JP5457344B2 - 複素環式化合物および抗がん剤としての使用 - Google Patents
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Description
本発明の分野は、複素環式化合物、医薬組成物および方法に関し、特にこれらはがんおよび関連する疾患の処置および予防のための組成物および方法に関する。
200を超える疾患を含むがんは、先進国において2番目に多い死因である。したがって、がんは人類にとって最も重要な未解決の医学的挑戦の一つであり続けている。外科手術、放射線、化学療法またはこれらのアプローチのあらゆる組合せを含む、腫瘍を処置するための多数の選択肢が利用可能である。これらのうちで、化学療法が、全てのタイプのがんのために、特に手術不能であるものまたは転移性の性質を有するもののために、広範に用いられる。種々の化学療法用化合物が異なるヒトがんの生存率の改善のために臨床において用いられているにも拘わらず、化学療法は概して治癒的ではなく、疾患の進行を遅延させるのみである。一般に、腫瘍およびその転移は、腫瘍が多薬耐性の能力を発現するに従って、化学療法に対して耐性を生じる。一部の症例において、腫瘍は、いくつかのクラスの化学療法剤に対して元来耐性である。他の症例において、化学療法の介入の間に、化学療法剤に対して後天的な耐性が発現される。したがって、異なるクラスの腫瘍を処置する上で、利用可能な化学療法用化合物の効力は依然として極めて限られたものとなっている。さらに、腫瘍の化学療法処置のために用いられる多くの細胞傷害剤および細胞分裂阻害剤(cytostatic agent)は、重篤な副作用を有し、その結果、一部の患者においては化学療法の停止をもたらす。したがって、新規な化学療法剤の必要性が未だ存在する。
本発明は、種々のクラスのヘテロアリール置換二環式ヘテロアリール誘導体、医薬組成物およびこれらを用いる方法を対象とする。例示的な態様は、種々のクラスのヘテロアリール置換二環式ヘテロアリール誘導体、医薬組成物およびこれらを用いる方法を対象とする。例示的な態様は、チアゾールまたはオキサゾールまたはイミダゾール複素環部分を有し、これは、任意に置換されたアリールアミノ、アリールチオ、アリールオキシ、複素環アミノ、複素環チオ、または複素環オキシ基で、さらに置換される。本明細書において記載される化合物は、抗腫瘍活性、抗がん活性、抗炎症活性、抗感染活性および抗増殖活性を奏する。本発明はまた、記載される化合物を製造する方法および製剤化する方法に関する。本発明はまた、かかる化合物を含む、腫瘍、がん、感染性および/または増殖性疾患を処置するために用いることができる医薬組成物に関する。
各W1、W2、W3およびW4は、独立して、N、S、OまたはCR3であり;
W5は、SまたはOまたはCR3であり;
Aは、NH、NR4、S、SO、SO2、O、Se、B(ホウ素)、NHSO2、NR4SO2、SO2NH、SO2NR4、OP(=O)(OR4)、NR4C(O)、C(O)NR4であり;
ここで各RおよびR’は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは、任意に置換されており、
および、RおよびR’は、同一のまたは隣接する原子上に存在する場合、任意に環化して、N、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含む3〜8員環を形成してもよい;
に従う構造を有するか、あるいはその薬学的に許容し得る塩または代謝物である。
ここで、各Wは独立してCR’、N、NR’、SまたはOであり;
各R’は上記で定義したとおりであり;
または、RはC1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環もしくは複素環であり、その各々は、ヘテロ原子を含んでもよい。
前述の化合物の一部において、AはNR4であり、R4は上記で定義したとおりである。一部のかかる態様において、R4はアシル基、例えば−C(=O)−(Cl〜8アルキル)であるか、R4はHである。 一部の好ましい態様において、R4はHである。
各R3は、独立して、H、ハロ、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C4アルキルであり;
ここで、Zは以下:
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
ここで、R1は上記で定義したとおりであり;
ここでR’は上記で定義したとおりであり;
1〜5個のかかるR5基が同一のベンゼン環上に結合していてもよい。
これらの化合物の一部において、R2はHである。
これらの化合物の一部において、R3はHである。
式(VI)の化合物の一部の態様において、W5はSである。
式(VI)の化合物の一部の態様において、W2はSである。
式(VI)の化合物の一部の態様において、W3はNである。
W1はCR3またはNであり;
W2、W3、W4およびW5の各々は、CR3、N、O、もしくはSまたは結合であり、
ただし、W2、W3、W4およびW5のうち結合であるものは1つより多くはなく、W2、W3、W4およびW5のうち少なくとも1つはCR3ではなく;
W2、W3、W4およびW5のうちNを表すものは2つより多くはなく;
W2、W3、W4およびW5のうち少なくとも1つはCR3であり;
Zは、ArまたはCH2Arであり、ここでArは、N、OおよびSから選択される0〜4個のヘテロ原子を環員として含み、4個までのR4で任意に置換された、5〜10原子の単環式または二環式芳香族基であり;
ただし、Zは未置換のイミダゾピリジンではなく、AがNAcである場合、Zはメトキシ置換ピリジニルではなく;
同一または隣接する原子上の2つのR1、R2、R3、R4、R5は、任意に一緒に結合して3〜8員環を形成していてもよく、これは、N、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環員として含んでもよく、および任意に置換されており;
RおよびR’は、同一または隣接する原子上に存在する場合、任意に環化して、N、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含む3〜8員環を形成していてもよく;
mは0〜2である;
およびその薬学的に許容し得る塩。
これらの化合物の一部において、W1はNまたはCHである。しばしば、W1はNである。
これらの化合物の一部において、R1は、H、ハロ、または任意に置換されたC1〜C4アルキルである。
前述の態様の一部において、各R3は、H、ハロ、CN、任意に置換されたC1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される。
前述の態様の一部において、R2は、H、ハロ、CN、CONRR’、COORまたはCF3、または任意に置換されたC1〜C4アルキルもしくはアルコキシである。
前述の態様の一部において、AはNHまたはNR5であり、ここでR5は、任意にC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アシル基で置換される。
前述の態様の一部において、Zは5員の芳香族環もしくは芳香族複素環または6員の芳香族環または芳香族複素環であり、これは0〜3個の置換基で置換される。
前述の態様の一部において、Zは置換フェニル環または、置換された、もしくは未置換の2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジル環である。フェニルが好ましい場合がある。
特定の態様において、本発明は、
2−(4−エトキシフェニルアミノ)−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)チアゾール;
2−(4−ブロモフェニルアミノ)−4−(2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)チアゾール;
2−(4−ブロモフェニル)アミノ−4−(6−メチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)−チアゾール;
2−(4−エトキシルフェニル)アミノ−4−(6−メチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)−チアゾール;
2−(4−エトキシフェニル)アミノ−4−(6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)チアゾール;
2−(4−エトキシフェニル)アミノ−4−(6−メチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)チアゾール;および
2−(4−ブロモフェニル)アミノ−4−(6−メチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)チアゾール
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
開示の明確性のために、限定を目的とすることなく、以下の本発明の選択された態様を、下記サブセクションに分けて説明する。
他に定義されない限り、本明細書において用いられる全ての技術用語は、本発明が属する技術分野における当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において引用される全ての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。このセクションに記載する定義が本明細書において参照により組み込まれる特許、出願、公開された出願および他の刊行物に記載される定義に反するか、さもなくばこれらと矛盾する場合は、このセクションに記載される定義が、本明細書において参照により組み込まれる定義に優先する。
用語「アルキル」は、本明細書において用いられる場合、直鎖状、分枝状または環状の構造の飽和炭化水素基を指し、特に企図されるアルキル基は、低級アルキル基(すなわち、10個またはそれ未満の炭素原子を有するもの)を含む。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、3級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどである。用語「アルケニル」は、本明細書において用いられる場合、少なくとも1つの二重結合を有する、上記で定義されるようなアルキルを指す。したがって、特に企図されるアルケニル基は、2〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝状または環状のアルケニル基(例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなど)を含む。同様に、用語「アルキニル」は、本明細書において用いられる場合、少なくとも1つの三重結合を有する、上記で定義されるようなアルキルまたはアルケニルを指す。特に企図されるアルキニルは、2〜10個の合計炭素原子を有する直鎖、分枝状または環状のアルキン(例えばエチニル、プロピニル、ブチニルなど)を含む。
全ての上記で定義された基は、さらに1または2以上の置換基で置換されていてもよく、これも次いで置換されていてもよいことが、さらに理解されるべきである。例えば、アルキルまたはアリール中の水素原子は、アミノ、ハロ、または他の基で置換される。
上記の「ヘテロアリールアルキル」は、結合基を介して結合されるアリール基を含む部分を指し、「アリールアルキル」とは、アリール部分の少なくとも1個の環原子または結合基中の1個の原子がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子である点において異なる。ヘテロアリールアルキル基は、環および結合されたリンカー中の原子の合計数により本明細書において記載され得、ヘテロアルキルリンカーを介して結合されたアリール基;アルキレンなどのヒドロカルビルリンカーを介して結合されたヘテロアリール基;およびヘテロアルキルリンカーを介して結合されたヘテロアリール基を含む。したがって、例えば、C7ヘテロアリールアルキルは、ピリジルメチル、フェノキシ、およびN−ピロリルメトキシを含む。あるいは、かかる基は、他に、例えばC5〜C6アリール−C1〜C2−アルキルとして、記載され得、これは、C1〜C2リンカーを介して基部分子に結合された5〜6員アリール環を指し得る。
多くの態様において、ZはCH2−フェニルまたはフェニルであり、ここでフェニル環は、任意に置換されている。これらの態様における好ましいフェニル置換基は、ハロ、C1〜C4アルコキシ、OH、C1〜C4アルキル、または、=Oで、もしくはF、Cl、CN、CF3、Br、NRR、COOR、およびCONRRの1または2以上で置換されたC1〜C4アルキルを含み、ここで、Rは、上記で示される好ましいZ基構造について定義されるとおりである。
B.1.代表的な化合物:
いくつかの代表的な化合物を表1〜7に列記する。
例示的な化合物を、スキームI、II、およびIVにおいて図示される経路により合成した。当業者は、当該技術分野からの公知の方法を、利用可能な出発材料から本発明の化合物を製造するために用い、改変してもよい。本発明の範囲内の化合物のためのさらなる合成方法は、例えばHayakawa et al., Biorg. Med. Chem. Vol. 15、403-12 (2007);Ermolat’ev、et al., J. Comb. Chem. Vol. 8, 659-63 (2006);Carballares, et al., Tetrahedron Lett., vol. 48, 2041-45 (2007);およびRupert, et al., Biorg. Med. Chem. Lett., vol. 13, 347-50 (2003)において開示される。
3−クロロ−2,5−ペンタンジオン(2)(106mL、119g、887mmol、1.2eq)を、650mLの無水エタノール中に溶解した。2−アミノピリミジン(1)(71.5g×97%=69.36g、729mmol)を上記の攪拌された溶液に添加した。生じた混合物を、40時間、油浴にて、100〜105℃の温度で環流した。黒色の反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液(〜500mL)で少しずつ(in portions)処理し、フラスコを揺すってよく混合した。混合物をジクロロメタン(×6)で抽出した。抽出物を、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(7×30cm)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン−エチルアセテート(3:1、2:1、1:1、1:2および0:1)および次いでジクロロメタン−メタノール(30:1、20:1、10:1および5:1)を用いる勾配溶離により精製した。生成物画分を回収し(TLC、Rf0.36、100%酢酸エチル)、濃縮し、明黒色固体を得た。生成物を含む他の画分を回収し、再度同じ方法で再精製した。27.84g(21.8%)の最終生成物を得た。生成物の一部を、少量のアセトニトリルから再結晶化させ、赤色〜明褐色の結晶4を得た(融点255.6〜256.6℃)。
1−(2−メチルイミダゾール[1,2−a]ピリミジン−3−イル)エタノン(4)(1.75g、10mmol)を、20mLの氷酢酸中で、穏和にフラスコを暖めることにより溶解し、これを次いで室温まで冷却した。4mLの酢酸中の臭素の溶液(0.6mL、1.85g、11.5mmol、1.15eq)を上記の攪拌した反応混合物に室温で30分より長い時間をかけてゆっくりと添加した。(注意:臭素は腐食性が高い。臭素の取り扱いは、よく喚起されたドラフト内で非常に注意深く行う必要がある。操作を行う者には長いグローブまたは2重のグローブが必要である。皮膚への飛沫または蒸気の吸入は絶対に避けられたい。)添加を完了する前に、少量の固体が沈殿した。反応混合物を、油浴にて100〜110℃の温度で3時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、アセトンで数回洗浄し、アセトン洗浄の間に時々無水エタノールで洗浄した。淡褐色の固体を、少量のエタノールを含むアセトンを用いて処理(take up)し、混合物を室温で5時間より長く攪拌した。固体を濾過し、固体を上記のように洗浄した(より大きなスケールの場合、もう一度の処理および洗浄のサイクルが推奨される)。真空下で乾燥した後、2.43g(72.5%)の淡褐色の粉末固体生成物5を、モノヒドロブロミド塩として得た。250℃より上で分解した。TLC、Rf0.42(100%酢酸エチル)。
[参考文献:ARKIVOC 2003, 434-442、Bioorg. Med. Chem. 2000, 2663]。塩化ベンゾイル(6)(14.0mL、16.95g、120mmol)を、室温で、100mLのアセトン中のアンモニウムチオシアネートの攪拌された溶液(10.26g、135mmol、1.125eq)に滴下した。少量の白色固体が沈殿した。反応混合物を5分間加熱還流した(油温〜65〜70℃)。このようにして得たベンゾイルイソチオシアネート(7)を、精製することなく次の工程に直接用いた。25mLのアセトン中の4−エトキシアニリン(8)の溶液(17.0mL、18.1g、132mmol、1.1eq)を、上記の攪拌された反応混合物に、まだ油浴(65〜70℃)においたままで、ゆっくりと添加した。発熱反応を考慮し、添加は、非常にゆっくりと、1時間ほどかけて行う必要がある。多量の白色固体が沈殿した。反応混合物を手で揺すってさらに5分間還流した。冷却した反応混合物を、氷水中に注いだ。固体を濾過し、水で3回洗浄した。固体をエタノール(〜1.6L)から再結晶化させ、所望の生成物9を淡黄色の長針状物として、36g(99%)の収率で得た(融点151.0〜153.5℃)。
水酸化ナトリウム水溶液(1M、60mL、60mmol、1.2eq)を、350mLのエタノール中の1−ベンゾイル−3−[4−(エトキシフェニル)]チオウレア(9)(16.5g、55mmol)の攪拌された混合物に添加した。反応混合物を1時間還流し、冷却して濃縮した。白色固体を水(〜200mL)で処理した。固体を濾過して水で洗浄した。粗結晶生成物をエタノールから再結晶化し、濾過し、真空下で乾燥して、7.66g(71.0%)の所望の生成物10を得た(融点176.5〜178.5℃)。TLC、Rf0.45(n−ヘキサン−酢酸エチル:1:1)。
140mLの無水エタノール中の2−ブロモ−l−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)エタノンモノヒドロブロミド(5)(2.43g、7.25mmol)と(p−エトキシフェニル)チオウレア(10)(1.40g、7.1mmol)との混合物を、攪拌しながら15時間環流した(油浴温度〜105℃)。これを次いで、室温で6時間または一晩攪拌した。固体を濾過し、アセトンで洗浄した。粗軟性結晶(crude soft crystal)をアセトン−エタノール(3:1)で処理し、室温で6時間より長くまたは一晩攪拌した。固体を濾過し、上記のように洗浄した。粗生成物をアセトン−エタノール(3:1)で処理し、室温で6時間より長く攪拌した。粗生成物を濾過し、洗浄し、メタノールから再結晶化した。メタノール溶液を高温の間に濾過して黒色の塵(dust)を除去し、次いで加熱して溶液にした。黄色結晶を濾過して洗浄した。これを、メタノールから2回再結晶化し、真空下で緩衝して、所望の生成物11を、長い軟性の黄色針状物として、収率1.55g(50.5%)で得、これは240℃より上で分解した。TLC Rf0.32(ジクロロメタン−メタノール:20:1);Rf0.46(1%水酸化アンモニウム水溶液を含むジクロロメタン−メタノール:20:1);Rf0.30(100%酢酸エチルX2)。HPLC純度:99%。
HBr塩をメタノール中に懸濁し、過剰量の重炭酸ナトリウムを添加し、懸濁された化合物の塩が完全に溶解するまで激しく攪拌する。過剰量の無機塩を濾別する。溶液を濃縮し、残渣をメタノールから再結晶化して、淡黄色の結晶物質を中性化合物として得た。
塩化ベンゾイル(6)(14.0mL、16.95g、120mmol)を、100mLのアセトン中のアンモニウムチオシアネート(10.26g、135mmol、1.125eq)の溶液に、室温で滴下した。少量の白色固体が沈殿した。反応混合物を5分間加熱還流した(油温〜65〜70℃)。このようにして得られたベンゾイルイソチオシアネート(7)を、精製することなく次の工程に直接用いた。50mLのアセトン中の4−ブロモアニリン(12)(22.71g、132mmol、1.1eq)の溶液を、上記の反応混合物に、まだ油浴(65〜70℃)においたままで、ゆっくりと添加した。発熱反応を考慮して、反応は非常にゆっくりと1時間ほどかけて行う必要がある。多量の白色固体が沈殿した。反応混合物を手で揺すって、さらに5分間還流した。冷却した反応混合物を氷水に注いだ。固体を濾過し、3回水で洗浄した。固体をエタノール(〜2L)から再結晶化し、所望の生成物13を、淡黄色の結晶として、収率32.2g(80.5%)で得た(融点150.0〜152.7℃)。
水酸化ナトリウム水溶液(1M、96mL、96mmol、1.2eq)を、500mLのエタノール中の1−ベンゾイル−3−[4−(ブロモフェニル)]チオウレア(13)(26.72、80mmol)の攪拌された混合物に添加した。反応混合物を1時間還流し、冷却して濃縮した。白色固体を水(〜300mL)で処理した。固体を濾過し、水で洗浄した。粗結晶生成物を、エタノールから再結晶化し、濾過し、真空下で乾燥させて、12.7g(70%)の所望の生成物14、TLC、Rf0.45(n−ヘキサン−酢酸エチル:1:1を得た。融点187.8〜189.2℃。
80mLの無水エタノール中の2−ブロモ−l−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)エタノンモノヒドロブロミド(5)(1.28g、3.8mmol)と(p−ブロモフェニル)チオウレア(14)(0.88g、3.8mmol)との混合物を、攪拌しながら20時間還流した(油浴温度〜105℃)。これを次いで、室温で6時間攪拌した。固体を濾過し、アセトンで洗浄した。粗軟結晶をアセトン−エタノール(3:1)で処理し、室温で6時間より長く攪拌した。固体を濾過し、上記のとおり洗浄した。粗生成物をアセトン−エタノール(3:1)で処理し、室温で6時間より長く攪拌した。粗生成物を濾過し、洗浄し、メタノールから再結晶化した。メタノール溶液を、まだ高温のうちに濾過することで黒色の塵を除去し、次いで加熱して溶液とした。粗生成物を濾過し、洗浄した。これを、メタノールからさらに2回再結晶化し、真空下で乾燥して、所望の生成物15を淡黄色結晶として1.448g(81%)の収率で得た。TLC Rf0.25(ジクロロメタン−メタノール:20:1);Rf0.28(100%酢酸エチル、X2)。
中性の化合物を、上記のとおり製造する。
他の塩を、上記のとおり製造する。
2−アミノチアゾールを、無水エタノールから再結晶化し、濾過し、使用する前に乾燥させた。180mLの無水エタノール中の2−アミノチアゾール(16)(20.9g、202.4mmoL)および3−クロロ−2,5−ペンタンジオン(2)(33.7g、97%、242.9mmol、1.2eq)の溶液を、72時間油浴中で還流した。黒色の反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で少しずつ処理し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン−メタノール(80:1)を用いて精製した。生成物画分を回収し(TLC、Rf0.60中性形態;Rf=0.5塩形態、ジクロロメタン−メタノール40:1)、濃縮して、1.6gの中性形態および3.2gの塩形態の白色固体生成物17を、11.7%の収率で得た。
1−(6−メチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)エタノン(17)(0.54g、3.0mmol)を、7mLの氷酢酸中で溶解した。3mLの氷酢酸中の臭素(0.18mL、0.56g、3.5mmol)の溶液を、上記の攪拌された溶液にゆっくりと30分以内に添加した。少量の黄色固体が現れた。混合物を、攪拌しながら3時間加熱還流し、次いで、室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、アセトンで3回洗浄した。各々の洗浄について3〜5時間の攪拌が必要であった。固体を濾過し、真空下で乾燥して、0.73g(71.6%)の白色固体の所望の生成物18を得た。
10mLび無水エタノール中の2−ブロモ−l−(6−メチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)エタノン臭化水素酸塩(18)(0.73g、2.0mmol)および(p−ブロモフェニル)チオウレア(14)(0.50g、2.0mmol)の混合物を、攪拌しながら20時間還流し、次いで室温まで冷却した。固体を濾過した。粗白色固体生成物を、メタノールから再結晶化した。メタノール溶液を、まだ高温のうちに濾過して存在し得る塵を除去し、次いで加熱して溶液とした。これをメタノールからさらに2回再結晶化し、真空下で乾燥させて、所望の生成物19を白色固体として、0.34g(36%)の収率で得た。HPLC精製度98.49%、融点>250℃。
40mLの無水エタノール中の2−ブロモ−l−(6−メチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)エタノンヒドロブロミド(18)(2.20g、6.5mmol)と(p−エトキシフェニル)チオウレア(10)(1.30g、6.5mmol)との混合物を、攪拌しながら20時間還流し、次いで室温まで冷却した。固体を濾過した。粗白色生成物を、メタノールから再結晶化した。メタノール溶液を、まだ高温のうちに濾過して、存在し得る塵を除去し、次いで加熱して溶液にした。これをメタノールからさらに2回再結晶化し、真空下で乾燥させて、所望の生成物20を白色固体として、収率0.64g(22.4%)で得た。HPLC精製率97.81%、融点>240℃。
本明細書において記載される化合物の任意の好適な製剤を製造することができる。化合物が、安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与が適切であることがある。薬学的に許容し得る塩の例は、薬学的に許容し得るアニオンを形成する酸、例えばトシル酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、α−ケトグルタル酸およびα−グリセロリン酸、を用いて形成される有機酸付加塩である。好適な無機塩もまた形成することができ、これは、塩酸、硫酸、硝酸、重炭酸および炭酸の塩を含む。薬学的に許容し得る塩は、当該分野において周知の標準的な手順を用いて、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を好適な酸と接触させ、生理学的に許容し得る塩を得ることにより得られる。カルボン酸のアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩もまた包含され、従来の方法により製造される。
本発明の方法における使用のためのシクロデキストリンの説明のための例として、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータシクロデキストリン、またはスルホブチルエーテル−ベータシクロデキストリンが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の方法における使用のためのリン脂質の説明のための例として、大豆ホスホチジルコリン、またはジステアロイルホスホチジルグリセロール、およびこれらの水素化形態、またはこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
C1.本発明の化合物を用いる方法
本発明の化合物は、がんまたは他のタイプの増殖性疾患を処置するうえで、細胞傷害剤および/または細胞分裂阻害剤として用いることができる。これらの化合物は、任意のタイプの作用機構を介して機能することができる。例えば、化合物は、分子および/またはシグナル伝達経路を阻害し、細胞周期をG2/M期で停止させることができ、これは、最終的に、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する(例えば、Weung et al. (1997) Biochim. Biophys. Res. Comm., vol: 263, pp 398-404を参照)。別の例において、化合物は、チューブリンの集合/解離を妨げることができ、これは、細胞の有糸分裂を阻害し、細胞のアポトーシスを誘導し得る(例えば、Panda et al., (1997) Proc. Natl. Acad. ScL USA, vol: 94, 10560- 10564を参照)。化合物はまた、上皮細胞の増殖および血管新生作用を阻害することができる(例えば、Witte et al., 1998, Cancer Metastasis Rev, vol. 17: 155- 161)。
C2.1 Real-Time Cell Electronic Sensing(RT-CES)システムを用いた、インビトロ細胞ベーススクリーニング
本明細書において開示される化合物の生物学的活性を、ACEA Biosciences, Inc.製のReal-Time Cell Electronic Sensing(RT-CES(登録商標))システムを用いてモニタリングおよびプロファイリングした。RT-CESシステムは、細胞−基材インピーダンス技術を利用してマイクロタイタープレート形式の組織培養ウェル中での細胞の挙動をモニタリングするものである。この技術は、分子細胞生物学とマイクロエレクトロニクスとの統合に特徴を有し、生物学的アッセイプロセスの電気的検出に基づく。この細胞電気センシング技術および関連するデバイス、システムおよび使用方法の詳細は、2002年7月20日に出願された米国仮出願第60/379,749号、2002年12月20日に出願された米国仮出願第60/435,400号、2003年5月9日に出願された米国仮出願第60/469,572号、2003年7日18日に出願されたPCT出願第PCT/US03/22557号、2003年7日18日に出願されたPCT出願第PCT/US03/22537号、2003年11月10日に出願された米国出願第10/705,447号、2003年11月10日に出願された米国出願第10/705,615号に記載され、これらの各々は参照により組み込まれる。RT-CES技術のさらなる詳細は、2003年11月12日に出願された米国仮出願第60/519,567号、および2004年2月9日に出願された米国仮出願第60/542,927号に記載されている。
A549細胞における化合物28(2−(4−ブロモフェニル)アミノ−4−(6−メチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)チアゾール、ACEA100161)による細胞増殖の阻害
かかる調査のためのRT-CESシステムは、RT-CESアナライザ、Mult-E-Plateステーション、E-PlateデバイスおよびRT-CESソフトウェアを含む。A549細胞(ヒト肺がん細胞)を、5000細胞の濃度で、96ウェルのE-Plateデバイスのウェル中に播種した。細胞を含むE-Plateを、CO2インキュベーター内においてMult-E-Plateステーション上に設置した。E-Plateデバイスの各ウェルについての細胞−電極間抵抗を、RT-CESアナライザによりRT-CESソフトウェアの制御下において30分間毎に継続的にモニタリングする。約20時間後、RT-CESシステム上での測定を停止し、化合物の添加のために、E-PlateをMult-E-Plateステーションから取り外した。ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解した化合物ACEA100161(または試験される別の化合物)を、PBS中0.1%のBSAで連続希釈して、細胞を含むウェルに、図2に示す最終濃度で添加した。実験において、希釈したDMSO溶液を溶媒コントロールとして利用し、パクリタキセルを陽性対照として利用した。
A549細胞における、化合物26(2−(4−エトキシフェニル)アミノ−4−(6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)チアゾール、ACEA100160)による細胞増殖の阻害
かかる調査のためのRT-CESシステムは、RT-CESアナライザ、Mult-E-Plateステーション、E-PlateデバイスおよびRT-CESソフトウェアを含む。A549細胞(ヒト肺がん細胞)を、5000細胞の濃度で、96ウェルのE-Plateデバイスのウェル中に播種した。細胞を含むE-Plateを、CO2インキュベーター内においてMult-E-Plateステーション上に設置した。E-Plateデバイスの各ウェルについての細胞−電極間抵抗を、RT-CESアナライザによりRT-CESソフトウェアの制御下において30分間毎に継続的にモニタリングする。約20時間後、RT-CESシステム上での測定を停止し、化合物の添加のために、E-PlateをMult-E-Plateステーションから取り外した。ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解した化合物26(2−(4−エトキシフェニル)アミノ−4−(6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)チアゾール、ACEA100160)を、PBS中0.1%のBSAで連続希釈して、細胞を含むウェルに、図5に示す最終濃度で添加した。実験において、希釈したDMSO溶液を溶媒コントロールとして利用し、パクリタキセルを陽性対照として利用した。
A549細胞における27(2−(4−エトキシフェニル)アミノ−4−(6−メチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)チアゾール、ACEA 100162)による細胞増殖の阻害
かかる調査のためのRT-CESシステムは、RT-CESアナライザ、Mult-E-Plateステーション、E-PlateデバイスおよびRT-CESソフトウェアを含む。A549細胞(ヒト肺がん細胞)を、5000細胞の濃度で、96ウェルのE-Plateデバイスのウェル中に播種した。細胞を含むE-Plateを、CO2インキュベーター内においてMult-E-Plateステーション上に設置した。E-Plateデバイスの各ウェルについての細胞−電極間抵抗を、RT-CESアナライザによりRT-CESソフトウェアの制御下において30分間毎に継続的にモニタリングする。約20時間後、RT-CESシステム上での測定を停止し、化合物の添加のために、E-PlateをMult-E-Plateステーションから取り外した。ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解した化合物27(2−(4−エトキシフェニル)アミノ−4−(6−メチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)チアゾール、ACEA 100162)を、PBS中0.1%のBSAで連続希釈して、細胞を含むウェルに、図8に示す最終濃度で添加した。実験において、希釈したDMSO溶液を溶媒コントロールとして利用し、パクリタキセルを陽性対照として利用した。
例1.S180を有するマウスモデルに対するACEA100160およびACEA100162の抗腫瘍活性
A.材料および方法
A.1 化合物および溶液
ACEA100160(2−(4−エトキシフェニル)アミノ−4−(6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)チアゾール)およびACEA100162(2−(4−エトキシフェニル)アミノ−4−(6−メチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)チアゾール)を、20%のHP−ベータ−CDデキストロース(D5W)を含む溶液中で、8mg/mlの濃度に調製する。溶媒HP−ベータ−CD溶液を、ビヒクル陰性対照として用いる。
ICRマウス、オス、21.4±1.5g
A.3 細胞系
S180肉腫:マウスがん細胞系S180。
ICRマウスの悪性腹水モデルをS180細胞により誘導した。
滅菌条件下において、マウスS180を有するICRマウスを安楽死させ、腹水を取り出し、NSで特定の細胞数まで希釈した。0.2mlの細胞懸濁液(106細胞)を、ICRマウスの左側腹部に皮下注射する。静脈内注射(iv)または腹腔内注射(ip)の前の第1の処置日において、移植された動物を、以下のとおり10群に無作為に分ける。薬物を表11のスケジュールでそれぞれ注射する。溶媒HP−ベータ−CD溶液をビヒクル陰性対照として用いる。臨床的兆候を少なくとも毎日観察する。
腫瘍の重量を記録した。腫瘍阻害率を、以下のとおり計算した:阻害率=1−Wt/W0、ここで、Wtは各々の薬物処置群の平均重量であり、W0は陰性対照群の平均重量である。結果は、n匹の動物からの平均値±SD値として示される。Studentの両側t検定により群間で比較を行い、P<0.05を有意とみなした。
マウスS180がんを有するモデルにおいて、ACEA100160 40mg/kg(1日1回、腹腔内)および40mg/kg(1日1回(qd)、静脈内)の群は、S180腫瘍増殖を阻害し、阻害率の値は、それぞれ52.7%および52.2%であった。ACEA100162 40mg/kg(1日1回、腹腔内)、ACEA100162 80mg/kg(1日1回、腹腔内)、およびACEA100162 40mg/kg(1日1回、静脈内)の群は、それぞれ59.3%、77.2%、および60.7%の阻害率値で、抗腫瘍活性を示した。
A. 材料および方法
A.1 化合物および溶液
ACEA100160(2−(4−エトキシフェニル)アミノ−4−(6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)チアゾール)およびACEA100162(2−(4−エトキシフェニル)アミノ−4−(6−メチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)チアゾール)を、20%のHP−ベータ−CDデキストロース(D5W)を含む溶液中で、8mg/mlの濃度で調製する。溶媒HP−ベータ−CD溶液をビヒクル陰性対照として用いる。
C57 BL/6マウス、オス、19.1±1.0g
A.3 細胞系
LLC:マウスのルイス肺がん細胞系
LLC細胞を、10%FBSを含むDMEM培地中で、皮下での注射のために必要な細胞数(107細胞)が得られるまで培養した。
滅菌条件下において、C57 BL/6マウスのLLCを有するマウスを安楽死させ、腫瘍を分離し、NSに浸漬した。滅菌した鋏を用いて腫瘍を細片に刻み、次いで、ホモジナイズして細胞懸濁液とした。0.2mlの細胞懸濁液(106細胞)を、C57 BL/6マウスの左側腹部に皮下注射する。静脈内または腹腔内注射の前の第1の処置日において、移植された動物を、以下のとおり10群に無作為に分ける。薬物を表13のスケジュールでそれぞれ注射する。溶媒HP−ベータ−CD溶液をビヒクル陰性対照として用いる。臨床的兆候を少なくとも毎日観察する。
腫瘍の重量を記録した。腫瘍阻害率を、以下のとおり計算した:阻害率=1−Wt/W0、ここで、Wtは各々の薬物処置群の平均重量であり、W0は陰性対照群の平均重量である。結果は、n匹の動物からの平均値±SD値として示される。Studentの両側t検定により群間で比較を行い、P<0.05を有意とみなした。
マウスのルイス肺がんを有するモデルにおいて、ACEA 100160 40mg/kg(1日1回、腹腔内)の群は、抗腫瘍活性を示し、阻害率の値はそれぞれ27.13%であった。ACEA100162 40mg/kg(1日1回、腹腔内)およびACEA100162 40mg/kg(1日1回、静脈内)の群は、それぞれ39.15%および25.5%の阻害率値で、抗腫瘍活性を示した(表14および図13)。
Claims (9)
- 式IIIa
各R3は、独立して、H、またはC1〜C4アルキルであり;
R2は、H、またはC1〜C4アルキルであり;
ここで、−NH−Zは以下:
−NH−Z、ここで、Zは、2−エチルフェニル、3−エチルフェニル、4−エチルフェニル、2−プロピルフェニル、3−プロピルフェニル、4−プロピルフェニル、2−ブチルフェニル、3−ブチルフェニル、4−ブチルフェニル、2−エトキシフェニル、3−エトキシフェニル、4−エトキシフェニル、2−イソプロポキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、4−イソプロポキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、または4−ブロモフェニル、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - R1がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- 2−(4−エトキシフェニル)アミノ−4−(6−メチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)チアゾール;および
2−(4−ブロモフェニル)アミノ−4−(6−メチルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−イル)チアゾール
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - R 1 がメチルであり、Zが4−エチルフェニル、4−エトキシフェニルまたは4-ブロモフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1種の薬学的に許容し得る賦形剤と混合された請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- がんの処置のための、請求項5に記載の組成物。
- がんが、肉腫、類表皮がん、線維肉腫、子宮頸がん、白血病、リンパ腫、肺がん、非小細胞肺がん、結腸がん、CNSがん、メラノーマ、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、乳がん、頭頚部がん、または膵臓がんである、請求項6に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物を含む、がんの処置のための組成物。
- 請求項1に記載の化合物および他の抗がん剤を含む、がんの処置のための組合せ剤。
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