CN102308002A - 第一型糖尿病的新型诊断标志物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及第一型糖尿病的新型诊断标志物，氨酰基tRNA合成酶或是包含对于这抗体的有效成分的第一型糖尿病的用于诊断的组成物，氨酰基tRNA合成酶的第一型糖尿病诊断用制剂的制造或从个体的样品中抗-丙氨酸抗体合成的元素，抗-甘氨酸tRNA合成酶抗体，抗-天冬酰胺tRNA抗体合成的元素或抗-色氨酸tRNA检测到的抗体合成的元素的第1型糖尿病的诊断的方法。本发明是试剂工具组成或方法是从对患者的治疗更容易诊断出第1型糖尿病的早期或确定的用处。

Description

第一型糖尿病的新型诊断标志物
技术领域
本发明涉及第一型糖尿病的新型诊断标志物，氨酰基tRNA合成酶或是包含对于这种抗体的有效成分第一型糖尿病诊断组成物氨酰基tRNA合成酶的为第一型糖尿病诊断制剂的制造用途或从样本对象，是关于检测抗-丙氨酸tRNA合成酶抗体，抗-甘氨酸tRNA合成酶抗体，抗-天冬酰胺tRNA合成酶抗体或抗-色氨酸合成酶抗体的第一型糖尿病的诊断方法。
背景技术
糖尿病大体分为第一型糖尿病和第二型糖尿病，第一型糖尿病是因遗传易感性也就是细菌感染导致胰腺中产生免疫反应，B-细胞被选择性的破坏而发生的自身免疫性疾病，第二型糖尿病是胰岛素抵抗的类型，报告称其主要病因是肥胖，胰岛素受体减少，酪氨酸激酶活性减少，肌肉组织和脂肪组织的肌肉/多脂肪组织型运输的减少，胰岛素受体基质-1(IRS-1)的细胞内缺乏等因这些复杂的原因而发病。
其中，第一型糖尿病是典型的自身免疫性疾病之一，因胰腺B-细胞识别的自激活T细胞产生胰岛素的胰腺B-细胞被破坏的一种慢性疾病。体液性以及细胞性免疫反应与第一型糖尿病有密切的联系，各种对岛-细胞抗体的自身抗体在第一型糖尿病患者的血浆里面存在，对谷氨酸羧基酶(GAD65)，胰岛素，蛋白质酪氨酸磷酸化抗体相关的抗体2(IA-2)的自身抗体HbA1C和C-肽定量化诊断第一型糖尿病。初期诊断以及正确的判断是在早期通过使用医疗对延缓第一型糖尿病的进展有用所以在临床上很重要。使用自身抗体诊断的灵敏度是GAD65是约60到80％，胰岛素是40到60％，IA-2是30到70％。把这三种自身抗体组合起来也只能覆盖第一型糖尿病的80到90％。接着，为第一型糖尿病的早期诊断，有必要开发新的抗体诊断法。
发明内容
对此原发明者在对氨酰基tRNA合成酶的生理功能研究中对这些的自身抗体在第一型糖尿病患者中多数存在，发现这些可以通过对抗体的氨酰基tRNA合成酶检测出来为开发包含氨酰基tRNA合成酶的第一型糖尿病的诊断性组成物而完成的本次发明。
接着，本发明的目的是为了氨酰基tRNA合成酶的新的用途而提供的。
本发明的技术解决方案在于：
为完成与上述材料一样的目的，本发明提供包含氨酰基tRNA合酶的用于诊断第一型糖尿病的组成物。
为达成本发明的另一个目的，本发明提供包含上述组成物的第一型糖尿病诊断工具。
为了达成本发明的另一个目的，本发明为了对第一型糖尿病的诊断提供有用的情报，从患者的样品出发通过与抗原抗体，抗-ARS抗体，抗-GRS抗体，抗NRS抗体和抗WRS抗体组成的群里提供检测出一个以上被选中的抗体的方法。
为了达成本发明的另一个目的，本发明是提供组成于丙氨酸tRNA合成酶，甘氨酸tRNA合成酶，天冬酰胺tRNA合成酶以及色氨酸tRNA合成酶的群中一个以上被选中的氨酰基tRNA合成酶的第一型糖尿病诊断制剂的制造的用途。
为了达成本发明的另一个目的，本发明是提供以从样本对象出发抗-丙氨酸tRNA合成酶抗体，抗-甘氨酸tRNA合成酶抗体，抗-天冬酰胺tRNA合成酶抗体以及抗-色氨酸tRNA合成酶抗体的检测阶段为特点的第一型糖尿病诊断方法。
以下详细说明本发明的内容。
本发明的构成包含氨酰基tRNA合成酶，可用于诊断第一型糖尿病的目的。
本发明的氨酰基tRNA合成酶是催化与氨基对应的tRNA的组合的蛋白质，本发明的氨酰基tRNA合成酶最好是丙氨酸tRNA合成酶(alanyl-tRNA synthetase，ARS)，甘氨酸tRNA合成酶(glycyl-tRNA synthetase，GRS)，天冬酰胺tRNA合成酶(asparaginyl-tRNAsynthetase，NRS)或是色氨酸tRNA合成酶(tryptophanyl-tRNA synthetase，WRS)等单独或是组合使用。
在上述，丙氨酸tRNA合成酶，甘氨酸tRNA合成酶，天冬酰胺tRNA合成酶以色氨酸tRNA合成酶是不被限制，各个序列号1(ARS)，序列号2(GRS)，序列号3(NRS)以及序列号4(WRS)，显示于这些的多肽具有氨基酸序列，还有，丙氨酸tRNA合成酶是被Genbank登录号(Accession No.)D32020列出来的序列，甘氨酸tRNA合成酶Genbank登录号(AccessionNo.)U09510列出来的序列，天冬酰胺tRNA合成酶是被Genbank登录号(Accession No.)D84273列出来的序列，色氨酸tRNA合成酶Genbank登录号(Accession No.)M61715列出来的序列，另外，该丙氨酸tRNA合成酶，甘氨酸tRNA合成酶，天冬酰胺tRNA合成酶，以及色氨酸tRNA合成酶是各个这些措施包括在功能上等同。
上述技能性同等物是指含序列编号1.序列编号2.序列编号.或者序列编号用4表示的氨基酸序列最70％以上，正当是80％以上，更有望是90％以上的序列相同性的多肽。例如，70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％的序列相同性的包含多肽的，表示各个的氨酰基tRNA合成酶(即，ARS，GRS，NRS或者WRS)和以实质同质的生理活性多肽。在这里，“以实质同质的生理活性”是指意味着看成各个的氨酰基-tRNA合成酶的活性。详记技能性同等物会产生序列编号1，序列编号2，序列编号3或者序列编号4的氨基酸序列中一部分的附加，置换或是结实的结果。上记中氨基酸的置换是正当的保存性置换。天然中存在的氨基酸的保存性置换的例子有以下几个方面。脂肪族氨基酸(Gly，Ala，Pro)，疏水性氨基酸(Ile，Leu，Val)，芳香族氨基酸(Phe，Tyr，Trp)，酸性氨基酸(Asp，Glu)碱性氨基酸(His，Lys，Arg，Gln，Asn)又黄含有氨基酸(Cys，Met)。或是有望在上记技能性同等物中包含本发明的氨酰基tRNA合成酶的氨基酸在序列上的氨基酸的一部分结实的变形体。上记氨基酸的结实或是置换在有望本发明的氨酰基tRNA合成酶的生理活性是在不会直接的关联的领域中。或是在不会直接关于氨基酸的结实是有望氨酰基tRNA合成酶的生理活性中的位置。同时上述氨酰基tRNA合成酶或氨基序列号终端的部分氨基酸包括的变形体，另外本发明是功能相同的本发明不一样的本发明氨酰基tRNA合成酶基本的骨架或以上的持续活动以及部分包含修改过的衍生结构。举例本发明的氨酰基tRNA合成酶安全性，储藏性，波动性，可溶性这些措施包括结构性变化。
在本明细书上序列煽动性以及同质性是ARS，GRS，NRS或是WRS的氨基酸序列和排序后选序列，引进后的差距对氨基序列的后选序列的被定义为氨基酸的百分比。有必要的时候，在同质化程度，从而获得序列同质化的一部分，序列，保守性置换的最大百分比是不考虑替代的。另外，ARS，GRS.NRS或者WRS的氨基酸序列的N-完，C-完或是内部肾脏，删除或插入序列的同质性或是对煽动性有影响的序列因此不被分析。该序列同质性是两个多肽的用于氨基酸序列比较相似的部分是由一个共同的标准来决定的。与BLAST或者FASTA一样的计算机程序是多肽各个氨基酸通过将最佳匹配排序(两个沿着长度多肽序列或是一个或者两个序列的沿着预测的部分)该程序是提供默认开放罚款或默认的差距惩罚，与计算机程序连接使用的PAM250(标准计分矩阵Dayhoff et al.in AtLas of Protein Sequence andStructure，vol5，supp 3，1978)提供于此一样的计分矩阵。例如百分比例的同质性以此计算，一致的序列的总数乘以100然后除以跨度内的与之更长序列长度和为了排序2个序列内的差距的和。
本发明所提到的ARS，GRS，NRS或是WRS是从天然提取或是通过基因工程方法制作出来。例如，用通常的方法该ARS，GRS，NRS，WRS或是把这个的功能性同等物加密的核酸制作出来。该核酸使用适当的引物PCR通过放大制作出来。用其他方法在著名的艺术标准方法，例如，使用自动DNA合成器(生物中搜寻或是实用生物程序之间贩卖)的使DNA序列合成。制作的核酸是对此可启用序列连接核酸的为表达规范的一种以上的表达规范的序列(例如：促进者，增强剂等等)包含与插入载体内，从这形成的表达的重组使宿主细胞的载体转化。生成的特性转化与核酸会被表达，适当的媒介与前提下培养，从培养物表达核酸的绝大部分纯的多肽回收起来。该回收次数可利用在该技术领域共知的方法(例如，色谱)而执行。在上述中绝大部分纯多肽根据本发明的来自宿主细胞的任何其他蛋白质也不包括。为本发明的多肽合成的基因工程方法可参考一下文献：Manistis et al，.Molecular Cloning：Alaboratory Manual，Cold Spring Harbor laboratory，1982：Sambriik et al.，MolecularCloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Press，N.Y.Second(1998)andThird(2000)Editions Gene Expression Technology，Method in Enzymology，Genetics andMolecular Biology，Method in Enzymology，Guthrie & Fink(eds)，Academic Press，SanDiego，Calif，1991：以及Hitzeman et al.，J Biol，Chem.，255：12073-12080，1990。
另外本发明的ARS，GRS，NRS或WRS糖类已知的化学性合成来(Creighton，Proteins，Structres and MolecularPrinciples，W.H.FreemanandCo.，NY，1983)容易制作。以典型的方法不限制于这类，但包括液体或者固相合成，碎片凝结，F-MOC等(Chemical Approaches to the Synthesis pf Peptides andProteins，Williams et al.，Eds.，CRC Press，Boca Raton Florida，1997：A PracticalApproach，Athert on &Sheppard，Eds.，IRL Press，Oxford，England，1989).
另一方面本发明是提供ARS，GRS，NRS或WRS单独或者2以上包括第一型糖尿病诊断和试剂工具。
本发明工具是ARS，GRS，NRS或WR以外免疫学在分析中使用过的糖类已知的道具或可以包括其他试剂。
上述该免疫学中分析的抗原和抗体的合成可预测的方法都包括。这样的方法在糖分类中公布，例如免疫细胞化学和免疫组织化学，放射免疫分析，酶结合免疫法，免疫印迹，法尔法分析法免疫沉淀，乳胶凝集，红细胞凝集，比灼计法，免疫扩散法，计数器-电流，电泳，单一电子免疫扩散法，蛋白质芯片或免疫荧光法。
在免疫学分析里包括使用的道具或适用于运营商或与试剂支持，可以产生可检测信号覆盖连接的标志，溶剂，洗涤剂。另如果覆盖材料是一种酶，测量连接酶的活性基或包括反映，停止剂。
本发明的诊断试剂工具包括ARS，GRS，NRS或是WRS最好是利用适当的载波或者支持在文学启动多样的方法来固定下来，包括(Antibodies：A Labotory Manual，Harlow&Lane；Cold SpringHarbor，1988)，适当的载波或是举例支持琼脂糖，纤维素，硝化棉，葡聚糖，敏捷琼脂糖凝胶，琼脂糖凝胶玫瑰，脂质体，羟甲基纤维素，聚丙烯酰胺，聚苯乙烯，辉长岩，滤纸，离子交换树脂，塑料薄膜，塑料管，玻璃，多胺-甲基-，乙烯基醚-马来酸共聚物，氨基酸共聚物，乙烯马来酸共聚物，尼龙，杯，扁平封装等等。以外的其他固体基质是培养细胞板的，ELISA板，管，以及有聚合性的膜。上述支持体是任何形式的可行的形态，例如，矩形(珠子)，圆柱(试验管或是膜内面)平面型(表，试纸)可能会存在这些东西。
检测可生成的信号的标志抗原抗体复合物的形成并可能定性或定量测量，其酶的例子，也可以使用荧光物体，配体，膀胱材料，微小粒子，氧化还原分子和放射性同位素等等。也可以使用的酶B-葡糖醛酸酶，B-D-葡萄糖苷酶，脲酶，过氧化物，碱性磷酸酶，乙酰胆碱酯酶，葡萄糖氧化酶，己糖激酶，苹果酸脱氢酶，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，蔗糖酶等等。可使用荧光物质二氢荧光素，异硫氰酸盐，罗丹明，藻红蛋白，藻蓝蛋白，别藻蓝蛋白，异硫氰酸荧光素等等。配体是一种生物素衍生物，发光物体是吖啶酯，荧虫光素，萤光素酶等等。微小粒子里有胶体金，彩色乳胶，氧化还原分子有二茂铁，钌配合物，紫罗碱，醌，Ti离子，Cs离子，二酰亚胺，1.4-苯醌，对苯二酚等等。放射性同位素有3H，C14，P32，S35，CL36，CR51，CO27，CO28，FE59，Y90，I125，I131，RE186。但是除了上述这些还可以使用免疫检测法随便哪个都可以使用。
另外，本发明的第一型糖尿病诊断试剂工具是已知的常规第一型糖尿病诊断可以包括标记。已知的常规第一型糖尿病的诊断标记是不被限制，也可以是GAD65，IA-2，胰岛素，ICA，Hb1Ac，C-肽(peptide)，Slc30A8.
此外，本发明为了给第一型糖尿病的诊断提供有用的信息，提供通过从患者的治疗开始抗原-抗体反应抗-ARS抗体，抗GRS抗体，抗NRS抗体以及抗-WRS抗体连接起来的群中选择一个以上抗体检测出来的方法。这时，对治疗以及抗原-抗体反应跟上述材料所述的一样。
上述中对抗ARS抗体，抗GRS抗体，抗NRS抗体，以及抗-WRS抗体是各个ARS，GRS，NRS以及WRS的抗原性部位被定向的意味着一个特定的蛋白质分子，在本发明的目的中，上述抗体是对ARS，GRS，NRS或WRS意味着每个抗体特异性结合的手段，最好是自身抗体。
另外，本发明的抗体是两个全部长度的轻链和2个的全部长度的中链完整的形式，包括抗体分子的功能片段。有抗体分子的功能片段最少抗原结合技能片段，Fab，F(ab”)，F(ab“)2以及Fv等等。
本发明的组成物是丙氨酸tRNA合成酶，甘氨酸tRNA合成酶，天冬酰胺tRNA合成酶以及色氨酸tRNA合成酶组合起来，在群中选择一个以上氨酰基tRNA合成酶0.001到99.999重量％可以有组成以及包含剩余的载体。此外，本发明的组成物是抗-丙氨酸tRNA合成酶抗体，抗-甘氨酸tRNA合成酶抗体，抗-天冬酰胺tRNA合成酶抗体，和抗色氨酸tRNA合成酶抗体组成的群里可以选择一个以上抗体0.001到99.999重量％以及少量的载波。
此外，在本发明中不仅有ARS，GRS，NRS以及WRS是整个长度的多肽，抗-ARS抗体，抗-GRS抗体，抗-NRS抗体以及抗WRS抗体各个结合起来形成单片。
此外，本发明是提供丙氨酸tRNA合成酶，甘氨酸tRNA合成酶，天冬酰胺tRNA合成酶，和色氨酸tRNA合成酶，联合起来的群中选择一个以上氨酰基tRNA合成酶，是第一型糖尿病诊断用制剂的制作的用途。
在发明中上述“对象”是动物，最好是哺乳动物，也可以是在来源于动物中的细胞，组织，器官等等。上述对象可能是需要诊断的患者。
在本发明中该“生物样品”或是“样品”是血液以及生物起源的其他液体样品，包括活检标本，和组织培养一样的固体，组织样本或是从这来源的细胞。比这更详细的举例说明的话对这不限于的组织，可以是提取物，细胞熔化物，全血(whole blood)，血浆，血清，针，眼液，脑脊髓液，汗，尿液，奶，腹水液，滑膜，腹膜液等等。上述样品是动物，最好哺乳动物，更好使从人的身上获得出来的。上述样品是检测使用之前预处理的。例如，包含过滤，蒸馏，提取，浓缩，妨碍成分的非活性化，试剂的添加等等。另外从上述样品核酸也就是蛋白质也可以通过分离的核酸和蛋白质检测。
参考：在上述中提到的核苷酸以及蛋白质的工作中可以参照一下文献。
(Maniatis et al.，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring HarborLaboratory，Cold Spring Harbor，N.Y.(1982)；Sambrook et al.，Molecular Cloning：A Laboratory Manual.2d Ed.，Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)；Deutscher，M.，Guide to Protein Protein Purification Methods Enzymology，vol.182.AcademicPress.Inc.，San Diego，CA(1990))
此外，第一型糖尿病以及这的标记可以参照一下文献：
Latent autoimmune(Type-1)diabetes melltus in adults.Part.1.Serologicmarkers of autoimmune involvement of pancreatic beta-cells：GADA，ICA，IA-2a IA-A.Martinka E，OcenA，SteakovJ，MokM.Vnitr Lek.1999Feb；45(2)：97-102；Prevalenceof ICA and GAD antibodies at initial presentation of type 1diabetes mellitus inSingapore children.Lee YS，Ng WY.That AC，Lui KF，Loke KY.J Pediatr EndocrinolMetab.2001 Jun；14(6)；767-72；A comparison of serum and EDTA plasma in themeasurement of glutamic acid decarboxylase autoantibodies(GADA)and enzyme linkedimmunosorbent assay(ELISA)kits.Rahmati K，Lernmark A，Becker C，Foltyn-ZaduraA，Larssin K，Ivarsson SA，TC.Cl in Lab.2008；54(7-8)：227-35；GAD treatment andinsulin secretion in recent-inset type diabetes.Ludvigsson J，FaresjM，Hjorth M，Axelsson S，ChM，Pihl M，Vaarala O，Forsander G，Ivarsson S，Johansson C，Lindh A，Nilsson NO，Aman J，Ortqvist E，Zerhouni P，Casas R.N Engl J Med.2008Oct30；359(18)：1909-20；Analysis of pancreas tissue in a child positive for islet cellantibodies，23：Oikarinen M，Tauriainen S，Honkanen T，Buori K，KarhunenP，Vasama-Nolvi C.Blair GE，Rantala I，Ilonen J，Simell O，KnipM，HyH，Diabetologia.2008Oct；51(10)：1796-802；Autoimmune mechanisms in type Idiabetes，Knip M，Siljander H，Autoimmun Rev.2008 Jul；7(7)；550-7：；A commonnonsynonymous single nucleotide polymorphism in the
SLC30A8 gene determines ZnT8 autoantibody specificity in type 1 diabetes.Wenzlau JM，Liu Y，Yu L，Moua O，Fowler KT，Rangasamy S，Walters J，Eisenbarth GS，Davidson HW，Hutton JC.Diabetes.2008Oct；57(10)：2693-7；Diabetes AntibodyStandardization Program：evaluation of assays for autoantibodies to glutamic aciddecarboxylase and islet antigen-2.Diabetes Antibody Standardization Program：evaluation of assays for autoantibodies to glutamic acid decarboxylase and isletantigen-2.Diabetologia.2008May；51(5)：846-52.
在本发明的一实施例中为了确认胰脏中氨酰基tRNA合成酶的表达谱(ExpressionProfile)，利用各个抗-ARS抗体，抗-GRS抗体，抗-NRS抗体及抗-WRS抗体用间接免疫荧光染色法确认了ARS，GRS，NRS，WRS在体脏的位置。结果，ARS及GRS是主要存在于胰岛β细胞及胰管(pancreatic ductal epithelial)细胞(图1的C及D的箭头部分)，能知道NRS及WRS在胰脏内胰岛及胞状细胞(adinar cell)内均等的分布(图1的E及F)。
本发明的另一实施例中第一型糖尿病患者及第二型糖尿病患者的血浆中检测出抗-氨酰基tRNA合成酶的自身抗体确认了第一型糖尿诊断的活用。结果，抗ARS-自身抗体，抗-GRS自身抗体，抗NRS自身抗体及抗WRS自身抗体全部正常及比第2型糖尿病在第一型糖尿病患者中多数检测出，知道了能利用在对于第一型糖尿病的诊断标志。
本发明的技术效果在于：
所以，本发明是对第一型糖尿病的新诊断标志物，提供了包括丙氨酸tRNA合成酶(alanyl-tRNA synthetase)，甘氨酸tRNA合成酶(glycyl-tRNA synthetase)，冬酰氨tRNA合成酶(asparaginyl-tRNA synthetase)或色氨酸tRNA合成酶(tryptophanyl-tRNAsynthetase)的第一型糖尿病诊断用组成物，包括这些的诊断标志及诊断方法。本发明的组成物，标志及方法是从患者的情况简单的诊断出第一型糖尿病的与否可以利用在第一型糖尿病的初期诊断及确认。
附图说明
图1是在胰脏对ARS、GRS、NRS及WRS免疫荧光染色的结果。(A：MOCK，B：胰岛素，C：GRS，E：NRS，F：WRS)
图2是在血浆中检测出各个氨酰基tRNA合成酶的自身抗体的结果。(A：ARS，B：GRS，C：NRS，D：WRS，E：氨酰基tRNA合成酶，F：对血浆利用各个ARS，GRS，NRS，WRS的免疫印记(BLOT)结果)
图3是对于GAD，ICA及AARS区分特异结合的自身抗体来显示的。(A：WRS，B：GRS，C：NRS，D：ARS，E：氨酰基TRNA合成酶)
具体实施方式
以下，根据本发明实施例详细说明。
但，下面实施例是仅预示本发明，本发明的内容不会限定在下面实施例中。
<试验方法>
1.蛋白质的表达和纯化
以1-685(NRS)，1-968(AlaRS)以及1-471(WRS)为顺序编码的各个为了放大PCR放大，PCR产物和Pet28a的矢量各个EcoRI/Sall处理后削减Pet28a(Novagen)子克隆(subclone)后12小时之间在23摄氏度中加入0.5Mm IPTG后在大肠杆菌(E.Coli)BL21中过表达。(这时，被摄入的GRS，NRS，AlaRS.WRS的序列各是和序列编号5，序列编号6，序列编号7以及序列编号8一样)，上述细胞采取后缓冲区A(50mM Tris-HCl.50mM NaCl，0.5mM EDTA，2mM 2-巯基乙醇，pH 7.8)中频率分解后融化后以22.000xg的速度离心。上述离心后把上清用硫酸铵慢慢搅拌让其沉淀。把25～50％之间的程度在缓冲区B(50mMTris-HCL，100mM NaCl，0.5mM EDTA，2mM 2-巯基乙醇，15％甘油，pH 7.6)透析，SP-琼脂糖圆柱分离(BioRad)中滴加。把上述中沉淀的蛋白质0.7M NaCL的浓度梯度以及肝素列(heparin column)洗脱。把该蛋白质Ni++-圆柱分离中从新滴加后250mM用咪唑洗脱。把该蛋白质1*PBS中透析后在70摄氏度中储存。
2.ELISA
为检测GAD以及ICA的自身抗体，把GAD以及ICA ELISA工具从Biomerica公司中购买，根据制造商协议ELISA被执行。为aaRS自身抗体的分析，各膜2ng/ml的4摄氏度中12小时涂料后2.5％BSA中含有的PBS在常温中一小时封锁后用1/100的比例把稀释的血清在各膜种加入后在常温中1小时孵育。清洁的缓冲区中把板清洁干净后添加TMS(四甲基联苯胺tetramethylbenzidine，Sigma)后在光线被挡的状态下载常温中20分钟反应。之后添加1N HCl后要停止反应在405nm中测量吸光度。
3.利用了患者血清的免疫印迹(Western blot)
把各被得到净化的aaRSs 10ng中载入10％SDS-PAGE后往PVDF膜(0.4um，微孔过滤器Millipore)中移动。把那个膜在用含有5％BSA的TBST(20mM Tris-HCI，130Mm NaCl，0.2％非离子活性剂20)的常温中一小时隔离。一方面，本发明者把含有1％BSA的TBST用各患者的样品用1/100的比例稀释后在常温中孵育一小时时间的膜，把那个膜清洗干净后本发明者们把膜用1/10.000的比例加入稀释的HRP(辣根过氧化物酶horseradish peroxidase)结合的抗-人体抗体后反应。
<试验结果>
1.从胰腺aaRSs(氨酰基-tRNA合成酶aminoacyl-tRNA synthetase)的免疫荧光染色
最近研究告诉我们有几个aaRSs的发现在胰腺中常常发生的事实。本发明者们为了查看在人体的胰腺中aaRSs的表达谱(即蛋白质的表达模式expression profile)，生成各aaRS的特异性抗体，使用间接免疫荧光染色法查看ARS，-GRS，-NRS以及-WRS的胰腺中的位置。
那个结果该ARS以及GRS是胰岛β细胞(图1的C或D)以及胰管(panacretic ductalepithelial)细胞(图1的C或D的箭头部分)中能知道有主要，特意的位置。半面中NRS以及WRS是胰腺内胰岛及胞状细胞(adinar cell)中能知道被均匀的分布了。(图1的E以及F)
2.使用人体血浆(Human Plasma)的自身抗体分析
关于aaRSs的自身抗体在自身免疫疾病的患者中发现了，一型糖尿病在胰腺的β细胞的死亡可以引起自身免疫性而发生的，本发明者们正常，一型糖尿病，以及二型糖尿病患者的血浆中抗-aaRSs自身抗体的存在余地是确认是否可以成为诊断糖尿病还有糖尿病的诊断标记的余地。
本发明者各纯化的aaRSs来96WELL-板的各WELL涂膜后为了探求抗-aaRSs自身抗体滴加了正常(n＝65)，一型糖尿病(n＝58)以及2型糖尿病(n＝6)患者的血浆。
其结果在抗-ARS自身抗体在正常的4.6％，一型糖尿病里是25.9％，在2型糖尿病里是5％比例被发现了(图2A)。抗-GRS自身抗体在正常状态下4.6％，一型糖尿病里是10.3％在2型糖尿病里是5％比例(图2B)。抗-NRS自身抗体在正常的状态下4.6％，一型糖尿病里是17.2％在2型糖尿病里是5％的比例(图2C)。抗-WRS自身抗体在正常的状态下4.6％，一型糖尿病里是13.8％在2型糖尿病里是5％的比例(图2D)。在以上的结果来看一型糖尿病的血浆41.3％里含有抗-aaRS抗体的方面正常2型糖尿病的血浆里只有5％含有抗-aaRS抗体的结果。
之后，本发明者们在抗-aaRS抗体阳性里判断出特有的血浆是否能识别各ssRS的方法，用于ARS，GRS，WRS进行免疫印迹结果，以及人类的血浆是可识别各aaRS的结果。
通过以上的结果可以知道抗-aaRS抗体在一型糖尿病的平凡的被发现以及可以判断出是否是一型糖尿病的诊断标志。
3.从GAD以及ICA里aaRS的差距分析
为了分析自体抗体的GAD以及ICA里的aaRS差距，本发明者们首先利用检测工具从抗-GAD以及抗ICA执行了ELISA，利用一型糖尿病的血浆的分析中可得知抗-GAD以及抗-ICA里的抗体是各自62.1％和22.4％的结果。另外还显示出患者的双阳性(double positive)(图3A)。
以后本发明者们使用GAD以及ICA抗体分析是否能用各种aaRS抗体来区别一型糖尿病的诊断。在抗WRS的糖体5.2％的情况下重复了GAD以及ICA，另外各自的1.7％重复了GAD或ICA。结果本发明者们得知了13.2％中5.2％的奇异性。在抗-GAD的分析里6.9％重复了GAD以及ICA，另外各自的1.7％重复了GAD或ICA。结果本发明者们得知了仅在GRS里没有含有自身抗体存在。在抗-NRS抗体的分析力6.9％重复了GAD以及ICA，另外6.9％跟GAD和有重复。结果本发明者们得知了在17.2％中含有3.4％里特有的抗-NRS抗体。在分析抗-ARS的抗体里8.6％重复了GAD以及ICA，另外13.8％是和GAD重复了。结果本发明者们可得知在25.9％中只有3.5％是特有的抗-ARS抗体。在利用全部抗aaRS抗体的分析结果都用到一起的话10.3％是都重复了。另外17.2％以及3.5％各自与GAD和ICA重复了。
以上实验的结果来看41.35％中10.3％里含有特有的抗-aaRS，特别的特有的ICA是不存在的。
工业可用性
在以上的分析力可以看出本发明是对于第一型糖尿病的新型诊断标志，丙氨酸tRNA合成酶(alanyl-tRNA synthetase)，甘氨酸合成酶(glycyl-tRNA synthetase)，天冬酰胺tRNA合成酶(asparaginyl-tRNA synthetase)或是色氨酸tRNA合成酶(tryptophanyl-tRNA synthetase)，包含这些的第一型糖尿病诊断用组成物，提供以上的诊断试剂盒和诊断方法。本发明的组成物，工具，方法是用于对患者的一型糖尿病的诊断和发现早期第一型糖尿病的诊断以及确认。
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Claims (6)

1.一种第一型糖尿病诊断用组成物，其特征在于：以丙氨酸tRNA合成酶(alanyl-tRNAsynthetase)、甘氨酸tRNA合成酶(glycyl-tRNA synthetase)、天冬酰胺tRNA合成酶(asparaginyl-tRNA synthetase)及色氨酸tRNA合成酶(tryptophanyl-tRNA synthetase)组成的群中选择一个以上的氨酰基tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetase)作为有效成分。
2.一种第一型糖尿病诊断试剂工具，其特征在于：包含权利要求1的组成物。
3.根据权利要求2所述的第一型糖尿病诊断试剂工具，其特征在于：所述试剂工具还包括从GAD65、IA-2、胰岛素、ICA、Hb1Ac、C-肽，Slc30A8组成的群中选择的第一型糖尿病诊断标志物。
4.一种检测抗体的方法，其特征在于：为提供对第一型糖尿病诊断有用的信息，从患者的治疗出发，通过抗原-抗体反应，检测从抗-丙氨酸tRNA合成酶抗体、抗-甘氨酸tRNA合成酶抗体、抗-天冬酰胺tRNA合成酶及抗-色氨酸tRNA合成酶抗体组成的群中选择的一个以上的抗体。
5.一种氨酰基tRNA合成酶的为制造第一型糖尿病诊断用制剂的用途，其特征在于：所述氨酰基tRNA合成酶是从丙氨酸tRNA合成酶、甘氨酸tRNA合成酶、天冬酰胺tRNA合成酶及色氨酸tRNA合成酶组成的群中选择一个以上的氨酰基tRNA合成酶。
6.一种第一型糖尿病诊断方法，其特征在于：包括从个体的治疗出发，抗丙氨酸tRNA合成酶抗体、抗-甘氨酸tRNA合成酶抗体、抗-天冬酰胺tRNA合成酶抗体及抗-色氨酸tRNA合成酶组成的群中选择一个以上的抗体。
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