다(도 1의 E 및 F).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 제1형 당뇨병 환자 및 제2형 당뇨병 환자의 혈장에서 항-아미노아실 tRNA 합성효소에 대한 자가항체를 검출하여 제1형 당뇨의 진단에 활용할 수 있는지 확인하였다. 그 결과, 항-ARS 자가항체, 항-GRS 자가항체, 항-NRS 자가항체 및 항-WRS 자가항체 모두 정상 및 제2형 당뇨병에 비해서 제1형 당뇨병 환자에서 다수 검출되어, 제1형 당뇨병에 대한 진단 마커로 이용할 수 있음을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명은 제1형 당뇨병에 대한 신규한 진단 마커로서, 알라닌 tRNA 합성효소(alanyl-tRNA synthetase), 글리신 tRNA 합성효소(glycyl-tRNA synthetase), 아스파라긴 tRNA 합성효소(asparaginyl-tRNA synthetase) 또는 트립토판 tRNA 합성효소(tryptophanyl-tRNA synthethase)를 포함하는 제1형 당뇨병 진단용 조성물, 이를 포함하는 진단 키트 및 진단 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물, 키트 및 방법은 환자의 시료로부터 손쉽게 제1형 당뇨병 여부를 진단할 수 있으므로 제1형 당뇨병의 조기 진단 및 확정을 위하여 사용할 수 있다.
도 1은 췌장에서 ARS, GRS, NRS 및 WRS에 대해서 면역형광염색을 한 결과이다.(A : Mock, B : 인슐린, C : ARS, D : GRS, E : NRS, F : WRS)
도 2는 혈장에서 각각의 아미노아실 tRNA 합성효소에 대한 자가항체를 검출한 결과이다(A : ARS, B : GRS, C : NRS, D : WRS, E : 아미노아실 tRNA 합성효소, F : 혈장에 대해서 각각 ARS, GRS, NRS 및 WRS를 이용한 면역블롯 결과)
도 3은 GAD, ICA 및 aaRS에 대해서 특이적으로 결합하는 자가항체를 구분하여 나타낸 것이다.(A : WRS, B : GRS, C : NRS, D : ARS, E : 아미노아실 tRNA 합성효소)
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실험방법>
1. 단백질의 발현 및 정제
1-685(GRS), 1-548(NRS), 1-968(AlaRS) 및 1-471(WRS)을 인코딩하는 서열이 각각 증폭되도록 PCR 증폭하고, PCR 산물과 pET28a 벡터를 각각 EcoRI/SalI을 처리하여 잘라 pET28a(Novagen)로 서브클론(subclone)하고 12시간 동안 23 ℃에서 0.5 mM IPTG를 가하여 대장균(E. Coli) BL21에서 과발현시켰다.(이 때, 삽입된 GRS, NRS, AlaRS, WRS의 서열은 각각 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7 및 서열번호 8과 같다) 상기 세포를 채취하고 버퍼 A(50 mM Tris-HCl, 50 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 2 mM 2-mercaptoethanol, pH 7.8)에서 고주파 분해하여 용해하고 22,000× g의 속도로 원심분리하였다. 상기 원심분리후 상등액을 황산암모늄으로 천천히 저어 침전시켰다. 25~50% 사이의 정도를 버퍼 B(50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 2 mM 2-mercaptoethanol, 15% 글리세롤, pH 7.6)로 투석하고 SP-sepharose 칼럼(BioRad)에 로드하였다. 상기 침전된 단백질을 0.7 M NaCl의 농도 구배 및 heparin 칼럼으로 용리하였다. 상기 단백질을 Ni++-칼럼(invitrogen)에 다시 로드하고 250 mM 이미다졸로 용리하였다. 상기 단백질을 1× PBS에 대해 투석하여 70 ℃에서 저장하였다.
2. ELISA
GAD 및 ICA의 자가항체를 검출하기 위해, GAD 및 ICA ELISA 키트를 Biomerica사로부터 구입하고 하기 제조자 프로토콜에 의해 ELISA를 수행하였다. aaRS 자가항체 분석을 위해, 각 웰을 2 ng/㎖의 ARSs로 4 ℃에서 12시간 동안 코팅하고 2.5% BSA가 함유된 PBS로 상온에서 1시간 동안 차단하고 1/100로 희석된 혈청을 각 웰에 가하여 상온에서 1시간 동안 배양하였다. 0.1% Tween 20이 함유된 PBS로 상기 플레이트를 세척하고 1/10,000로 희석된 HRP가 결합된 항-인간 항체를 각 웰에 가하고 상온에서 1시간 동안 배양하였다. 세척 버퍼로 상기 플레이트를 세척하고 TMB(tetramethylbenzidine, Sigma)를 첨가하여 빛이 차단된 상태에서 상온에서 20분 동안 반응시켰다. 이후 1N HCl를 첨가하여 반응을 멈추고 405 nm에서 흡광도를 측정하였다.
3. 환자의 혈청을 이용한 웨스턴 블럿(Western blot)
각 정제된 aaRSs 10 ng을 10% SDS-PAGE에 로딩하고 PVDF막(0.4㎛, Millipore)으로 이동시켰다. 상기 막을 5% BSA가 함유된 TBST(20 mM Tris-HCl, 130 mM NaCl, 0.2% Tween 20)로 상온에서 1시간 동안 차단하였다. 한편 본 발명자들은 1% BSA가 함유된 TBST로 각 환자의 샘플을 1/100배로 희석하고 상온에서 1시간 동안 막을 배양하였다. 상기 막을 세척한 후 본 발명자들은 상기 막에 1/10,000로 희석된 HRP(horseradish peroxidase)가 결합된 항-인간 항체를 가하여 반응시켰다.
<실험결과>
1. 췌장에서 aaRSs(aminoacyl-tRNA synthetases)의 면역형광염색
최근 연구는 몇몇 aaRSs의 발현이 췌장에서 많이 발생한다는 사실을 보여주고 있다. 본 발명자들은 인간의 췌장에서 aaRSs의 발현 프로파일(expression profile)을 알아보기 위해, 각 aaRS의 특이 항체를 생성하고 간접면역형광염색법을 사용하여 ARS, -GRS, -NRS 및 -WRS의 췌장에서의 위치를 살펴보았다.
그 결과 상기 ARS 및 GRS는 랑게르한스섬의 베타 세포(도 1의 C 및 D) 및 췌관(pancreatic ductal epithelial) 세포(도 1의 C 및 D의 화살표 부분)에서 주로, 특이적으로 위치함을 알 수 있었다. 반면에 NRS 및 WRS는 췌장내의 랑게르한스섬 및 포상세포(acinar cell)에 균등하게 분포되어 있음을 알 수 있었다(도 1의 E 및 F).
2. 인간 혈장(Human Plasma)을 사용한 자가항체 분석
aaRSs에 대한 자가항체가 자가면역 질환의 환자에서 발견되고, 1형 당뇨병(type I DM)이 췌장의 베타 세포 사멸에 의해 유발되는 자가면역에 의해 발생되기 때문에, 본 발병자들은 정상, 1형 당뇨병 및 2형 당뇨병 환자의 혈장에서 항-aaRSs 자가항체의 존재 여부가 당뇨병을 진단할 수 있는지 그리고 당뇨병의 진단 마커가 될 수 있는지 여부를 확인하였다.
본 발명자들은 각 정제된 aaRSs로 96 웰-플레이트의 각 웰을 코팅하고 항-aaRS 자가항체를 탐지하기 위해 정상(n=65), 1형 당뇨병(n=58) 및 2형 당뇨병(n=60) 환자의 혈장을 로드하였다.
그 결과 항-ARS 자가항체는 정상에서는 4.6%, 1형 당뇨병에서는 25.9% 그리고 2형 당뇨병에서는 5%로 발견되었다(도 2A). 항-GRS 자가항체는 정상에서는 4.6%, 1형 당뇨병에서는 10.3% 그리고 2형 당뇨병에서는 5%로 발견되었다. (도 2B). 항-NRS 자가항체는 정상에서는 4.6%, 1형 당뇨병에서는 17.2% 그리고 2형 당뇨병에서는 5%로 발견되었다(도 2C). 항-WRS 자가항체는 정상에서는 4.6%, 1형 당뇨병에서는 13.8% 그리고 2형 당뇨병에서는 5%로 발견되었다(도 2D). 상기 결과를 종합하면, 1형 당뇨병 혈장의 41.3%가 항-aaRS 항체를 가지고 있는 반면 정상 및 2형 당뇨병 혈장의 5%만이 항-aaRS 항체를 가지고 있음을 알 수 있었다.
이후, 본 발명자들은 항-aaRS 항체에 양성으로 판단된 혈장이 특이적으로 각 aaRS를 인식할 수 있는지 여부를 확인하였다. ARS, GRS, NRS 및 WRS를 이용한 면역블롯을 수행한 결과, 인간의 혈장이 특이적으로 각 aaRS를 인식하고 있음을 알 수 있었다.
상기 결과를 통하여 항-aaRS 항체가 특이적으로 1형 당뇨병에서 특이적으로 발견되고 1형 당뇨병인지 여부를 결정할 수 있는 진단 마커가 될 수 있음을 알 수 있었다.
3. GAD 및 ICA로부터 aaRS의 차이 분석
자가항체에서 GAD 및 ICA로 aaRS의 차이를 분석하기 위해, 우선 본 발명자들은 항-GAD 및 항-ICA 검출 키트를 이용하여 ELISA를 수행하였다. 1형 당뇨병 혈장을 이용한 분석에서 항-GAD 및 항-ICA 항체가 각각 62.1% 및 22.4%로 발견되었다. 그리고 환자의 19%가 이중양성(double positive)을 나타내었다(도 3A).
이후 본 발명자들은 GAD 및 ICA 항체를 사용하여 각 aaRS 항체가 1형 당뇨병 진단을 구별할 수 있는지 없는지를 분석하였다. 항-WRS 항체의 경우에, 5.2%가 GAD 및 ICA로 중복되었고, 또한 각각 1.7%가 GAD 또는 ICA로 중복되었다. 결국 본 발명자들은 13.2% 중 5.2%가 WRS 특이적임을 알 수 있었다. 항-GRS 항체의 분석에서, 6.9%가 GAD 및 ICA로 중복되었고, 또한 각각 1.7%가 GAD 또는 ICA로 중복되었다. 결국 본 발명자들은 GRS에만 특이적인 자기항체는 존재하지 않음을 알 수 있었다. 항-NRS 항체의 분석에서, 6.9%가 GAD 및 ICA로 중복되었고, 또한 6.9%가 GAD 와 중복되었다. 결국 본 발명자들은 17.2% 중 3.4%가 특이적 항-NRS 항체임을 알 수 있었다. 항-ARS 항체의 분석에서, 8.6%가 GAD 및 ICA로 중복되었고, 또한 13.8%가 GAD와 중복되었다. 결국 본 발명자들은 25.9% 중 3.5%가 특이적 항-ARS임을 알 수 있었다. 모든 항-aaRS 항체를 분석에 함께 사용하였을 때, 10.3%가 GAD 및 ICA와 중복되었으며 17.2% 및 3.5%가 GAD 및 ICA와 각각 중복되었다.
상기 실험결과를 통하여 41.35% 중 10.3%가 특이적 항-aaRS임을 알 수 있었으며 특히 특이적 ICA는 존재하지 않음을 알 수 있었다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 제1형 당뇨병에 대한 신규한 진단 마커로서, 알라닌 tRNA 합성효소(alanyl-tRNA synthetase), 글리신 tRNA 합성효소(glycyl-tRNA synthetase), 아스파라긴 tRNA 합성효소(asparaginyl-tRNA synthetase) 또는 트립토판 tRNA 합성효소(tryptophanyl-tRNA synthethase)를 포함하는 제1형 당뇨병 진단용 조성물, 이를 포함하는 진단 키트 및 진단 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물, 키트 및 방법은 환자의 시료로부터 손쉽게 제1형 당뇨병 여부를 진단할 수 있으므로 제1형 당뇨병의 조기 진단 및 확정을 위하여 사용할 수 있다.

Claims (6)

  1. 알라닌 tRNA 합성효소(alanyl-tRNA synthetase), 글리신 tRNA 합성효소(glycyl-tRNA synthetase), 아스파라긴 tRNA 합성효소(asparaginyl-tRNA synthetase) 및 트립토판 tRNA 합성효소(tryptophanyl-tRNA synthethase)로 이루어진 군에서 하나이상 선택된 아미노아실 tRNA 합성효소(aminoacyl-tRNA synthetase)를 유효성분으로 포함하는 제1형 당뇨병 진단용 조성물.
  2. 제1항의 조성물을 포함하는 제1형 당뇨병 진단 키트.
  3. 제2항에 있어서, 상기 키트는 GAD65, IA-2, 인슐린, ICA, Hb1Ac, C-peptide, Slc30A8로 이루어진 군에서 선택된 제1형 당뇨병 진단 마커를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  4. 제1형 당뇨병 진단에 필요한 정보를 제공하기 위하여, 환자의 시료로부터 항원-항체 반응을 통해 항-알라닌 tRNA 합성효소 항체, 항-글리신 tRNA 합성효소 항체, 항-아스파라긴 tRNA 합성효소 항체 및 항-트립토판 tRNA 합성효소 항체로 이루어진 군에서 하나이상 선택된 항체를 검출하는 방법.
  5. 알라닌 tRNA 합성효소, 글리신 tRNA 합성효소, 아스파라긴 tRNA 합성효소 및 트립토판 tRNA 합성효소로 이루어진 군에서 하나이상 선택된 아미노아실 tRNA 합성효소의 제1형 당뇨병 진단용 제제의 제조를 위한 용도.
  6. 개체의 시료로부터 항-알라닌 tRNA 합성효소 항체, 항-글리신 tRNA 합성효소 항체, 항-아스파라긴 tRNA 합성효소 항체 및 항-트립토판 tRNA 합성효소 항체로 이루어진 군에서 하나이상 선택된 항체를 검출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1형 당뇨병 진단 방법.
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