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Description
医療用のハイドロゲルの中で、安全で取り扱い性に優れたハイドロゲルとして、流動性を有するインジェクタブルゲルが望まれている。流動性のあるインジェクタブルゲルは、体内に注射器などを用いて注入することが可能であり、内視鏡手術時でも低侵襲で使用できる医療材料となりうる。
これらのハイドロゲルは製造後、輸送、保管されている間、長期にわたり品質を一定に保つ必要がある。しかしながら、これまでに知られているいくつかの多糖類誘導体のゲルについては、安定性を維持する方法が知られていない。
注射器を用いて注入する場合は医療用注射剤と同等の品質が確保されていることが望ましいが、医療用注射剤として用いる場合、米国薬局方、欧州薬局方、日本薬局方により10μm以上の不溶性微粒子数が規定されている。また安全面から考えても孔径10μm以上の粒子はフィルターろ過により取り除かれていることが必須である。しかしながら、これまでに知られている多糖類誘導体のインジェクタブルゲルは水への溶解度が低いか、または粘度が高いため、不溶性微粒子を除去することが困難であった。
日本出願特開2006−296916号公報にはヒアルロン酸とホスファチジルエタノールアミンの反応生成物よりなる癒着防止材が記載され、国際公開WO2007/015579号明細書にはカルボキシメチルセルロースとホスファチジルエタノールアミンの反応生成物よりなる癒着防止材が記載され、国際公開WO1996/037519号明細書にはヒアルロン酸誘導体の癒着防止材が記載され、国際公開WO2010/016611号明細書にはカルボキシメチルセルロースとホスファチジルエタノールアミンの反応生成物を生理食塩水に溶解して得られる高粘弾性のハイドロゲルが記載されている。
しかし、いずれの文献でも長期保存安定性については何ら検討されておらず、保存安定性に優れたゲルについては記載も示唆もない。また、後述する異物の存在や、その低減方法についても記載がなく、示唆もされていない。
ハイドロゲルではないが、米国特許第6869938号明細書には、水溶液状の癒着防止材を調製する過程でカルボキシメチルセルロースとポリエチレンオキサイドを含む溶液をフィルターでろ過することが記載されている。しかしながら、同明細書では後述するフィルターの孔径よりも大幅に粗い、孔径30μm以上のフィルターが使用されており、数μm程度の大きさの異物を除くことは達成できていない。
また、日本出願特開2004−18750号公報には、ヒアルロン酸に「カルボキシル基に結合しうる求核性試薬」を結合させたヒアルロン酸誘導体について、その反応液をアルカリ性とする処理を行うことにより、アルカリ処理前は多孔質フィルター(孔径0.45μm)を通過しなかったヒアルロン酸誘導体水溶液が、アルカリ処理後には多孔質フィルター(孔径0.45μm)を通過するようになることが記載されている。しかし、同公報の手法はアルカリ性の条件下であるから不安定な化合物には用いることができず、またpHが中性の水溶液を得るためには最終的にアルカリを中和する必要がある。そして、同公報中には、本明細書で開示している加熱処理によるフィルター通過性の向上については記載されておらず、示唆もされていない。
本発明の発明者らは、上記目的のもとで鋭意研究した結果、特定の凝集構造を有するハイドロゲルは長期安定性および良好なフィルターろ過性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、疎水性基を共有結合で導入したポリアニオン性多糖類誘導体と塩濃度が50mM以上200mM以下の塩溶液からなるハイドロゲルであって、その希釈溶液中において平均粒径が100〜2000nmの凝集構造を有するハイドロゲルである。
また、本発明はかかるハイドロゲルの製造方法であり、具体的には疎水性基を導入したポリアニオン性多糖類誘導体と塩濃度が50mM以上200mM以下の塩溶液とを含む混合物を調製する工程、およびそれを加熱処理する工程を含む、ハイドロゲルの製造方法である。
本発明のハイドロゲルは長期安定性を有する。そのため、長期にわたり安定な品質の製品を提供することが可能となる。
また、本発明のハイドロゲルはフィルターを用いてろ過することが可能であり、異物が除去された安全性の高いハイドロゲルを提供することが可能となる。
また、アクリルアミドゲル、アガロース、ゼラチンなどの従来用いられてきたハイドロゲルは温度やpHを変化させないと形状が変化しない特性をもつのに対し、本発明ハイドロゲルは疎水性相互作用により凝集してハイドロゲルを形成するため、凝集構造を維持したまま溶液状に希釈することができるという特徴を有する。そのため、本発明ハイドロゲルの凝集構造は希釈溶液中の凝集体の粒径をDLS測定することにより調べることができる。そして、長期安定性およびフィルターろ過性はかかる凝集体の粒径に依存するということを見出した。
本発明において、「その希釈溶液中において平均粒径が100〜2000nmの凝集構造を有する」とは、こうした希釈溶液中の凝集体の粒径をDLS測定したものが100〜2000nmであることを意味する。
以下、従来のハイドロゲルと本発明のハイドロゲルとの構造上の相違を概念図により説明する。
図1の左辺は従来のハイドロゲルの概念図である。図1の右辺はそれを分析すべく希釈操作を行った状態であるが、温度やpHを変化させないと形状が変化しない特性をもつために希釈によっても網目構造が変化することはなく、そもそもフィルターろ過もできない。
図2の左辺は分子鎖の物理的な絡まりあいによって形成させたゲル状溶液の概念図である。図2の右辺はそれを分析すべく希釈操作を行った状態であるが、希釈により網目構造が解け、凝集体は形成せずに溶液状になる。こうしたゲル状溶液は長期安定性に課題がある。
図3の左辺は、疎水性相互作用により凝集することにより形成された点では本発明のハイドロゲルと同様なハイドロゲルの概念図であるが、凝集構造は不均一である。かかる凝集構造は、希釈溶液中の凝集体の粒径をDLS測定することにより調べることができる。図3の右辺はそのような分析をすべく希釈操作を行った状態であるが、希釈溶液中の凝集体の粒径は不均一である。
図4の左辺は本発明のハイドロゲルの概念図である。かかるハイドロゲルの凝集構造は均一で安定であり、フィルターろ過性と長期安定性に優れる。図4の右辺はその凝集構造を分析すべく希釈操作を行った状態であるが、凝集体の粒径は均一である。
図2は、分子鎖の物理的な絡まりあいによって形成させた従来のハイドロゲルの構造を示す概念図である。
図3は、疎水性相互作用により凝集することにより形成された従来のハイドロゲルの構造を示す概念図である。
図4は、疎水性相互作用により形成された均一な凝集構造をもつ本発明ハイドロゲルの構造を示す概念図である。
図5は、実施例3および比較例2における40℃一ヶ月保存したときの粘度変化(角速度10rad/sec)を示す図である。
図6は、実施例4におけるフィルター前後の粘弾性測定結果を示す図である。
図7は、比較例3におけるフィルター前後の粘弾性測定結果を示す図である。
図8は、実施例7におけるフィルター前後の不溶性微粒子数変化(サンプル1mLあたり)を示す図である。
図9は、参考例1におけるDLS測定結果を示す図である。
本発明のハイドロゲルおよびその製造方法において、多糖類誘導体の原料として用いられる多糖類としては、ポリアニオン性多糖類であれば特に限定されない。具体例としては、ヒアルロン酸、アルギン酸、ペクチン、ポリガラクチュロン酸などの天然多糖類、カルボキシメチルプルラン、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルマンナン、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルプルランなどのカルボキシアルキル多糖類、酸化セルロースや酸化でんぷんなどの酸化多糖類、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリンやヘパラン硫酸など硫酸基を含む多糖類を挙げることができる。そのなかでもカルボキシメチルセルロースやヒアルロン酸が好ましく、特にカルボキシメチルセルロースが好ましい。
原料多糖類の重量平均分子量は特に限定されないが、好ましくは5万ダルトン以上100万ダルトン以下、より好ましくは5万ダルトン以上50万ダルトン以下である。
これらポリアニオン性多糖と塩を形成するカチオンにも特に限定はないが、プロトンや金属イオン、具体的にはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどの金属イオン、有機アンモニウムなどの有機カチオン類が例示できる。これらの中でも、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩が目的とする効果を得られやすく好ましい。
ポリアニオン性多糖に導入する疎水基としては特に限定されないが、好ましくはリン酸エステル構造を有するものであり、より好ましくは下記式(1)で示されるホスファチジル基を有するものである。
式(1)中、Xは水素原子またはアルカリ金属である。R1およびR2は、それぞれ独立に、直鎖状または分岐鎖を有する炭素数9〜21のアルキル基またはアルケニル基である。
好ましい多糖類誘導体の一例として、下記式(2)の繰り返し単位を有するものが例示できる。
式(1)中、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立に、下記式(1−a)、(1−b)、および(1−c)からなる群より選ばれる。
式(1−b)および式(1−c)中、Xは水素原子またはアルカリ金属である。式(1−c)中、R6およびR7は、それぞれ独立に、直鎖状または分岐鎖を有する炭素数9〜21のアルキル基またはアルケニル基である。
式(1−a)で表される置換基の当量および式(1−b)で表される置換基の当量は特に限定されないが、ポリアニオン性多糖類誘導体が50mM以上200mM以下の塩化ナトリウムを含む塩溶液に溶解する当量であることが好ましい。式(1−c)で表される置換基の当量は、0.25〜5.0mol%/糖残基であることが好ましい。
式(1−b)および式(1−c)中のXは水素原子またはアルカリ金属であるが、溶解性の観点から、Xはアルカリ金属であることが好ましい。生体内での安全性を考慮すると、より好ましくはナトリウムである。
式(1−c)中のR6およびR7は、それぞれ独立に、直鎖状または分岐鎖を有する炭素数9〜21のアルキル基またはアルケニル基であるが、溶解性の観点から、炭素数9〜21のアルケニル基が好ましく、より好ましくは炭素数17のアルケニル基である。
<多糖類誘導体によるハイドロゲル>
上記多糖類誘導体は、特定条件で塩溶液と混合し、加熱することによりハイドロゲルを形成することができる(かかるハイドロゲルを、以下、単に「ハイドロゲル」と略記することがある)。
用いる塩溶液は塩濃度が50mM以上200mM以下であり、より好ましくは50mM以上200mM以下の塩化ナトリウムを含む塩溶液であり、さらに好ましくはpHを6.5以上7.5以下に調整した120mM以上180mM以下の塩化ナトリウムを含む緩衝液であり、最も好ましくはリン酸緩衝生理食塩水である。一般的に、高分子は塩強度が増すと塩析の効果により溶解性が減少するが、本発明の方法を用いれば、リン酸緩衝生理食塩水に対しても多糖類誘導体を溶解させて必要な強度を得ることが可能である。
多糖類誘導体の濃度については、水100重量部に対し、本発明で用いられる多糖類誘導体を0.1〜5.0重量部、好ましくは0.3〜3.0重量部含むことにより、適度な粘弾性を有するハイドロゲルを得ることができる。
通常、いずれのハイドロゲルも、ポリマーの濃度を高めることにより所望のゲル強度を得ることができるが、本発明のハイドロゲルは、水に対して5重量%以下の低いポリマー濃度においても、十分なゲル粘弾性を得ることができる。具体的に好ましいハイドロゲルの物性としては、ハイドロゲルの入った容器を傾けても流れ落ちない程度の粘弾性を有するものであり、スパーテルなどで触ると容易に変形することが可能で、患部に塗布することが容易な状態である。また、かかるハイドロゲルは注射器など細管を有する器具で注入することが可能である。
ハイドロゲルの好ましい粘弾性としては、温度37℃の条件で、レオメーターとよばれる動的粘弾性測定装置を用い、角速度10rad/secで測定したときの絶対粘度が、0.5〜100Pa・secが好ましく、さらに好ましくは2〜30Pa・secである。この範囲が注入型ゲルとしての取り扱い性の良さと体内での滞留性を同時に満足させられる範囲であるが、使用目的により適宜変更できる。
本発明のハイドロゲルの凝集体粒径としては、温度20℃の条件で、動的光散乱光度計を用い、測定波長532.0nm、多糖類誘導体濃度0.3重量%、検出角度90.0°としたときの平均粒径が、100〜2000nmが好ましく、さらに好ましくは120〜1500nmであり、より好ましくは150〜1200nmであり、最も好ましくは200〜1000nmである。この範囲が注入型ゲルとしての取り扱い性の良さと体内での滞留性、さらには長期安定性とフィルターろ過性を満足させられる好適範囲である。
本発明のハイドロゲルを製造する際の加熱温度は70℃以上140℃以下であり、好ましくは100℃以上135℃以下である。
本発明のハイドロゲルを製造する際の加熱時間は、加熱温度に応じてハイドロゲルがろ過可能になるのに要する最短の時間以上であれば特に限定されないが、多糖類誘導体の熱分解を考えると、好ましくは1分以上3時間以内である。なお、かかるハイドロゲルの凝集体の粒径分布は、加熱処理を進めるに従って小さい方向にシフトするが、やがては一定範囲に収束する。
本発明のハイドロゲルを製造する際の加熱時の圧力は、加熱温度に応じて水が沸点に達しない圧力であれば特に限定されないが、好ましくは大気圧〜10気圧である。
本発明のハイドロゲルは、ろ過が可能である。より具体的には、孔径が5μm以上の多孔質フィルターでろ過することができる。これは、加熱処理により、ハイドロゲル中における多糖類誘導体分子の凝集体の平均粒径が小さくなるためと思われる。
一方、本発明のハイドロゲルにおける多糖類誘導体の平均分子量は、加熱によっても減少していないことが確認されている。
本発明の製造方法は、疎水性基を導入したポリアニオン性多糖類誘導体と、塩濃度が50mM以上200mM以下の塩溶液とを含む混合物を調製する工程、およびそれを加熱処理する工程を含む、ハイドロゲルの製造方法であるが、加熱処理後、さらに孔径が5μm以上の多孔質フィルターでろ過する工程を加えることが好ましい。
本発明のハイドロゲルの用途としては、癒着防止材、癒着防止材以外の医療用途(創傷被覆剤・充填材・細胞培養培地・薬物輸送システムの担体など)、ヘアケア製品や肌の保湿剤などの日用品用途、化粧品用途などへの使用が可能である。
(i)カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMCNa:第一工業製薬(株)製);
P603A(ヒドロキシル基のカルボキシメチル基への置換度0.7、重量平均分子量25万ダルトン)、PRS(ヒドロキシル基のカルボキシメチル基への置換度0.8、重量平均分子量23万ダルトン)、PM250−L(ヒドロキシル基のカルボキシメチル基への置換度0.7、粘度平均分子量54万ダルトン)
(ii)テトラヒドロフラン(THF:和光純薬工業(株)製)
(iii)L−α−ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE:日本油脂(株)製)、
(iv)1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl:大阪有機合成(株)製)
(v)3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン(DHBT:和光純薬工業(株)製)
(vi)N−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu:和光純薬工業(株)製)
(vii)リン酸緩衝生理食塩水;
塩化ナトリウム(NaCl:和光純薬工業(株)製)136.9mM、リン酸二水素ナトリウム(NaH2PO4・2H2O:和光純薬工業(株)製)2.92mM、リン酸水素ナトリウム水和物(Na2HPO4・12H2O:和光純薬工業(株)製)9.02mM
(viii)リン酸緩衝液;
リン酸二水素ナトリウム2.92mM、リン酸水素ナトリウム水和物9.02mM
(ix)HEPES緩衝液;
2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸(HEPES:GIBCO製)50mM
(2)多糖類誘導体中のホスファチジルエタノールアミン含量の測定
多糖類誘導体中のホスファチジルエタノールアミン含量は、1H−NMRスペクトルのピークの積分比から求めた。
(3)ハイドロゲルの長期安定性試験
40℃での加速試験を行った。調製直後と40℃保存後のハイドロゲルの粘度を粘弾性測定装置<RFSIII>(ティー・エイ・インスツルメント・ジャパン)を用いた測定により求めた。
(4)フィルターろ過前後の粘度測定
ハイドロゲルを詰めたシリンジの先にPVDFフィルター(孔径5μm)を付け、25℃条件下でシリンジを手で押してろ過し、ろ過前後の粘度を粘弾性測定装置<RFSIII>(ティー・エイ・インスツルメント・ジャパン)を用いて測定した。
(5)動的光散乱法による粒径測定
ファイバー光学動的光散乱光度計<FDLS−3000>(大塚電子)を用いて以下の条件にて粒径分布を求めた。
測定条件:測定温度20℃、測定波長532.0nm、測定濃度0.3重量%、検出角度90.0°、積算回数100回、前処理PVDFフィルター(孔径5μm)ろ過
(6)フィルターろ過前後の糖濃度測定
ハイドロゲルを詰めたシリンジの先にPVDFフィルター(孔径5μm)を付け、25℃条件下でシリンジを手で押してろ過し、ろ過前後の糖濃度を硫酸アントロン法により定量した。
(7)フィルターろ過前後の不溶性微粒子数測定
ハイドロゲルを詰めたシリンジの先にPVDFフィルター(孔径5μm)を付け、25℃条件下でシリンジを手で押してろ過し、ろ過前後の不溶性微粒子数を液体用自動微粒子測定器System9703−150(HIAC)を用いて測定した。
(8)多糖類誘導体の分子量の測定
CMCNaを100mM塩化ナトリウム水溶液に0.02−0.05重量%の濃度で溶解させ、ウベローデ粘度計を用いてCMCNaの固有粘度を測定し、粘度平均分子量を算出した。
[実施例1]
(1)原料合成
CMCNa(PRS)3000mgを水とテトラヒドロフランの1:1(体積比)の混合溶媒に溶解させた。この溶液に、DOPE349mg(0.50mmol)、WSC・HCl 143mg(0.74mmol)、およびDHBT324mg(1.98mmol)を加えた。反応終了後、反応溶液をエタノールに加えることにより多糖類誘導体を析出させ、ろ取した。得られた固体をエタノールで洗浄し、減圧乾燥した。得られた多糖類誘導体のDOPEによる置換度は1.47mol%/糖残基であった。
(2)ハイドロゲルの調製
(1)で合成した多糖類誘導体20mgをリン酸緩衝生理食塩水1980mgに溶解し、濃度1.0重量%の溶液を調製した後、121℃で20分間加熱した。
(3)ハイドロゲルの粘度および平均粒径測定
(2)で調製したサンプルについて粘度測定を行ったところ、角速度10rad/secで測定したときの絶対粘度が約7.1Pa・secとなり、粘度が高いハイドロゲルが調製できた。このハイドロゲルをsample 1とする。このサンプルの希釈溶液について平均粒径を測定したところ、580nmであった。
[実施例2]
(1)原料合成
CMCNa(PM250−L)3000mgを水とテトラヒドロフランの1:1(体積比)の混合溶媒に溶解させた。この溶液に、DOPE384mg(0.52mmol)、WSC・HCl 99mg(0.52mmol)、およびDHBT337mg(2.06mmol)を加えた。反応終了後、反応溶液をエタノールに加えることにより多糖類誘導体を析出させ、ろ取した。得られた固体をエタノールで洗浄し、減圧乾燥した。得られた多糖類誘導体のDOPEによる置換度は0.76mol%/糖残基であった。
(2)ハイドロゲルの調製
(1)で合成した多糖類誘導体20mgをそれぞれリン酸緩衝生理食塩水1980mgに溶解し、濃度1.0重量%の溶液を調製した後、121℃で20分間加熱した。
(3)粘度測定および平均粒径測定
(2)で調製したサンプルについて粘度測定を行ったところ、角速度10rad/secで測定したときの絶対粘度が約13.1Pa・secとなり、粘度が高いハイドロゲルが調製できた。このハイドロゲルをsample 2とする。このサンプルの希釈溶液について平均粒径を測定したところ、1789nmであった。
[比較例1]
(1)原料
実施例1および実施例2で合成した多糖類誘導体を用いた。
(2)ハイドロゲルの調製(溶媒として水を用いて調製)
実施例1および実施例2で合成した多糖類誘導体20mgをそれぞれ水1980mgに溶解し、濃度1.0重量%の溶液を調製した後、121℃で20分間加熱した。
(3)粘度測定および平均粒径測定
調製したサンプルについて粘度測定を行ったところ、角速度10rad/secで測定したときの絶対粘度が、実施例1で合成した多糖類誘導体を用いたサンプルは0.1Pa・sec以下、実施例2で合成した多糖類誘導体を用いたサンプルは約0.3Pa・secとなり、どちらもゲル化していなかった。これらのサンプルの希釈溶液について平均粒径を測定したところ、散乱強度不足になり、凝集体を形成していなかった。
[実施例3]
(1)原料
実施例1および実施例2で合成した多糖類誘導体を用いた。
(2)ハイドロゲルの調製
実施例1および実施例2で合成した多糖類誘導体20mgをそれぞれリン酸緩衝生理食塩水1980mgに溶解し、濃度1.0重量%の溶液を調製した後、121℃で20分間加熱した。
(3)長期安定性試験
(2)で調製したサンプルについて調製直後、および40℃一ヶ月保存後の粘度測定を検討したところ、どちらのサンプルも角速度10rad/secで測定したときの絶対粘度に変化はなかった。結果を図5に示す。
[比較例2]
(1)原料
CMCNa(PM250−L)3000mgを水とテトラヒドロフランの1:1(体積比)の混合溶媒に溶解させた。この溶液に、DOPE351mg(0.47mmol)、WSC・HCl 399mg(2.08mmol)、およびHOSu239mg(2.08mmol)を加えた。反応終了後、反応溶液をエタノールに加えることにより多糖類誘導体を析出させ、ろ取した。得られた固体をエタノールで洗浄し、減圧乾燥した。得られた多糖類誘導体のDOPEによる置換度は2.39mol%/糖残基であった。また、同様にしてDOPEによる置換度2.79mol%/糖残基の多糖類誘導体を合成した。
(2)ハイドロゲルの調製(溶媒として水を用いて調製)
(1)で合成した多糖類誘導体20mgを水1980mgに溶解し、濃度1.0重量%の溶液を調製した後、121℃で20分間加熱した。
(3)長期安定性試験および平均粒径測定
(2)で調製したサンプルについて調製直後、および40℃一ヶ月保存後の粘弾性を検討したところ、角速度10rad/secで測定したときの絶対粘度は大幅に変化した。DOPEによる置換度が2.39mol%/糖残基の多糖類誘導体を用いて調製したハイドロゲルをsample 3、DOPEによる置換度が2.79mol%/糖残基の多糖類誘導体を用いて調製したハイドロゲルをsample 4とした結果を図5に示す。これらのサンプルの調製直後の希釈溶液について平均粒径を測定したところ、散乱強度不足になり、凝集体を形成していなかった。
[実施例4]
(1)原料合成
CMCNa(P603A)3000mgを水とテトラヒドロフランの1:1(体積比)の混合溶媒に溶解させた。この溶液に、DOPE384mg(0.52mmol)、WSC・HCl 247mg(1.29mmol)、およびDHBT337mg(2.06mmol)を加えた。反応終了後、反応溶液をエタノールに加えることにより多糖類誘導体を析出させ、ろ取した。得られた固体をエタノールで洗浄し、減圧乾燥した。得られた多糖類誘導体のDOPEによる置換度は1.30mol%/糖残基であった。
(2)ハイドロゲルの調製
(1)で合成した多糖類誘導体20mgをリン酸緩衝生理食塩水1980mgに溶解し、濃度1.0重量%の溶液を調製した後、121℃で5分間加熱した。
(3)フィルターろ過前後の粘度測定および平均粒径測定
(2)で調製したサンプルについてフィルターろ過前後における粘弾性を検討したところ、フィルターろ過後も粘弾性に変化はみられなかった。結果は図6および表1に示す。このサンプルの希釈溶液について平均粒径を測定したところ、446nmであった。
[比較例3]
(1)原料
実施例4で合成した多糖類誘導体を用いた。
(2)ハイドロゲルの調製(加熱処理を行わずに調製)
上記多糖類誘導体20mgをリン酸緩衝生理食塩水1980mgに溶解し、濃度1.0重量%のハイドロゲルを調製した。
(3)フィルターろ過前後の粘度測定および平均粒径測定
(2)で調製したサンプルについてフィルターろ過前後における粘弾性を検討したところ、フィルターろ過前後で粘弾性が大幅に変化した。結果は図7および表1に示す。
このサンプルの希釈溶液について平均粒径を測定したところ、2820nmであった。
(1)原料
CMCNa(P603A)を用いた。
(2)ハイドロゲル希釈溶液の調製
CMCNa(P603A)20mgをリン酸緩衝生理食塩水1980mgに溶解し、濃度1.0重量%の溶液を調製した。この溶液を121℃で20分間加熱を行ったものと行っていないものを用意した。それぞれを100mM塩化ナトリウム水溶液で希釈し、0.05〜0.02重量%の溶液を調製した。
(3)多糖類誘導体の分子量の測定
加熱処理を行ったものと行っていないものについて固有粘度から粘度平均分子量を測定した。その結果、加熱処理を行ったものの粘度平均分子量は10.5万ダルトンとなり、加熱処理を行っていないものの粘度平均分子量11.5万とほぼ等しくなったことから、加熱処理により多糖類誘導体の分子量が変化しないことが分かった。
[実施例6]
(1)原料合成
CMCNa(PRS)3000mgを水とテトラヒドロフランの1:1(体積比)の混合溶媒に溶解させた。この溶液に、DOPE349mg(0.47mmol)、WSC・HCl 99mg(0.52mmol)、およびDHBT337mg(2.06mmol)を加えた。反応終了後、反応溶液をエタノールに加えることにより多糖類誘導体を析出させ、ろ取した。得られた固体をエタノールで洗浄し、減圧乾燥した。得られた多糖類誘導体のDOPEによる置換度は1.57mol%/糖残基であった。同様にして、1.07mol%/糖の多糖類誘導体を合成した。
(2)ハイドロゲルの調製
(1)で合成した多糖類誘導体20mgをリン酸緩衝生理食塩水1980mgに溶解し、濃度1.0重量%の溶液を調製した後、121℃で5分間加熱した。PVDFフィルター(孔径5μm)にてろ過した。
(3)フィルターろ過前後の糖濃度測定および平均粒径測定
(2)で調製したサンプルについてフィルターろ過前後における糖濃度を検討したところ、フィルターろ過前後における被検物中の糖濃度に変化はみられなかった。結果を表2に示す。これのサンプルの希釈溶液について平均粒径を測定したところ、DOPEによる置換度が1.07mol%/糖残基のサンプルは224nm、1.57mol%/糖残基のサンプルは648nmであった。
(1)ハイドロゲル
実施例6で調製したサンプルを用いた。
(2)フィルターろ過前後の不溶性微粒子数測定
(1)のサンプル1mLについて、フィルターろ過前後における10μm以上、および25μm以上の不溶性微粒子数を検討した。その結果、対照物質に比べ被検物の10μm以上、および25μm以上の不溶性微粒子数は2分の1から20分の1減少した。結果を図8に示す。
[実施例8]
(1)原料合成
CMCNa(PRS)3000mgを水とテトラヒドロフランの1:1(体積比)の混合溶媒に溶解させた。この溶液に、DOPE349mg(0.50mmol)、WSC・HCl 143mg(0.74mmol)、およびDHBT324mg(1.98mmol)を加えた。反応終了後、反応溶液をエタノールに加えることにより多糖類誘導体を析出させ、ろ取した。得られた固体をエタノールで洗浄し、減圧乾燥した。得られた多糖類誘導体のDOPEによる置換度は1.44mol%/糖残基であった。
(2)ハイドロゲルの調製
(1)で合成した多糖類誘導体20mgを、200mM塩化ナトリウムを含むリン酸緩衝液1980mgに溶解し、濃度1.0重量%の溶液を調製した後、121℃で5分間加熱した。PVDFフィルター(孔径5μm)にてろ過し、さらに121℃で20分間加熱した。
(3)フィルターろ過前後の粘度測定および平均粒径測定
(2)で調製したサンプルについてフィルターろ過前後における粘弾性を検討したところ、フィルターろ過後も角速度10rad/secで測定したときの絶対粘度に変化はみられなかった。結果は表3に示す。このサンプルの希釈溶液について平均粒径を測定したところ、620nmであった。
(4)長期安定性試験
(2)で調製したサンプルについて調製直後、および40℃一ヶ月保存後の粘弾性を検討したところ、角速度10rad/secで測定したときの絶対粘度に変化はなかった。結果を表3に示す。
[実施例9]
(1)原料
実施例8で合成した多糖類誘導体を用いた。
(2)ハイドロゲルの調製
上記多糖類誘導体20mgを、137mM塩化ナトリウムを含むHEPES緩衝液1980mgに溶解し、濃度1.0重量%の溶液を調製した後、121℃で5分間加熱した。PVDFフィルター(孔径5μm)にてろ過し、さらに121℃で20分間加熱した。
(3)フィルターろ過前後の粘度測定および平均粒径測定
(2)で調製したサンプルについてフィルターろ過前後における粘弾性を検討したところ、フィルターろ過後も角速度10rad/secで測定したときの絶対粘度に変化はみられなかった。結果は表3に示す。このサンプルの希釈溶液について平均粒径を測定したところ、887nmであった。
(4)長期安定性試験
(2)で調製したサンプルについて調製直後、および40℃一ヶ月保存後の粘弾性を検討したところ、角速度10rad/secで測定したときの絶対粘度に変化はなかった。結果を表3に示す。
(1)原料
実施例8で合成した多糖類誘導体を用いた。
(2)ハイドロゲルの調製(溶媒としてリン酸緩衝液を用いて調製)
上記多糖類誘導体20mgをリン酸緩衝液1980mgに溶解し、濃度1.0重量%の溶液を調製した後、121℃で5分間加熱した。PVDFフィルター(孔径5μm)にてろ過し、さらに121℃で20分間加熱した。
(3)粘度測定および平均粒径測定
(2)で調製したサンプルについて粘弾性を検討したところ、角速度10rad/secで測定したときの絶対粘度が、約0.1Pa・sec以下となり、ゲル化していなかった。このサンプルの希釈溶液について平均粒径を測定したところ、散乱強度不足になり、凝集体を形成していなかった。
[比較例5]
(1)原料
実施例9で合成した多糖類誘導体を用いた。
(2)ハイドロゲルの調製(溶媒としてHEPES緩衝液を用いて調製)
上記多糖類誘導体20mgをHEPES緩衝液1980mgに溶解し、濃度1.0重量%の溶液を調製した後、121℃で5分間加熱した。PVDFフィルター(孔径5μm)にてろ過し、さらに121℃で20分間加熱した。
(3)粘度測定および平均粒径測定
(2)で調製したサンプルについて粘弾性を検討したところ、角速度10rad/secで測定したときの絶対粘度が約0.3Pa・secとなり、ゲル化していなかった。このサンプルの希釈溶液について平均粒径を測定したところ、散乱強度不足になり、凝集体を形成していなかった。
[参考例1]
(1)原料
実施例4で合成した多糖類誘導体を用いた。
(2)ハイドロゲルの調製
上記多糖類誘導体20mgをリン酸緩衝生理食塩水1980mgに溶解し、濃度1.0重量%の溶液を調製した後、121℃で20分間加熱することを3回繰り返した。
(3)DLS測定
(2)で調製したサンプルについてDLS測定を行った。結果は図9に示す。121℃で20分間処理を1回行うと粒径分布が小さくなる方向にシフトするが、さらに同じ処理を繰り返しても粒径分布の変化は少なくなり、一定範囲に収束することがわかる。
Claims (16)
- カルボキシル基を有する多糖類がカルボキシメチル基を有する多糖類である請求項1に記載のハイドロゲル。
- カルボキシル基を有する多糖類がカルボキシメチルセルロースである請求項1に記載のハイドロゲル。
- 製造工程に70℃以上140℃以下の加熱工程を含む、凝集体の平均粒径が120〜1500nmである請求項1から3のいずれかに記載のハイドロゲル。
- 製造工程に100℃以上、大気圧〜10気圧の加圧条件下での加熱工程を含む、凝集体の平均粒径が150〜1200nmである請求項1から3のいずれかに記載のハイドロゲル。
- 疎水性基の当量が0.25〜5.0mol%/糖残基である請求項1から5のいずれかに記載のハイドロゲル。
- 1価の塩を含む溶液が50mM以上200mM以下の塩化ナトリウムを含む溶液である請求項1から6のいずれかに記載のハイドロゲル。
- 1価の塩を含む溶液がpHを6.5以上7.5以下に調整した120mM以上180mM以下の塩化ナトリウムを含む緩衝液であり、凝集体の平均粒径が200〜1000nmである請求項1から6のいずれかに記載のハイドロゲル。
- 1価の塩を含む溶液がリン酸緩衝生理食塩水である請求項1から6のいずれかに記載のハイドロゲル。
- 多糖類誘導体の濃度が0.3〜3.0重量%である請求項1から9のいずれかに記載のハイドロゲル。
- 請求項1から10のいずれかに記載のハイドロゲルを、孔径が5μm以上の多孔質フィルターでろ過して得られるハイドロゲル。
- 粒子径が10μm以上の不溶性微粒子が1mLあたり3000個以下、および/または粒子径が25μm以上の不溶性微粒子が1mLあたり300個以下である請求項11に記載のハイドロゲル。
- 疎水性基を導入した多糖類誘導体と塩濃度が50mM以上200mM以下の1価の塩を含む溶液とを含む混合物を調製する工程、およびそれを加熱処理する工程を含む、請求項1から12のいずれかに記載のハイドロゲルの製造方法。
- 加熱処理をする工程が、70〜140℃で1分間以上3時間以下処理する工程である請求項13に記載の製造方法。
- 1価の塩を含む溶液が生理食塩水である請求項13または14に記載の製造方法。
- 加熱処理後、さらに孔径が5μm以上の多孔質フィルターでろ過する工程を含む、請求項13から15のいずれかに記載の製造方法。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006296916A (ja) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Teijin Ltd | 癒着防止材 |
WO2007015579A1 (ja) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Teijin Limited | セルロース誘導体 |
WO2008096894A1 (ja) * | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Teijin Limited | セルロース誘導体およびその製造方法 |
JP2008189829A (ja) * | 2007-02-06 | 2008-08-21 | Teijin Ltd | ホスファチジルエタノールアミン結合多糖類の製造方法 |
WO2010016611A1 (ja) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | 帝人株式会社 | ハイドロゲル |
JP2010035744A (ja) * | 2008-08-04 | 2010-02-18 | Teijin Ltd | 癒着防止材 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL275218A (ja) * | 1962-02-23 | 1964-10-12 | ||
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