JP5569916B2 - 苦味抑制製剤 - Google Patents
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Description
(1)下記の工程を含むことを特徴とする苦味を抑制した粉・粒体製剤の製造方法:
i)粘度(20℃)が50〜14000mPa・sであり、水に溶解する苦味抑制基剤を含む水溶液に、水溶解度(20℃)が0.1g/mL以下である薬物を溶解または懸濁させる工程、
ii)前記i)工程で得られた水溶液または懸濁液を賦形剤および/または崩壊剤に加え、造粒する工程、
(2)当該水溶液の粘度(20℃)が500〜14000mPa・sである上記(1)記載の粉・粒体製剤の製造方法、
(3)当該水溶液中にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する上記(1)または(2)記載の粉・粒体製剤の製造方法、
(4)水溶解度(20℃)が0.033g/mL以下の薬物である上記(1)記載の粉・粒体製剤の製造方法、
(5)賦形剤が水不溶性賦形剤である上記(1)〜(4)のいずれかに記載の粉・粒体製剤の製造方法、
(6)造粒する工程が、湿式造粒法であることを特徴とする上記(1)から(5)のいずれかに記載の粉・粒体製剤の製造方法、
(7)湿式造粒法が流動層造粒法、攪拌造粒法、押出造粒法、転動造粒法のいずれかである上記(6)記載の粉・粒体製剤の製造方法、
(8)湿式造粒法が攪拌造粒法である上記(7)記載の粉・粒体製剤の製造方法、
(9)上記(1)から(8)のいずれかに記載の製造方法によって得られる粉・粒体製剤、
(10)顆粒剤である上記(9)記載の粉・粒体製剤、
(11)上記(9)記載の粉・粒体製剤を打錠することを特徴とする、錠剤の製造方法、
(12)上記(9)記載の粉・粒体製剤に、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤および/または結合剤を混合し、打錠することを特徴とする、錠剤の製造方法、
(13)上記(11)または(12)記載の製造方法によって得られる錠剤、
(14)口腔内崩壊錠剤である、上記(13)記載の錠剤、
に関する。
固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。抗悪性腫瘍剤としては、例えば5−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。
苦味抑制基剤の選択
(実験方法)
苦味マスキングに使用する苦味抑制基剤をスクリーニングするために、キャスティング被膜による苦味抑制効果を確認した。表1に示す液の調製後、以下の通りキャスティング被膜を調製した。金型ジョッキに苦味抑制基剤と精製水を入れ、溶解および/または懸濁させ、所定量の苦味抑制液を秤量する。この液中に薬物を添加し、均一に懸濁させ、秤量皿に分散液を薄く延ばす。通気乾燥機で風乾させてキャスティングフィルムを調製する。なお、通気乾燥機での乾燥条件は、送風温度が60℃で、乾燥時間が1時間である。苦味の評価は、上記作製したキャスティング被膜を健康成人5名の口腔内に含み、舌の上で約5秒間の官能試験を行った。
なお、薬物と苦味抑制基剤の配合比は、重量比(固形分)で1:1および1:3とした。薬物としては、イソプロピルアンチピリン(金剛化学社製)を用いた。また、苦味抑制基剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPCSL、日本曹達株式会社製)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5E、信越化学株式会社製)、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910混合物(HA三共、三共株式会社製)、ポリビニルピロリドンK25(ポビドン、ビーエーエスエフジャパン社製)を用いた。表1に使用した苦味抑制基剤を、表2に苦味抑制製剤の組成を示した。なお、キャスティング被膜作製前の表2記載の20℃における苦味抑制基剤液の粘度は、いずれも50〜14000mPa・sである。
(実験結果)
結果を表3およぶ表4に示す。その結果、すべての基剤についてマスキング効果が認められた。中でも、HPMCとHA三共が最も効果が高かった。
(実験方法)
キャスティング被膜の調製は、上述の(1)の実験方法の通りである。処方の液としては、表5の液を調製した。なお、薬物と苦味抑制基剤の配合比は、重量比(固形分)で1:3とした。粘度は、精製水にヒドロキシプロピルメチルセルロース[HPMC]を溶解した液の粘度を測定した。粘度の測定法としては、日本薬局方第14改正の「粘度測定法 第2法 回転粘度計法」に基づきおこなった。粘度計は、デジタル粘度計(ブルックフィールド社製、型式DV-II+、スピンドルLV2)を使用し、20℃で測定をおこなった。なお、薬物としては、イソプロピルアンチピリン(金剛化学社製)を用いた。また、苦味抑制基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース[HPMC]としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910[HPMC](TC−5E、信越化学株式会社製)を用いた。
(実験結果)
液粘度および官能試験の結果を表6に示す。その結果、比較例1であれば、粘度が高く(14000mPa・sよりも高い)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが溶解せず、薬物も溶解または懸濁できなかった。一方、比較例2であれば、液粘度が15mPa・sとなり、苦味を抑制することができなかった。粘度が500〜14000mPa・sであるならば、マスキング効果が非常に高くなった。
(実験方法)
キャスティング被膜の調製は、上述の1のとおりである。処方の液としては、表7の液を調製した。なお、薬物としては、無水カフェイン、アセトアミノフェン、塩酸リルマザホンおよびニコチン酸アミドを用いた。また、苦味抑制基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910[HPMC](TC−5E、信越化学株式会社製)を用いた。なお、薬物と苦味抑制基剤の配合比は、重量比(固形分)で1:3とした。
なお、上記薬物の水溶解度は、第14改正日本薬局方通則の表現によれば、イソプロピルアンチピリンは、「溶けにくい」(0.001g/mL以上0.01g/mL未満)、無水カフェインは、「やや溶けにくい」(0.01g/mL以上0.033g/mL未満)、アセトアミノフェンは、「やや溶けにくい」(0.01g/mL以上0.033g/mL未満)、塩酸リルマザホンは、「やや溶けやすい」(0.033g/mL以上0.1g/mL未満)、ニコチン酸アミドは、「溶けやすい」(0.1g/mL以上1.0g/mL未満)である。また、表7記載の20℃におけるHPMC溶液の粘度は、50〜14000mPa・sである。
(実験結果)
官能試験の結果を表8に示す。その結果、薬物の水溶解度がかわっても、マスキング効果はかわらず、いずれの薬物でもマスキング効果は高かった。
(実験方法)
表9に製剤処方を示す。ハイスピードミキサー(FS2型ハイスピードミキサー)に無水リン酸水素カルシウムおよびカルメロースカルシウムを添加し、別途20w/w%のヒドロキシプロピルメチルセルロース[HPMC]の水溶液に薬物を所定量懸濁させた液を加え、攪拌造粒した。造粒物は流動層造粒機で乾燥させた。なお、薬物と苦味抑制基剤の配合比は、重量比(固形分)で1:3とした。一方、比較処方として、薬物、崩壊剤および賦形剤を混合し、そこに20w/w%のヒドロキシプロピルメチルセルロース[HPMC]を加え、攪拌造粒した。なお、薬物としては、イソプロピルアンチピリン(金剛化学社製)を、苦味抑制基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース[HPMC]としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5E、信越化学株式会社製)を、賦形剤としては、無水リン酸水素カルシウム(協和化学社製)を用いた。また、崩壊剤としては、カルメロースカルシウム(五徳薬品社製)を用いた。なお、表9記載の20℃におけるHPMC溶液の粘度は、50〜14000mPa・sである。
造粒条件
・造粒機:FS2型ハイスピードミキサー
・製造スケール:約150g
・ミキサー回転数:300rpm
・チョッパー回転数:2500rpm
乾燥条件
・乾燥機:FL−MINI型流動層造粒機
・送風温度:75℃
・乾燥終了:排気温度45℃
調粒条件
・調粒機:P−3型パワーミル
・回転数:3000rpm
・スクリーン:0.5mmヘリンボーン
(実験結果)
官能試験の結果を表10に示す。その結果、HPMC溶液中に薬物を懸濁し、その液を崩壊剤、賦形剤に噴霧し、攪拌造粒した実施例17の場合、苦味を抑制することができ、マスキング効果は高かった。一方、薬物をHPMC液中に懸濁しなかった場合、苦味を抑制することができなかった。
(1)微粒子コーティング法
(実験方法)
流動層造粒機(複合型流動層造粒コーティング装置、不二パウダル社製)中に薬物をいれ、流動させながら5w/w%のヒドロキシプロピルメチルセルロース[HPMC]水溶液を噴霧した。薬物と苦味抑制基剤の配合比は、重量比(固形分)で1:3とした。なお、薬物としては、イソプロピルアンチピリン(金剛化学社製)を用いた。また、苦味抑制基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース[HPMC]としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5E、信越化学株式会社製)を用いた。
(実験結果)
官能試験の結果、薬物の苦味を抑制することができなかった。
(実験方法)
表11に製剤処方を示す。流動層造粒機(WSG2型流動層造粒機、大川原社製)中に下記賦形剤をいれた。別途、10w/w%のヒドロキシプロピルメチルセルロース[HPMC]の水溶液に薬物を所定量懸濁させた。なお、薬物と苦味抑制基剤の配合比は、重量比(固形分)で1:3とした。薬物を懸濁させたヒドロキシプロピルメチルセルロース液を流動層造粒機中で流動させている賦形剤に下記の条件で噴霧した。なお、薬物としては、イソプロピルアンチピリン(金剛化学社製)を、苦味抑制基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース[HPMC]としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5E、信越化学株式会社製)を、賦形剤としては、無水リン酸水素カルシウム(協和化学工業社製)、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ社製)、沈降炭酸カルシウム(白石カルシウム社製)を用いた。また、表11記載の20℃におけるHPMC溶液の粘度は、50〜14000mPa・sである。
造粒条件
・造粒機:WSG2型流動層造粒機
・製造スケール:2kg
・スプレーノズル口径:1.2mm
・スプレー圧:0.2MPa
・スプレー液流速:10〜20g/分
・送風温度:80℃
・品温:50℃
(実験結果)
実験結果を表12に示す。その結果、いずれの賦形剤を用いても苦味を抑制することができた。
(実験方法)
表13に製剤処方を示す。ハイスピードミキサー(FS2型ハイスピードミキサー)に表7記載の賦形剤および崩壊剤をいれ、別途20w/w%のヒドロキシプロピルメチルセルロース[HPMC]の水溶液に薬物を所定量懸濁させた液を加え、攪拌造粒した。なお、薬物と苦味抑制基剤の配合比は、重量比(固形分)で1:3とした。造粒物は流動層造粒機で乾燥させた。薬物としては、イソプロピルアンチピリン(金剛化学社製)を、苦味抑制基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース[HPMC]としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5E、信越化学株式会社製)を、賦形剤としては、無水リン酸水素カルシウム(協和化学社製)を用いた。また、崩壊剤としては、カルメロースカルシウム(五徳薬品社製)、クロスポビドン(アイエスピー・ジャパン社製)、カルメロースナトリウム(五徳薬品社製)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(信越化学工業社製)、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)およびカルメロース(五徳薬品社製)を用いた。なお、表13記載の20℃におけるHPMC溶液の粘度は、50〜14000mPa・sである。
攪拌造粒条件
・造粒機:FS2型ハイスピードミキサー
・製造スケール:約150g
・ミキサー回転数:300rpm
・チョッパー回転数:2500rpm
乾燥条件
・乾燥機:FL−MINI型流動層造粒機
・送風温度:75℃
・乾燥終了:排気温度45℃
調粒条件
・調粒機:P−3型パワーミル
・回転数:3000rpm
・スクリーン:0.5mmヘリンボーン
(実験結果)
官能試験の結果を表14に示す。その結果、いずれの賦形剤、崩壊剤を用いても苦味を抑制することができた。特に崩壊剤として、クロスポビドンを用いた場合、特に苦味が抑制された。
(実験方法)
表15に製剤処方を示す。転動造粒機(SFC−3型多機能造粒機 不二パウダル社製)中に下記賦形剤をいれた。別途、10w/w%のヒドロキシプロピルメチルセルロース[HPMC]の水溶液に薬物を所定量懸濁させた液を加え、転動造粒した。なお、薬物と苦味抑制基剤の配合比は、重量比(固形分)で1:3とした。薬物としては、イソプロピルアンチピリン(金剛化学社製)を、苦味抑制基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース[HPMC]としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5E、信越化学株式会社製)を、賦形剤としては、無水リン酸水素カルシウム(協和化学工業社製)、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ社製)を用いた。また、表15記載の20℃におけるHPMC溶液の粘度は、50〜14000mPa・sである。
(実験結果)
実験結果を表16に示す。その結果、転動造粒機を用いても苦味を抑制することができた。
(実験方法)
表17に製剤処方を示す。ハイスピードミキサー(FS2型ハイスピードミキサー)に賦形剤および崩壊剤をいれ、別途20w/w%のヒドロキシプロピルメチルセルロース[HPMC]の水溶液に薬物を所定量懸濁させた液を加え、攪拌造粒した。なお、薬物と苦味抑制基剤の配合比は、重量比(固形分)で1:3とした。上記造粒物を押し出し造粒機(DGL1型ドームグラン 不二パウダル社製)により押し出し造粒し、流動層造粒機で乾燥させた。薬物としては、イソプロピルアンチピリン(金剛化学社製)を、苦味抑制基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5E、信越化学株式会社製)を、賦形剤としては、無水リン酸水素カルシウム(協和化学社製)を、崩壊剤としては、カルメロースカルシウム(五徳薬品社製)を用いた。なお、表17記載の20℃におけるHPMC溶液の粘度は、50〜14000mPa・sである。
攪拌造粒条件
・造粒機:FS2型ハイスピードミキサー
・製造スケール:約150g
・ミキサー回転数:300rpm
・チョッパー回転数:2500rpm
押し出し造粒条件
・造粒機:DGL1型ドームグラン
・製造スケール:約150g
乾燥条件
・乾燥機:FL−MINI型流動層造粒機
・送風温度:75℃
乾燥終了:排気温度45℃
(実験結果)
実験結果を表18に示す。その結果、押し出し造粒機を用いても苦味を抑制することができた。
(実験方法)
表17に製剤処方を示す。ハイスピードミキサー(FS2型ハイスピードミキサー)に賦形剤および崩壊剤をいれ、別途20w/w%のヒドロキシプロピルメチルセルロース[HPMC]の水溶液に薬物を所定量懸濁させた液を加え、攪拌造粒した。なお、薬物と苦味抑制基剤の配合比は、重量比(固形分)で1:3とした。上記造粒物を粉砕機(QC−197S型コーミル パウレック社製)により粉砕し、流動層造粒機で乾燥させた。なお、薬物としては、イソプロピルアンチピリン(金剛化学社製)を、苦味抑制基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース[HPMC]としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC−5E、信越化学株式会社製)を、賦形剤としては、無水リン酸水素カルシウム(協和化学社製)を、崩壊剤としては、カルメロースカルシウム(五徳薬品社製)を用いた。なお、表19記載の20℃におけるHPMC溶液の粘度は、50〜14000mPa・sである。
攪拌造粒条件
・造粒機:FS2型ハイスピードミキサー
・製造スケール:約150g
・ミキサー回転数:300rpm
・チョッパー回転数:2500rpm
粉砕条件
・粉砕機:QC−197S型コーミル
乾燥条件
・乾燥機:FL−MINI型流動層造粒機
・送風温度:75℃
乾燥終了:排気温度45℃
(実験結果)
実験結果を表20に示す。その結果、粉砕機を用いても造粒物の粒度を細かくしても苦味を抑制することができた。
(実験方法)
表21、22に製剤処方を示す。実施例17、21〜25の顆粒とともに、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、アセスルファムカリウム、カルメロースおよびステアリン酸マグネシウムを袋混合し、篩過した後、単式打錠機(富士薬品機械株式会社)で打錠した。打錠条件等は、以下のとおりである。
打錠条件
錠剤機:単式打錠機(富士薬品機械株式会社)
杵形状:φ6.5mm2段R
打錠圧:4.5〜5.5kN
(実験結果)
官能試験の結果を表23に示す。その結果、いずれの賦形剤、崩壊剤を用いても苦味を抑制することができた。特に攪拌造粒の場合と同様、崩壊剤として、クロスポビドンを用いた場合、特に苦味が抑制された。
(実験方法)
苦味抑制効果をさらに向上させるために実施例30の製錠末にハッカ油(塩野香料社製)を添加して苦味抑制効果を確認した。ハッカ油は、含水二酸化ケイ素(デグサ社製)に吸着させ、製錠末に添加した。
(実験結果)
ハッカ油などの香料を添加するとさらに苦味抑制効果を向上させることができた。
Claims (9)
- 下記の工程を含む、苦味を有する薬物を含有する口腔内崩壊錠剤の苦味抑制方法:
i)粘度(20℃)が50〜14000mPa・sであり、水に溶解する苦味抑制基剤を含む水溶液に、水溶解度(20℃)が0.1g/mL以下である苦味を有する薬物を溶解または懸濁させる工程、
ii)前記i)工程で得られた水溶液または懸濁液を賦形剤および/または崩壊剤に加え、造粒する工程。 - 当該水溶液の粘度(20℃)が500〜14000mPa・sである請求項1記載の口腔内崩壊錠剤の苦味抑制方法。
- 当該水溶液中にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する請求項1または2記載の口腔内崩壊錠剤の苦味抑制方法。
- 水溶解度(20℃)が0.033g/mL以下の薬物である請求項1記載の口腔内崩壊錠剤の苦味抑制方法。
- 賦形剤が水不溶性賦形剤である請求項1〜4のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤の苦味抑制方法。
- 造粒する工程が、湿式造粒法であることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤の苦味抑制方法。
- 湿式造粒法が流動層造粒法、攪拌造粒法、押出造粒法、転動造粒法のいずれかである請求項6記載の口腔内崩壊錠剤の苦味抑制方法。
- 湿式造粒法が攪拌造粒法である請求項7記載の口腔内崩壊錠剤の苦味抑制方法。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の方法によって薬物の苦味が抑制された口腔内崩壊錠剤。
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