JP5474347B2 - 製薬学的使用のためのマラチオンの調製方法 - Google Patents
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Description
これらのマラチオン不純物の多くは、毒性であることが見出された。MeOOSPO及びMeOSSPOは、肝臓の損傷(Keadtisuke et al., Toxicology Letters 52:35-46 (1990))、又は免疫抑制(Rodgers et al., Immunopharmacology 17:131-140 (1989))を引き起こしうる。イソマラチオンは、虫の絶滅計画中の噴霧後の人々に死を引き起こすことが示された(Aldridge et al., Archives Toxicology 42:95-106 (1979))。イソマラチオンの毒性は、アセチルコリンエステラーゼを阻害する能力のためである。実際に、イソマラチオンは、マラチオンと比較してアセチルコリンエステラーゼに対する活性が約1,000倍である(Berkman et al. Synthesis of Chiral Malathion and Malathion, Terahedron Letters 33(11):1415-1418 (1992))。O,O-メチル,エチル-S-(1,2-ジカルボエトキシ)エチル-ホスホロジチオエート、イソマラチオン及びMeOOSPOはすべて肺毒性を示し、低酸素症から死を引き起こしうる(Imamura et al., Pharmacology and Therapeutics 38(3):419-427 (1988))。マラオクソンはコリンエステラーゼ酵素を阻害する(Umetsu et al., J. Agric. Food Chem., 25:946-953 (1977))。ジエチルフマレートは接触蕁麻疹を引き起こしうる(Maibach, Contact Dermatitis 12(3):139-140 (1985))。マラチオンの物理的性質が従来の方法による不純物の除去を困難にしている。例えば、マラチオンは周囲温度において液体であるため(融点=2.9℃)、結晶化が困難である。マラチオンはまた高沸点(156〜157℃)を有し、特にマラチオンは高温で不安定であるために蒸留も問題がある。
工程(a)におけるO,O-ジメチルジチオリン酸は、以下の工程、すなわち、(i)五硫化リン(P2S5)をトルエンに添加して懸濁液を形成する工程、(ii)懸濁液を約60℃に加熱する工程、(iii)メタノールを懸濁液に添加する工程、(iv)メタノールの添加後少なくとも約1時間、懸濁液の温度を約55乃至約60℃に保持しながら懸濁液を撹拌する工程、(v)工程(iv)から得られた懸濁液を約18乃至約25℃に冷却した後に濾過する工程、及び(vi)工程(v)から得られた懸濁液を減圧蒸留する工程、を含む工程により調製されうる。
工程(d)から得られたマラチオンは、硫黄試薬を用いた処理後に単離されうる。工程(b)における水対O,O-ジメチルジチオリン酸の比は、約1:1乃至約10:1(w/w)でもよい。一実施態様においては、水対O,O-ジメチルジチオリン酸の比は約3:1(w/w)である。
一実施態様においては、工程(c)におけるジエチルマレエート対O,O-ジメチルジチオリン酸のモル比は、約1:1乃至約2:1である。別の実施態様においては、工程(c)におけるジエチルマレエート対O,O-ジメチルジチオリン酸のモル比は約1:1である。
重合防止剤は、O,O-ジメチルジチオリン酸の水溶液とジエチルマレエートの溶液との反応中に工程(c)に添加されうる。ジエチルマレエート対重合防止剤のモル比は、約50:1乃至約500:1である。一実施態様においては、ジエチルマレエート対重合防止剤のモル比は約300:1である。重合防止剤はヒドロキノンでもよい。
硫黄試薬は、アルカリ金属亜硫酸水素塩及びアルカリ土類金属亜硫酸水素塩からなる群から選択される。一実施態様においては、硫黄試薬は亜硫酸水素ナトリウムである。別の実施態様においては、硫黄試薬は、約6.1乃至約6.3のpH値を有する亜硫酸水素ナトリウムの20%溶液からなる。工程(d)におけるマラチオンは、亜硫酸水素ナトリウムの20%溶液で約2時間処理されうる。
前述のようにして調製したマラチオンは、以下の工程、すなわち、(l)マラチオンに水を添加する工程、(m)工程(k)から得られたマラチオンを共沸蒸留する工程、(n)工程(l)乃至工程(m)を1回以上繰り返す工程、及び(o)マラチオンを単離する工程、により更に精製しうる。工程(l)における水対マラチオンの比は約2:1(w/w)乃至約10:1(w/w)である。一実施態様においては、工程(l)における水対マラチオンの比は約3:1(w/w)である。共沸蒸留後、マラチオンは、MeOOSPO、MeOSSPO、マラオクソン、MeOOSPS、ジエチルフマレート、ジメチルマラチオン、メチルマラチオン、O,O-メチル,エチル S-(1,2-ジカルボエトキシ)エチル ホスホロジチオエート、テトラエチルジチオジスクシネート、イソマラチオン、マラチオンカルボン酸、メルカプトスクシネート、テトラエチルチオジスクシネート及びそれらの組合せからなる群から選択される1種以上の不純物の存在について分析される。更に、マラチオンは、純度に関して分析される。マラチオンが約0.2%(w/w)より多いMeOOSPS、約0.1%(w/w)より多いマラオクソン、約0.2%(w/w)より多いジエチルフマレート、約0.2%(w/w)より多いジメチルマラチオン、約0.3%(w/w)より多いメチルマラチオン、約0.1%(w/w)より多いイソマラチオンを含むか、マラチオンが約98.5%(w/w)未満の場合には、工程(l)乃至(o)が繰り返される。
本発明の方法により調製されたマラチオンは貯蔵後に安定である。特に、5℃における3ヶ月の貯蔵後、イソマラチオンの量は約0.1%(w/w)以下である。25℃及び60%の相対湿度における3ヶ月の貯蔵後、イソマラチオンの量は約0.1%(w/w)以下である。30℃及び60%の相対湿度における3ヶ月の貯蔵後、イソマラチオンの量は約0.1%(w/w)以下である。
工程(a)におけるO,O-ジメチルジチオリン酸は、(i)硫化リンを有機溶剤に懸濁させる工程、(ii)メタノールを硫化リンの懸濁液に滴下する工程、及び(iii)硫化リンの懸濁液を混合する工程により製造されうる。硫化リンは、式PxSy(式中、x及びyは整数である)の化合物である。硫化リンの例には、五硫化リン(P2S5)、七硫化四リン(P4S7)のような化合物並びにこれらの化合物の混合物が含まれる。五硫化リンは通常、二量体である十硫化四リン(P4S10)として見出される(五硫化リンという用語には二量体である十硫化四リンが含まれる)。一実施態様においては、硫化リンは五硫化リンである。硫化リンの懸濁にはいずれかの適する有機溶剤が使用されうる。トルエン、キシレン及びベンゼンのような適する有機溶剤並びに混合物が使用されうる。好ましい実施態様においては、硫化リンを懸濁する有機溶剤としてトルエンが使用される。
水への抽出の前に、O,O-ジメチルジチオリン酸の有機溶剤溶液は、濾過、蒸留又は蒸発により更に精製しうる。濾過は、いずれかの未反応固体(例えば、P2S5)のような不溶性不純物を除去する。不溶性不純物を除去するその他の適する方法には、デカンテーション及び遠心分離が含まれる。
O,O-ジメチルジチオリン酸の有機溶剤溶液は、蒸留により濃縮又は精製されうる。好ましくは、O,O-ジメチルジチオリン酸の有機溶剤溶液は共沸蒸留により蒸留される。蒸留(例えば、共沸蒸留)の利点は、マラチオンの異性化生成物及びイソマラチオンを生成することなくMeOOSPSを効果的に除去するということである。蒸留は減圧下で実施してもよい。蒸留は、硫化水素(H2S)並びに未反応メタノール又はその他の有機溶剤(例えば、トルエン)のような揮発性不純物を除去する。硫化水素がO,O-ジメチルジチオリン酸中に存在する場合には、ジエチルマレエート又はジエチルフマレートと反応してジエチル2-メルカプトスクシネートを形成しうる。ジエチル2-メルカプトスクシネートは酸化されると、マラチオン製剤から除去するのが非常に困難な二量体不純物であるテトラエチルジチオジスクシネートを形成しうる。
蒸留工程の別の利点は、溶解されたH2Sを除去することである。H2Sが存在する場合には、ジエチルマレエートと反応してジエチル2-メルカプトスクシネートを提供し、二量化してテトラエチルジチオジスクシネートを形成する。
典型的には、蒸留工程は、例えば、トルエン、キシレン又はベンゼンのような有機溶剤の一部をメタノールのような他の揮発性不純物とともに除去する。蒸留後、O,O-ジメチルジチオリン酸溶液の濃度は約30乃至約70%(w/w)である。更に好ましくは、O,O-ジメチルジチオリン酸溶液の濃度は約50%(w/w)でもよい。好ましくは、蒸留は約1.01bar(1気圧=760mmHg)未満のような減圧下で実施されうる。別の実施態様においては、蒸留は約0.507bar(0.5気圧)の圧力下で実施されうるし、第三の実施態様においては約0.203bar(0.2気圧)の圧力下で実施されうる。
抽出にはいずれかの適量の水を使用しうる。水対O,O-ジメチルジチオリン酸の有機溶液の比は、約1:1乃至約10:1(w/w)でもよく、好ましくは、比は約3:1(w/w)である。更に好ましくは、O,O-ジメチルジチオリン酸の有機溶剤溶液の水に対する比は約1:1でもよい。水及びO,O-ジメチルジチオリン酸の有機溶剤溶液の混合は、有機及び水性層の2層を含む反応混合物を生ずる。有機層及び水性層の分離後、O,O-ジメチルジチオリン酸を含む水性層をトルエンで洗浄しうる。次いでO,O-ジメチルジチオリン酸の水溶液はジエチルマレエートと反応してマラチオンを形成する。ジエチルフマレートもまたマラチオンを形成するためのO,O-ジメチルジチオリン酸の水溶液との反応に使用されうる。ジエチルマレエートは水のような水性溶剤と混和しないので、反応は、水性層(O,O-ジメチルジチオリン酸の水溶液)及び有機層(ジエチルマレエート又はジエチルフマレート)を含む不均質2層混合物として実施される。2層混合物は機械的に混合する。マラチオンは下のほうの有機層に回収される。前記の反応は、ジエチルマレエートのO,O-ジメチルジチオリン酸の水溶液への直接添加により実施される。本発明の利点は、濃縮した形でO,O-ジメチルジチオリン酸を単離する必要がないということである。O,O-ジメチルジチオリン酸は有毒であるため、直接の添加は、マラチオンの形成中にいずれかの毒性化合物を単離する必要性を回避する。
ジエチルフマレートはO,O-ジメチルジチオリン酸の水溶液のジエチルマレエートとの反応中に形成されうる。ジエチルマレエート及びジエチルフマレートの重合を減少させるためには、重合防止剤の存在下で反応を実施しうる。適する重合防止剤にはヒドロキノンが含まれる。ジエチルマレエート対重合防止剤のモル比は約50:1乃至約500:1である。例えば、一実施態様においては、ジエチルマレエート対重合防止剤のモル比は約300:1である。
この精製工程においては、マラチオンの純度は高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析されうる。マラチオンの純度を分析し、不純物の存在を測定するその他の技術には、ガスクロマトグラフィー(GC)、及び核磁気共鳴(NMR)スペクトルが含まれる(WHO Specifications and Evaluations for Public Health Pesticides: Malathion, World Health Organization, 2003)。これらの分析技術を用い、以下の不純物、すなわち、MeOOSPS、マラオクソン、ジエチルフマレート、ジメチルマラチオン、メチルマラチオン、イソマラチオン、O,O-メチル,エチル S-(1,2-ジカルボエトキシ)エチル ホスホロジチオエートの存在を測定しうる。更に、いずれかのその他の検出しうる不純物の存在もこの方法論を用いて測定されうる。
精製のこの工程時に、マラチオンは以下の純度/不純物の特徴を示しうる。すなわち、(i)約98.5%(w/w)より多いマラチオン、(ii)約5.0%(w/w)未満のジエチルフマレート、及び(iii)約0.1%(w/w)未満のイソマラチオン。好ましい実施態様においては、マラチオンは以下の純度/不純物の特徴を示しうる。すなわち、(i)約98.5%(w/w)より多いマラチオン、(ii)約0.2%(w/w)未満のMeOOSPS、(iii)約0.1%(w/w)未満のマラオクソン、(iv)約0.2%(w/w)未満のジエチルフマレート、(v)約0.3%(w/w)未満のメチルマラチオン、(vi)約0.1%(w/w)未満のイソマラチオン、及び(vii)約0.3%(w/w)未満のO,O-メチル,エチル S-(1,2-ジカルボエトキシ)エチル ホスホロジチオエート。更に、精製のこの工程時には、マラチオンには約0.1%(w/w)より多いその他の検出しうる不純物は存在しない。
(i)約98.5%(w/w)より多いマラチオン、
(ii)約0.2%(w/w)未満のMeOOSPS、
(iii)約0.1%(w/w)未満のマラオクソン、
(iv)約0.2%(w/w)未満のジエチルフマレート、
(v)約0.2%(w/w)未満のジメチルマラチオン、
(vi)約0.3%(w/w)未満のメチルマラチオン、又は
(vii)約0.1%(w/w)未満のイソマラチオン。
水を含まないマラチオンは、水の添加、その後の共沸蒸留の後に約35乃至約45℃の温度において湿った塊への空気バブリングとともにマラチオンを加熱することにより得られる。含水率は、カール・フィッシャー法により追跡しうる。米国薬局方<921>。含水率が0.1%(w/w)以下に低下したときに、マラチオンを冷却し、異物を除去するために濾過する。濾過はガラスペーパーによる。
以下の特徴を含むマラチオンの種々の実施態様は本発明に含まれる。
(i)約98.5%(w/w)より多いマラチオン、約0.1%(w/w)未満のMeOOSPO、約0.1%(w/w)未満のMeOSSPO、約0.2%(w/w)未満のMeOOSPS、約0.3%(w/w)未満のマラチオンカルボン酸及び/又は約0.1%(w/w)未満のイソマラチオン;
(ii)約98.5%(w/w)より多いマラチオン、約0.1%(w/w)未満のMeOOSPO、約0.1%(w/w)未満のMeOSSPO、約0.2%(w/w)未満のMeOOSPS、約0.3%(w/w)未満のマラチオンカルボン酸及び/又は約0.02%(w/w)未満のイソマラチオン;
(iii)約99.0%(w/w)より多いマラチオン、約0.1%(w/w)未満のMeOOSPO、約0.1%(w/w)未満のMeOSSPO及び/又は約0.1%(w/w)未満のMeOSSPS、約0.03%(w/w)未満のマラチオンカルボン酸及び約0.02%(w/w)未満のイソマラチオン;及び、
(iv)約99%.0(w/w)より多いマラチオン、約0.04%(w/w)未満のMeOOSPO、約0.02%(w/w)未満のMeOSSPO及び/又は約0.1%(w/w)未満のMeOSSPS、約0.03%(w/w)未満のマラチオンカルボン酸及び約0.02%(w/w)未満のイソマラチオン。
(i)5℃における3ヶ月の貯蔵後、約0.1%(w/w)未満のイソマラチオン及び約98.5%(w/w)より多いマラチオン;
(ii)25℃及び60%の相対湿度における3ヶ月の貯蔵後、約0.1%(w/w)未満のイソマラチオン及び約98.5%(w/w)より多いマラチオン;及び
(iii)30℃及び60%の相対湿度における3ヶ月の貯蔵後、約0.1%(w/w)未満のイソマラチオン及び約98.5%(w/w)より多いマラチオン。
本発明の方法により調製されたマラチオンは、Ovide(登録商標)ローション及びゲル(米国特許出願PCT/US05/24643号明細書及び同24558号明細書を参照されたい)、ローション、クリーム又は溶液のようなマラチオン配合物の調製に使用されうる。
本発明を以下の実施例により限定することなく更に説明する。
五硫化リン(1.4kg)及びトルエン(1.4L)を窒素雰囲気下において機械的撹拌器を具備する5Lのジャケット付きガラス反応器中で混合し、得られる懸濁液を撹拌しながら約60℃に加熱した。反応混合物の温度を67℃以下に保持しながら、メタノール(1.1L)を4時間15分にわたって滴下した。得られる気体状のH2Sは、次亜塩素酸ナトリウム/水酸化ナトリウムの水溶液を用いて捕捉した。メタノールの添加の完了後に混合物を更に1時間55〜65℃で撹拌した。
混合物を22〜30℃の温度に冷却し、濾過して未反応五硫化リンを除去した。追加のトルエン(0.3L)を得られる濾液に添加した。混合物を減圧(≦200mbar)下約50〜60℃の温度で蒸留して約600mLのトルエンを除去した。得られる濃縮物を22〜30℃の温度に冷却し、水(3kg)を添加した。2相を20分間混合し、次いで相を分離した。水性相をトルエン(0.3L)で洗浄し、水性相を再び分離して、ジメチルジチオリン酸の水溶液(約1.22kgのジメチルジチオリン酸を含む約4.22kg)を生成した。
ジメチルジチオリン酸の溶液をジエチルマレエートに添加した(ジメチルジチオリン酸のジエチルマレエートに対する比は約1〜1.25kg:1.2kgであった)。ヒドロキノン(約3g)を混合物に添加した。2種の別々の溶液、すなわちジエチルマレエートの有機溶液及びジメチルジチオリン酸の水溶液を含む反応混合物を、窒素雰囲気下53℃において約8時間混合した。混合後、反応混合物を室温に冷却し、有機及び水溶液を分離した。マラチオンを含む有機すなわちジエチルマレエート溶液を水(1回ごとに約1L)で2回洗浄した。有機及び水溶液を分離し、マラチオンはジエチルマレエートの溶液中に保持された。この反応は約1.5〜1.9kgのマラチオンを産出した。
マラチオン(約1.5〜1.9kg)を含むジエチルマレエートの溶液(有機)を、60℃において2時間約4.6kgの亜硫酸水素ナトリウムの20%溶液(水性)(pH6.1〜6.3)で処理した。混合物を周囲温度に冷却し、有機及び水性層を分離した。有機層を水(約1.5kg)で洗浄した。有機及び水性層を分離した。次いで有機層をNaOHの0.5%溶液で洗浄した。2層の分離後、マラチオンを含む有機層を水で2回(各洗浄に約1Lの水を使用した)洗浄すると、約0.75〜0.95kgのマラチオンが得られた。この工程におけるマラチオンの純度をHPLCにより測定した。マラチオン中に5%(w/w)より多いジエチルフマレートが存在する場合には、物質を亜硫酸水素ナトリウム用液及び水を用いた処理により再処理した。再処理後、マラチオンを純度に関して2度目の分析を実施した。この再処理工程は、マラチオンの純度の特徴が前述のようなジエチルフマレートの除去基準に適合するまで繰り返しうる。
マラチオンの純度及び存在する不純物の百分率を、種々の波長の検出器を用いHPLC機器により測定した。移動相組成物及び/又は流速を、クロマトグラフィーパラメータにあうように調整した。マラチオンの2種の異なる試料のバッチに関するHPLC分析の結果を以下の表1に示す。
実施例4に記載したようにして形成したマラチオンに水(2.8kg)を添加し、得られる2相混合物を、約35〜50℃の温度及び約30〜60mbarの圧力下で4日間共沸蒸留した。水を約1時間間隔で混合物に添加し、その期間に共沸蒸留により除去される量を置換した(各回約0.2〜0.7L)。全部で約34.2Lの水がこの工程中に蒸留された。2相混合物を2〜30℃に冷却し、相を分離すると、マラチオン(0.84kg)(マラチオンは湿っていて水を含むことに注目されたい)が得られた。
得られたマラチオンの純度はHPLCを用いて決定し、結果を表2に示す。
以下に示す表3においては、本発明の方法により調製したマラチオンの3種の異なるバッチ(これらのバッチは、表中ではA、B及びCと示されている)を乾燥後前述のようにマラチオン純度及び不純物の存在に関してHPLCにより分析した。比較として、マラチオンの以下の試料を分析した。米国薬局方から製薬学的使用に認可されたマラチオン(“USP”)及びCheminovaから得られる医薬品に使用されるマラチオン(本明細書においては、Cheminova A/S, Thyborenvej 78 DK-7673 Harboere, Denmarkと言及される)。これらの試料、すなわちUSP及びCheminovaの純度を、本発明の方法により調製したマラチオンの純度と比較した。分析の結果を表3に示す。
Cheminovaからのマラチオンと比較すると、本発明の方法により調製されたマラチオンは、Cheminovaからのマラチオンの0.2%(w/w)に対して、より少ない<0.02%(w/w)のイソマラチオンを含む。更に、(i)本発明の方法により調製されたマラチオンには、USPマラチオンの0.05%(w/w)に対してより少ない<0.02%(w/w)のMeOOSPOが存在し、(ii)本発明の方法により調製されたマラチオンには、Cheminovaからのマラチオンの0.02%(w/w)に対してより少ない<0.01%(w/w)のジエチルフマレートが存在し、かつ(iii)本発明の方法により調製されたマラチオンには、Cheminovaからのマラチオンの0.1〜0.2%(w/w)に対してより少ない0.06〜0.07%(w/w)のメチルマラチオンが存在する。
(i)約98.5%(w/w)より多いマラチオン、約0.1%(w/w)未満のMeOOSPO、約0.1%(w/w)未満のMeOSSPO、約0.1%(w/w)未満のマラオクソン、約0.2%(w/w)未満のMeOOSPS、約0.2%(w/w)未満のジエチルフマレート、約0.3%(w/w)未満のメチルマラチオン、及び/又は約0.1%(w/w)未満のイソマラチオン;
(ii)約98.5%(w/w)より多いマラチオン、約0.1%(w/w)未満のMeOOSPO、約0.1%(w/w)未満のMeOSSPO、約0.1%(w/w)未満のマラオクソン、約0.2%(w/w)未満のMeOOSPS、約0.2%(w/w)未満のジエチルフマレート、約0.3%(w/w)未満のメチルマラチオン、約0.3%(w/w)未満のO,O-メチル,エチル S-(1,2-ジカルボエトキシ)エチル ホスホロジチオエート、約0.03%(w/w)未満のマラチオンカルボン酸及び/又は約0.1%(w/w)未満のイソマラチオン;
(iii)約99.0%(w/w)より多いマラチオン、約0.1%(w/w)未満のMeOOSPO、約0.1%(w/w)未満のMeOSSPO、約0.1%(w/w)未満のマラオクソン、約0.2%(w/w)未満のMeOOSPS、約0.2%(w/w)未満のジエチルフマレート、約0.3%(w/w)未満のメチルマラチオン、及び/又は約0.1%(w/w)未満のイソマラチオン;
(iv)約99.0%(w/w)より多いマラチオン、約0.1%(w/w)未満のMeOOSPO、約0.1%(w/w)未満のMeOSSPO、約0.1%(w/w)未満のマラオクソン、約0.2%(w/w)未満のMeOOSPS、約0.2%(w/w)未満のジエチルフマレート、約0.3%(w/w)未満のメチルマラチオン、約0.3%(w/w)未満のO,O-メチル,エチル S-(1,2-ジカルボエトキシ)エチル ホスホロジチオエート、約0.3%(w/w)未満のマラチオン、約0.3%(w/w)未満のマラチオンカルボン酸(O,O-ジメチル-S-(1-カルボキシ-2-カルボキシエトキシ)エチル ホスホロジチオエート及び/又はO,O-ジメチル-S-(1-カルボキシ-2-カルボキシ)エチル ホスホロジチオエート)、約0.1%(w/w)未満のイソマラチオン;
(v)約99.0%(w/w)より多いマラチオン、約0.1%(w/w)未満のイソマラチオン及び/又は約0.3%(w/w)未満のマラチオンカルボン酸;
(vi)約99.0%(w/w)より多いマラチオン、約0.02%(w/w)未満のイソマラチオン及び/又は約0.03%(w/w)未満のマラチオンカルボン酸;
(vii)約99.0%(w/w)より多いマラチオン、約0.02%(w/w)未満のイソマラチオン、約0.03%(w/w)未満のマラチオンカルボン酸、約0.1%(w/w)未満のMeOOSPO、約0.1%(w/w)未満のMeOSSPO及び/又は約0.2%(w/w)未満のMeOSSPS;及び
(viii)約99.0%(w/w)より多いマラチオン、約0.02%(w/w)未満のイソマラチオン、約0.03%(w/w)未満のマラチオンカルボン酸、約0.04%(w/w)未満のMeOOSPO、約0.02%(w/w)未満のMeOSSPO及び/又は約0.1%(w/w)未満のMeOSSPS。
更に、前述の実施態様のいずれかにおいては、精製のこの工程におけるマラチオンに0.1%(w/w)未満のいずれかのその他の検出しうる不純物が存在しうる。
表4は、種々の異なる条件下における貯蔵後の2種の異なるマラチオンの分析データを示す。
本発明は、種々の異なる条件下における貯蔵後に安定であるということを特徴とするマラチオンを提供する。安定性は、イソマラチオン、MeOOSPO、MeOSSPO及びMeOOSPSの量が貯蔵後に0.2%(w/w)以下であることを特徴とする。
5℃における3ヶ月の貯蔵後、マラチオンは、約98.5%(w/w)より多いマラチオン、約0.1%(w/w)未満のMeOOSPO、約0.1%(w/w)未満のMeOSSPO、約0.1%(w/w)未満のマラオクソン、約0.2%(w/w)未満のMeOOSPS、約0.2%(w/w)未満のジエチルフマレート、約0.2%(w/w)未満のジメチルマラチオン、約0.3%(w/w)未満のメチルマラチオン及び/又は約0.1%(w/w)未満のイソマラチオンの純度/不純物の特徴を有するかもしれない。別の実施態様においては、5℃における3ヶ月の貯蔵後のマラチオンの特徴は、約99.7%(w/w)より多いマラチオン、約0.04%(w/w)未満のMeOOSPO、約0.02%(w/w)未満のMeOSSPO、約0.05%(w/w)未満のマラオクソン、約0.1%(w/w)未満のMeOOSPS、約0.01%(w/w)未満のジエチルフマレート、約0.02%(w/w)未満のジメチルマラチオン、約0.06%(w/w)未満のメチルマラチオン及び/又は約0.05%(w/w)未満のイソマラチオンである。
30℃及び60%の相対湿度における3ヶ月の貯蔵後、マラチオンは、約98.5%(w/w)より多いマラチオン、約0.1%(w/w)未満のMeOOSPO、約0.1%(w/w)未満のMeOSSPO、約0.1%(w/w)未満のマラオクソン、約0.2%(w/w)未満のMeOOSPS、約0.2%(w/w)未満のジエチルフマレート、約0.2%(w/w)未満のジメチルマラチオン、約0.3%(w/w)未満のメチルマラチオン及び/又は約0.1%(w/w)未満のイソマラチオンの純度/不純物の特徴を有するかもしれない。第二の実施態様においては、マラチオンは、30℃、60%の相対湿度における3ヶ月の貯蔵後に、約99.0%(w/w)より多いマラチオン、約0.04%(w/w)未満のMeOOSPO、約0.02%(w/w)未満のMeOSSPO、約0.05%(w/w)未満のマラオクソン、約0.1%(w/w)未満のMeOOSPS、約0.01%(w/w)未満のジエチルフマレート、約0.02%(w/w)未満のジメチルマラチオン、約0.06%(w/w)未満のメチルマラチオン及び/又は約0.04%(w/w)未満のイソマラチオンの特徴を有する。
25℃、60%の相対湿度における3ヶ月の貯蔵後に、ローション中のマラチオンは、約0.5%(w/w)未満のジエチルフマレート、約0.5%(w/w)未満のメチルマラチオン、約0.1%(w/w)未満のイソマラチオン、約0.03%(w/w)未満のマラオクソン、及び/又は約0.03%(w/w)未満のジメチルマラチオンの純度/不純物の特徴を有する。更に、この実施態様においては、約0.5%(w/w)未満のいずれかのその他の検出しうる不純物が存在する。別の実施態様においては、ローション中のマラチオンは、25℃、60%の相対湿度における3ヶ月の貯蔵後に、約0.01%(w/w)未満のジエチルフマレート、約0.1%(w/w)未満のメチルマラチオン、約0.05%(w/w)未満のイソマラチオン、約0.03%(w/w)未満のマラオクソン、及び/又は約0.03%(w/w)未満のジメチルマラチオンの純度/不純物の特徴を有する。
40℃及び75%の相対湿度における3ヶ月の貯蔵後に、ローション中のマラチオンは、約0.5%(w/w)未満のジエチルフマレート、約0.5%(w/w)未満のメチルマラチオン、約0.1%(w/w)未満のイソマラチオン、約0.03%(w/w)未満のマラオクソン、及び/又は約0.03%(w/w)未満のジメチルマラチオンの純度/不純物の特徴を有する。この実施態様においては、約0.5%(w/w)未満のいずれかのその他の検出しうる不純物が存在する。これらの貯蔵条件下の第二の実施態様においては、ローション中のマラチオンは、約0.01%(w/w)未満のジエチルフマレート、約0.04%(w/w)未満のメチルマラチオン、約0.07%(w/w)未満のイソマラチオン、約0.03%(w/w)未満のマラオクソン、及び/又は約0.22%(w/w)未満のジメチルマラチオンの特徴を有する。
MeOOSPO、MeOSSPO、マラオクソン、MeOOSPS、ジエチルフマレート、ジメチルマラチオン、メチルマラチオン、O,O-メチル,エチル S-(1,2-ジカルボエトキシ)エチル ホスホロジチオエート、テトラエチルジチオスクシネート、イソマラチオン、マラチオンカルボン酸、メルカプトスクシネート及びテトラエチルチオジスクシネートについてHPLCにより分析した。移動相は、水、アセトニトリル及びメタノール(480:370:150)の混合物及び移動相1000mlにつき85%のリン酸1滴であった。方法の検証が実施され、系の再現性、直線性、反復性、中間の精度、関連化合物の回収及び感度は標準的な方法(U.S. Pharmacopeia, 2004, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852)にしたがって評価した。必要であれば、移動相の組成及び/又は流速はクロマトグラフィーパラメータに適合するように調整した。種々の不純物及びマラチオンの分析パラメータを以下の表7に示す。
分解能=(tR2−tR1)/[(wb1−wb2)/2]=2(tR2−tR1)/(wb1−wb2)
2つの隣接するピークが、wb1=wb2であると仮定される場合には、第二のピークの幅が平均値に代わり、分解能=(tR2−tR1)/wb2となる。
(a)マラチオン分析の算出
%(w/w)分析値(そのまま)=(Wst×Ssm×Ast)/(Sst×Wsm)
Wst=マラチオン標準の質量(単位mg)
Wsm=マラチオン試料の質量(単位mg)
Ssm=マラチオン試料溶液から得られるマラチオンのピーク面積
Sst=マラチオン標準溶液から得られるマラチオンの平均ピーク面積
Ast=マラチオン標準の分析値(単位%)
%(w/w)既知又は未知の不純物(未知の不純物とは、検出しうるが化学的には特性決定されていないそれである)=(Wst×Ssm×Ast)/(Sst×Wsm×RRF×200)
Wst=マラチオン標準の質量(単位mg)
Wsm=マラチオン試料の質量(単位mg)
Ssm=試料溶液から得られる不純物のピーク面積
Sst=公知の不純物標準溶液から得られるマラチオンの平均ピーク面積
Ast=マラチオン標準の分析値(単位%)
RRF=相対感度因子(未知の不純物に関しては1.0)
注:未知の不純物に関しては、マラチオンに関する検出限界及び定量限界の値を使用し、相対感度因子RRF=1であった。
(c)マラチオン純度の算出
%(w/w)マラチオン純度=100−[%(w/w)既知の不純物+%(w/w)未知の不純物]
(d)試料は、不純物の存在に関して、FID検出器を具備するガスクロマトグラフィー(GC)機器により分析した。使用したクロマトグラフィー条件は、(i)カラム−HP-5、5%フェニルメチルシロキサン又は等価物;(ii)試料注入口−分割;(iii)入口温度−230℃;(iv)分割比−10:1;(v)キャリヤーガス−He、3.5mL/分の一定流速;(vi)注入容量−1μL;(vii)検出−FID;(viii)検出温度−250℃;(ix)一定流速+補給流速−30.0mL/分;(x)オーブンの開始温度−100℃;(xi)開始時間−8分;(xii)速度−25℃;(xiii)最終温度−220℃;(xiv)最終時間−7分;(xv)実行時間−19.8分;及び(xvi)希釈剤−アセトニトリルであった。
(a)O,O,S-トリメチルホスホロジチオエート(MeOOSPS)
(b)O,S,S-トリメチルホスホロジチオエート(MeOSSPO)
(c)トリメチルホスホロチオエート(MeOOSPO)
(d)イソマラチオン
(e)マラオクソン
(f)ジメチルマラチオン
(g)メチルマラチオン
(h)ジエチルフマレート
(i)O,O-ジメチル-S-(1-カルボキシ-2-カルボエトキシ)エチル ホスホロジチオエート及び対応するエチル類似物(マラチオンカルボン酸)
(j)O,O-メチルエチル S-(1,2-ジカルボエトキシ)エチル ホスホロジチオエート
(i)工程I:ジチオロ酸の調製
20gのP2S5をトルエンに懸濁させた。温度を70℃未満に保持しながら、メタノール:エタノールの1:1(v/v)混合物を滴下した。メタノール:エタノールの添加後、反応混合物に空気をバブリングさせ、溶解しているH2Sを除去した。次いで混合物を周囲温度に冷却し、濾過により未反応P2S5を除去した。トルエン溶液を水で抽出した。
(ii)工程II:粗マラチオン誘導体の調製
ジチオロ酸を含む水性層を55℃においてヒドロキノンとともにジエチルマレエートで処理した。5時間後、反応混合物を周囲温度に冷却して層を分離した。低い方の有機層を水で2回洗浄し、反応混合物をガスクロマトグラフィー及びHPLCにより分析した。3種の主要な生成物:(i)マラチオン(19.3%);(ii)O,O-メチルエチル S-(1,2-ジカルボエトキシ)エチル ホスホロジチオエート(38.82%);及び(iii)O,O-ジエチル S-(1,2-ジカルボエトキシ)エチル ホスホロジチオエート(8.87%)が存在した(データは%面積として示される)。
(iii)工程III:O,O-メチルエチル S-(1,2-ジカルボエトキシ)エチル ホスホロジチオエートの精製
生成物は分取HPLCにより単離された。
(l)テトラエチルジチオスクシネート-ジエチル2-メルカプトスクシネートを、触媒量のHCl(32%)の存在下周囲温度で16時間30%(v/v)の過酸化水素で処理した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水酸化ナトリウムの2%水溶液で洗浄すると、未反応出発物質が除去された。溶剤を除去すると、95%の純度(GC)の無色の生成物が得られた。
(m)テトラエチルチオスクシネート-ジエチル2-メルカプトスクシネートのナトリウム塩を、周囲温度において2層(トルエン/水)系でジエチルマレエートと反応させると、所望の生成物が得られた。
Claims (30)
- マラチオンを調製する方法であって、以下の工程、
(a)有機溶媒中で硫化リンをメタノールと反応させて、O,O-ジメチルジチオリン酸の溶液を調製する工程、
(b)O,O-ジメチルジチオリン酸を水に抽出してO,O-ジメチルジチオリン酸の水溶液を生成する工程、
(c)O,O-ジメチルジチオリン酸の水溶液をジエチルマレエートと反応させてマラチオンを形成する工程、及び
(d)工程(c)から得られたマラチオンを、7.0未満のpHを有する硫黄試薬で処理する工程、
を含むことを特徴とする方法。 - 前記有機溶剤が、トルエン、キシレン及びベンゼンからなる群から選択される請求項1記載の方法。
- 前記有機溶剤が、トルエンである請求項1記載の方法。
- 前記工程(a)におけるO,O-ジメチルジチオリン酸が、以下の工程、
(i)五硫化リン(P2S5)をトルエンに添加して懸濁液を形成する工程、
(ii)前記懸濁液を60℃に加熱する工程、
(iii)メタノールを前記懸濁液に添加する工程、
(iv)メタノールの添加後少なくとも1時間、懸濁液の温度を55乃至60℃に保持しながら懸濁液を撹拌する工程、
(v)工程(iv)から得られた懸濁液を18乃至25℃に冷却した後に濾過する工程、及び
(vi)工程(v)から得られた懸濁液を減圧蒸留する工程、
を含む工程により調製される請求項1記載の方法。 - 硫黄試薬で処理した後に工程(d)から得られたマラチオンを単離する工程を更に含む請求項1記載の方法。
- 工程(b)における水のO,O-ジメチルジチオリン酸に対する比が、1:1乃至10:1(w/w)である請求項1記載の方法。
- 前記水のO,O-ジメチルジチオリン酸に対する比が、3:1(w/w)である請求項1記載の方法。
- 工程(a)におけるO,O-ジメチルジチオリン酸の溶液を、工程(b)において水に抽出する前に濾過する請求項1記載の方法。
- 工程(a)におけるO,O-ジメチルジチオリン酸の溶液を、工程(b)において水に抽出する前に蒸留する請求項1記載の方法。
- 工程(c)におけるジエチルマレエートのO,O-ジメチルジチオリン酸に対するモル比が、1:1乃至2:1である請求項1記載の方法。
- 工程(c)におけるジエチルマレエートのO,O-ジメチルジチオリン酸に対するモル比が、1:1である請求項10記載の方法。
- O,O-ジメチルジチオリン酸の水溶液と、ジエチルマレエートの溶液との反応の間、工程(c)に重合防止剤を添加する請求項1記載の方法。
- ジエチルマレエート対重合防止剤のモル比が、50:1乃至500:1である請求項12記載の方法。
- ジエチルマレエート対重合防止剤のモル比が、300:1である請求項13記載の方法。
- 前記重合防止剤が、ヒドロキノンである請求項12記載の方法
- 以下の工程、
(e)前記マラチオンに水を添加し、混合物を形成する工程、
(f)前記混合物から水を蒸留する工程、
を更に含む請求項1記載の方法。 - 工程(e)における水対マラチオンの比が3:1(w/w)である請求項16記載の方法。
- 前記pHが6.0乃至7.0である請求項1記載の方法。
- 前記硫黄試薬が亜硫酸水素塩、亜硫酸塩及び硫化物からなる群から選択される請求項1記載の方法。
- 前記硫黄試薬が、アルカリ金属の亜硫酸水素塩及びアルカリ土類金属の亜硫酸水素塩からなる群から選択される請求項1記載の方法。
- 前記硫黄試薬が、亜硫酸水素ナトリウムである請求項20記載の方法。
- 前記硫黄試薬が、6.1乃至6.3のpHを有する亜硫酸水素ナトリウムの20%溶液を含む請求項20記載の方法。
- 工程(d)におけるマラチオンを2時間亜硫酸水素ナトリウムの20%溶液で処理する請求項22記載の方法。
- 以下の工程、
(e)工程(d)におけるマラチオンを亜硫酸水素ナトリウムの20%溶液で処理した後に水で洗浄する工程、
(f)工程(e)におけるマラチオンをNaOH溶液で洗浄する工程、及び
(g)工程(f)におけるマラチオンを水で2回以上洗浄する工程、
を更に含む請求項23記載の方法。 - 以下の工程、
(h)工程(g)から得られたマラチオンを、MeOOSPS、マラオクソン、ジエチルフマレート、ジメチルマラチオン、メチルマラチオン、イソマラチオン及びO,O-メチル,エチル S-(1,2-ジカルボエトキシ)エチル ホスホロジチオエート、及びそれらの組合せからなる群から
選択される1種以上の不純物の存在について分析する工程、
(i)マラチオンを純度に関して分析する工程、及び
(j)工程(g)におけるマラチオンが5.0%(w/w)より多いジエチルフマレートを含む場合には、工程(e)乃至(i)を繰り返す工程、
を更に含む請求項24記載の方法。 - 以下の工程、
(l)水をマラチオンに添加する工程、
(m)マラチオンを共沸蒸留する工程、及び
(n)工程(l)乃至(m)を1回以上繰り返す工程、
を更に含む請求項25記載の方法。 - 工程(l)における水対マラチオンの比が、2:1乃至10:1(w/w)である請求項26記載の方法。
- 工程(l)における水対マラチオンの比が、3:1(w/w)である請求項27記載の方法。
- 以下の工程、
(o)マラチオンを単離する工程、
(p)マラチオンを、MeOOSPO、MeOSSPO、マラオクソン、MeOOSPS、ジエチルフマレート、ジメチルマラチオン、メチルマラチオン、O,O-メチル,エチル S-(1,2-ジカルボエトキシ)エチル ホスホロジチオエート、テトラエチルジチオスクシネート、イソマラチオン、マラチオンカルボン酸、メルカプトスクシネート、テトラエチルチオジスクシネート及びそれらの組合せからなる群から選択される1種以上の不純物の存在について分析する工程、
(q)マラチオンを純度に関して分析する工程、及び
(r)工程(o)の後のマラチオンが、0.2%(w/w)より多いMeOOSPS、0.1%(w/w)より多いマラオクソン、0.2%(w/w)より多いジエチルフマレート、0.2%(w/w)より多いジメチルマラチオン、0.3%(w/w)より多いメチルマラチオン、0.1%(w/w)より多いイソマラチオンを含むか、又は98.5%(w/w)未満しかマラチオンが存在しない場合には、工程(l)乃至(o)を繰り返す工程、
を更に含む請求項26記載の方法。 - マラチオンが98.5%(w/w)より高い純度を有し、0.1%(w/w)未満のMeOOSPO、0.1%(w/w)未満のMeOSSPO、0.2%(w/w)未満のMeOOSPS、0.1%(w/w)未満のマラオクソン、0.1%(w/w)未満のイソマラチオン、及び0.1%(w/w)未満のいずれかのその他の検出しうる不純物を含む、請求項1記載の方法。
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FR2478644A1 (fr) * | 1980-03-21 | 1981-09-25 | Rhone Poulenc Agrochimie | Procede de preparation de malathion |
US4520013A (en) * | 1983-03-10 | 1985-05-28 | Creative Research And Development, Inc. | Topical preparation and method for using same in treating skin disorders in animals |
RO86214B1 (ro) | 1983-06-01 | 1985-03-01 | Alexandru Lucaciu | Procedeu de purificare a solutiei de 0,0-dimetil-s-(1,2-dicarbetox-etil)-ditiofosfat tehnic |
RO87602B1 (ro) | 1983-08-05 | 1985-12-31 | îNTREPRINDEREA CHIMICA "SINTEZA" | Procedeu de sinteza a malationului |
US4681964A (en) * | 1985-02-11 | 1987-07-21 | Fmc Corporation | Method of increasing the reactivity of phosphorus pentasulfide |
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GB8821587D0 (en) | 1988-09-15 | 1988-10-12 | Euro Celtique Sa | Method for controlling lice/their ova |
RU2142806C1 (ru) * | 1991-03-01 | 1999-12-20 | Сентеон Л.Л.С. | Способ очистки и хранения фактора ix, водный раствор очищенного фактора ix, композиция, содержащая фактор ix, способ лечения |
US5783202A (en) * | 1995-03-14 | 1998-07-21 | Soltec Research Pty. Ltd. | Pediculicidal mousse composition for killing head lice |
US6121478A (en) * | 1996-08-20 | 2000-09-19 | Cheminova Agro A/S | Malathion oil-in-water emulsion formulations and use of peroxide in such formulations |
EP1021204B1 (en) * | 1997-09-26 | 2005-12-28 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents |
US6596291B2 (en) * | 1997-12-05 | 2003-07-22 | Thomas A. Bell | Compositions and methods for treating surfaces infected with ectoparasitic insects |
US6103248A (en) * | 1998-05-22 | 2000-08-15 | Burkhart; Craig G. | Topical preparation and therapy for head lice |
US6284234B1 (en) * | 1998-08-04 | 2001-09-04 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical delivery systems for active agents |
PT1109766E (pt) * | 1998-09-03 | 2005-02-28 | Solvay Fluor & Derivate | Purificacao de 1,1,1,3,3-pentafluorobutano |
US6607716B1 (en) * | 1998-09-29 | 2003-08-19 | Tech Labs, Inc. | Pediculicidal compositions, a kit, and methods of use |
US6524602B1 (en) * | 1998-10-13 | 2003-02-25 | Craig G. Burkhart | Polymer delivery system in treatments for parasitic skin diseases |
US20020009486A1 (en) * | 1999-11-30 | 2002-01-24 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic agent delivery incorporating reflective optical film |
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