PL227918B1 - 10H-1,8-diazafenotiazyna, jej zastosowanie i sposób otrzymywania, 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny, ich zastosowanie i sposób otrzymywania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające 10H-dipirydotiazynę o budowie 10H-1,8-diazafenotiazyny i/lub nowe 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny - Google Patents
10H-1,8-diazafenotiazyna, jej zastosowanie i sposób otrzymywania, 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny, ich zastosowanie i sposób otrzymywania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające 10H-dipirydotiazynę o budowie 10H-1,8-diazafenotiazyny i/lub nowe 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny Download PDFInfo
- Publication number
- PL227918B1 PL227918B1 PL404629A PL40462913A PL227918B1 PL 227918 B1 PL227918 B1 PL 227918B1 PL 404629 A PL404629 A PL 404629A PL 40462913 A PL40462913 A PL 40462913A PL 227918 B1 PL227918 B1 PL 227918B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- diazaphenothiazines
- substituted
- diazaphenothiazine
- derivative
- formula
- Prior art date
Links
- -1 10-substituted 1,8-diazaphenothiazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 42
- KESMPKDPZBGGER-UHFFFAOYSA-N 9-thia-2,4,13-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-1(10),3(8),4,6,11,13-hexaene Chemical compound N1=CC=CC=2SC3=CC=NC=C3NC1=2 KESMPKDPZBGGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SQJMTEJTEMSGTP-UHFFFAOYSA-M sodium 3-aminopyridine-4-thiolate Chemical compound NC=1C=NC=CC=1[S-].[Na+] SQJMTEJTEMSGTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- OHLAVIBOKMIUJN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-(9-thia-2,4,13-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-1(10),3(8),4,6,11,13-hexaen-2-yl)propan-1-amine Chemical compound CN(CCCN1C2=CN=CC=C2SC=2C=CC=NC1=2)C OHLAVIBOKMIUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JOZYBUSXAGFNKN-UHFFFAOYSA-N N-pyridin-2-ylpyridin-2-amine Chemical compound N(c1ccccn1)c1ccccn1.N(c1ccccn1)c1ccccn1 JOZYBUSXAGFNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007351 Smiles rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical group N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 2
- LYRYVZJEYZQBGZ-UHFFFAOYSA-N 10h-pyridazino[4,3-b][1,4]benzothiazine Chemical class C1=NN=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 LYRYVZJEYZQBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 9
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFAXVDVSOICETM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(9-thia-2,4,13-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-1(10),3(8),4,6,11,13-hexaen-2-yl)propyl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NCCCN1C2=CN=CC=C2SC=2C=CC=NC1=2 QFAXVDVSOICETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- OTYSWRSTJVYPLS-UHFFFAOYSA-N 1-(1-chloroethyl)piperidine Chemical compound CC(Cl)N1CCCCC1 OTYSWRSTJVYPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQIRHAYKFLKMO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-chloroethyl)pyrrolidine Chemical compound CC(Cl)N1CCCC1 IEQIRHAYKFLKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDEMYKAXMXUVQW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[3-(9-thia-2,4,13-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-1(10),3(8),4,6,11,13-hexaen-2-yl)propyl]urea Chemical compound ClCCNC(NCCCN1C2=CN=CC=C2SC=2C=CC=NC1=2)=O UDEMYKAXMXUVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GORZFUMNYYHTIR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-9-thia-2,4,13-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-1(10),3(8),4,6,11,13-hexaene Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)N1C2=CN=CC=C2SC=2C=CC=NC1=2 GORZFUMNYYHTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCAVSTOHVRVKSU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(9-thia-2,4,13-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-1(10),3(8),4,6,11,13-hexaen-2-yl)propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1(C=2C(C(N1CCCN1C3=CN=CC=C3SC=3C=CC=NC1=3)=O)=CC=CC=2)=O XCAVSTOHVRVKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAFAYFBBUBPQDK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-9-thia-2,4,13-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-1(10),3(8),4,6,11,13-hexaene Chemical compound CN1C2=CN=CC=C2SC=2C=CC=NC1=2 JAFAYFBBUBPQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQMOMAYGVHCNQ-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynyl-9-thia-2,4,13-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-1(10),3(8),4,6,11,13-hexaene Chemical compound C(C#C)N1C2=CN=CC=C2SC=2C=CC=NC1=2 PXQMOMAYGVHCNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLZGRRHNPOIUGR-UHFFFAOYSA-N 2-thia-4,9,12-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-1(10),3(8),4,6,11,13-hexaene Chemical compound C1=NC=CC=2SC3=NC=CC=C3NC1=2 QLZGRRHNPOIUGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCC(C)CN(C)C UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N benzothiazine Chemical class C1=CC=C2N=CCSC2=C1 FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003517 isothipendyl Drugs 0.000 description 1
- OQJBSDFFQWMKBQ-UHFFFAOYSA-N isothipendyl Chemical group C1=CN=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 OQJBSDFFQWMKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- NZZWNDPROVSMIF-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dipyrido[3,2-a:2',3'-e][1,4]thiazin-10-yl)propyl]acetamide Chemical compound C1=NC=C2N(CCCNC(=O)C)C3=CC=NC=C3SC2=C1 NZZWNDPROVSMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTTAUPUMOLRVRA-UHFFFAOYSA-N prothipendyl Chemical group C1=CN=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 JTTAUPUMOLRVRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000957 prothipendyl Drugs 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical class *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest 10H-diprydotiazyna o budowie 10H-1,8-diazafenotiazyny oraz 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza oraz ich farmaceutycznie użyteczne solwaty, sole, tautomery i stereoizomery, włączając w to ich mieszaniny w dowolnych stosunkach. Wynalazek obejmuje także sposób wytwarzania 10H-dipirydotiazyny o budowie 10H-1,8-diazafenotiazyny oraz 10-podstawionych 1,8-diazafenotiazyny, a także zawierające te związki kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie do leczenia nowotworów.
Description
Przedmiotem wynalazku jest 10H-1,8-diazafenotiazyna, jej zastosowanie i sposób otrzymywania, 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny, ich zastosowanie i sposób otrzymywania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające 10H-dipirydotiazynę o budowie 10H-1,8-diazafenotiazyny i/lub nowe 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny.
Fenotiazyny stanowią najstarszą i najliczniejszą grupę neuroleptyków stosowanych w psychiatrii, zwłaszcza w leczeniu schizofrenii, stanów maniakalnych czy też psychoz. Wykazują także cenne właściwości przeciwwymiotne, przeciwhistaminowe, uspakajające, przeciwbakteryjne i przeciwnowotworowe. Od strony chemicznej fenotiazyny są układem trójcyklicznym, gdzie dwa pierścienie benzenowe zostały spięte atomami siarki i azotu. Znaczącą rolę w budowie tych związków odgrywa podstawnik Ν,Ν-dialkiloaminoalkilowy przy tiazynowym atomie azotu (w pozycji 10). [R. R. Gupta, Phenothiazines and 1,4-benzothiazines. Chemical and biological aspects, Elsevier, Amsterdam (1988)].
Modyfikacje struktury fenotiazyn sprowadzają się do wprowadzenia nowego podstawnika w pozycji 10 oraz do zmiany układu fenotiazynowego poprzez zamianę pierścienia benzenowego. W ostatnim czasie duże znaczenie wykazują pochodne fenotiazyn o właściwościach przeciwnowotworowych, przeciwbakteryjnych, modulujących oporność wielolekową i przeciwwirusowych [N. Motohashi, M. Kawase, K. Satoh, H. Sakagami „Cytotoxic potential of phenothiazines” Curr. Drug Targets, 7, 1055-1066 (2006); K. Pluta, B. Morak-Młodawska, M. Jeleń -„Recent progress in biological activities of synthesized phenothiazines” Eur. J. Med. Chem., 46, 3179-3189 (2011)].
Największe możliwości modyfikacyjne struktury fenotiazyn niesie z sobą zmiana jednego lub obu pierścieni benzenowych na heterocykliczny pierścień azynowy. W ten sposób wprowadzono do układu fenotiazyny pierścień heterocykliczny: pirydynowy, pirydazynowy, pirymidynowy czy pirazynowy. Z tej grupy związków największe znaczenie mają pochodne 1-azafenotiazyny, będące lekami: prothipendyl, isothipendyl i oxopendyl, wykazujące właściwości przeciwhistaminowe, przeciwwymiotne, przeciwkaszlowe i uspokajające.
Znane są modyfikacje struktury fenotiazyn poprzez wprowadzenie jednego lub dwóch pierścieni chinoliny w miejsce pierścieni benzenowych. Oryginalne syntezy liniowo skondensowanych 6-podstawionych chinobenzotiazyn i dichinotiazyn opisano w publikacji M. Nowak, K. Pluta, K. Suwińska,
L. Straver - „Synthesis of new pentacyclic diquinothiazines J. Heterocycl. Chem., 44, 543-550 (2007),
M. Jeleń, K. Pluta - „Synthesis of 6-aminoalkyldiquino-1,4-thiazines and their acyl and sulfonyl derivatives” Heterocycles, 75, 859-870 (2008)] oraz w polskim zgłoszeniu patentowym P.398835. Ujawnione związki wykazywały aktywność przeciwnowotworową w stosunku do ludzkich linii komórek nowotworowych białaczki, czerniaka, nowotworu płuc, nowotworu jajnika, nowotworu piersi, nowotworu okrężnicy, nowotworu nerek, nowotworu prostaty i nowotworu centralnego układu nerwowego. Związki te silnie hamują proliferację limfocytów komórek jednojądrzastych ludzkiej krwi (stymulacja mitogenem PHA) [K. Pluta, M. Jeleń, B. Morak-Młodawska, M. Zimecki, J. Artym, M. Kocięba - „Anticancer Activity of newly Synthesized Azaphenothiazines in NCI’s Anticancer Screening” Pharmacol. Reports, 62, 319 -332 (2010); M. Zimecki, J. Artym, M. Kocięba, K. Pluta, B. Morak-Młodawska, M. Jeleń - „Immunosupressive activities of newly synthesized azaphenothiazines in human and mouse models” Cell. Mol. Biol. Lett., 14, 622-635 (2009)].
Celem wynalazku jest opracowanie syntezy nieznanej dotychczas 10H-dipirydotiazyny o budowie 10H-1,8-diazafenotiazyny i jej 10-podstawionych pochodnych. Wprowadzenie dwóch pierścieni pirydynowych prowadzi do azafenotiazyn z grupy dipirydotiazyn. Powstałe nieznane dotychczas 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny wykazywały aktywność antyproliferacyjną i przeciwnowotworową.
Istotą wynalazku jest 10H-1,8-diazafenotiazyna oraz 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny o wzorze:
PL 227 918 Β1 w którym R oznacza:
R= CH
CII2CIICII2 ch2cch
CII2CĆII5 -O-N°2 o
(CH2)3N(CH3)2
CH2CH(CH?)CH2N(CH3)j (CI12)2N(C2[I5)2 (CH2)3NHCOCH3 (CH2)3NHSO2CH3 (CH2)3N11CONI1(CI12)2C1
No h3c
10H-1,8-diazafenotiazynę oraz 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny o wzorze:
R
w którym R oznacza:
R= ch:
o
(CH2)3N(CH3)2
CII2CI I(CH3)CII2N(CH3), (CH2)2N(C2Hs)2 (CII2)3NIICOCII3 (CIIj)3NHSO2CII3 (CII2)3N1ICONII(CI12)2C1
otrzymuje się w reakcji 3-amino-4-pirydynotiolanu sodowego z 2-chloro-3-nitropirydyną w etanolu, w wyniku której powstaje sulfid 3-nitro-3’-amino-2,4’-dipirydylowy. Sulfid 3-nitro-3’-amino-2,4’-dipirydylowy ogrzewany w DMF nie tworzy dipirydotiazyny o budowie 10H-2,6-diazafenotiazyny ale ulega przegrupowaniu Smilesa do dipirydyloaminy, która tworzy 10H-1,8-diazafenotiazynę. W innym korzystnym ujęciu sposobu według wynalazku syntezuje się bezpośrednio 10H-1,8-diazafenotiazyny z 3-amino-4-pirydynotiolanu sodowego i 2-chloro-3-nitropirydyny w DMF.
Otrzymaną 10H-1,8-diazafenotiazynę przekształca się następnie w 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny poprzez wprowadzenie farmakoforowego podstawnika do tiazynowego atomu w pozycji 10 w miejsce atomu wodoru w reakcjach alkilowania i arylowania odpowiednimi reagentami.
Reagenty wybiera się spośród:
jodku metylu, chlorku allilu, bromku propargilu, chlorku benzylu, chlorku 3-dimetyloaminopropylu, chlorku 3-dimetyloamino-2-metylopropylu, chlorku 2-dietyloaminoetylu, 1-chloroetylopirolidyny, 1-chloroetylopiperydyny, 1-chloroetylomorfoliny i 1-metylo-2-chloroetylopiperydyny.
Korzystnie 10H-1,8-diazafenotiazynę przekształca się także w pochodną ftalimidopropylową w reakcji z bromkiem ftalimidopropylowym we wrzącym bezwodnym toluenie w obecności wodorku sodu. Związek ten można przekształcić następnie w pochodną aminopropylową (niewyodrębnianą), z której otrzymuje się:
a. w reakcji z bezwodnikiem octowym w pirydynie pochodną N-acetyloaminopropylową,
b. w reakcji z chlorkiem metanosulfonylowym w mieszaninie chlorek metylenu-roztwór Na2CC>3 pochodną N-metanosulfonyloaminopropylową,
c. w reakcji z izocyjanianem 2-chloroetylu w etanolu pochodną chloroetyloureidopropylową.
Kompozycja farmaceutyczna zawiera co najmniej jeden związek spośród 10H-1,8-diazafenotiazyny, 10-allilo-1,8-diazafenotiazyny, 10-dimetyloaminopropylo-1,8-diazafenotiazyny i 10-acetyloaminopropylo-1,8-diazafenotiazyny i/lub jego farmaceutycznie użyteczne solwaty, włączając ich mieszaniny w dowolnych stosunkach oraz opcjonalnie rozczynniki i/lub adiuwaty.
Zbadano ich aktywność antyproliferacyjną w stosunku do 2 linii nowotworowych L-1210 (białaczka limfatyczna) i SV-948 (rak jelita grubego) w porównaniu do leku referencyjnego - cisplatyny. Badane związki wykazywały aktywność porównywalną lub tylko nieco niższą niż cisplatyna.
Wynalazek jest szczegółowo opisany w przykładzie jego wykonania i zobrazowany na schemacie przedstawiającym zapis związków chemicznych uczestniczących w procesie.
PL 227 918 Β1
10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny o wzorze:
R
w którym R oznacza:
9(CH2)3N(CH3)2 12 C2II4-nQ n C^-Τθ
CH,CH(CH,)CH,N(CH-,), / \ / \ 2 v 37 2 1 322 13 C2II4-i ) 15 C,H„-N O (CH2)2N(C2H5)2 >j-V ” \_f (CII2)3NI1COCH3 H:,c (CH2)3NHSO2CH3 (CH2)3NHCONH(CH2)2C1 otrzymuje się w reakcji 3-amino-4-pirydynotiolanu sodowego z 2-chloro-3-nitropirydyną w etanolu, w wyniku której powstaje sulfid 3-nitro-3’-amino-2,4’-dipirydylowy 1. Sulfid 3-nitro-3’-amino-2,4’-dipirydylowy 1 ogrzewany w DMF nie tworzy dipirydotiazyny o budowie 10H-2,6-diazafenotiazyny 2 ale ulega przegrupowaniu Smilesa do dipirydyloaminy, która tworzy 10H-1,8-diazafenotiazynę 3. W innym korzystnym ujęciu sposobu według wynalazku syntezuje się bezpośrednio 10H-1,8-diazafenotiazyny 3 z 3-amino-4-pirydynotiolanu sodowego i 2-chloro-3-nitropirydyny w DMF.
Schemat 1
Otrzymaną 10H-1,8-diazafenotiazynę 3 przekształcono następnie w 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny poprzez wprowadzenie farmakoforowego podstawnika do tiazynowego atomu w pozycji 10 w miejsce atomu wodoru w reakcjach alkilowania i arylowania odpowiednimi reagentami.
X - Cl, Br
R= 4CII3 ch2chch2 6CH2CCH 7 CII2C6II;
15C,H.
Schemat 2
PL 227 918 Β1
10H-1,8-diazafenotiazynę 3 przekształcono także w pochodną ftalimidopropylową 16 w reakcji z bromkiem ftalimidopropylowym we wrzącym bezwodnym toluenie w obecności wodorku sodu. Związek ten przekształcono w pochodną aminopropylową (niewyodrębnianą), z której otrzymano:
a. w reakcji z bezwodnikiem octowym w pirydynie pochodną N-acetyloaminopropylową 17,
b. w reakcji z chlorkiem metanosulfonylowym w mieszaninie chlorek metylenu-roztwór Na2CC>3 pochodną N-metanosulfonyloaminopropylową 18,
c. w reakcji z izocyjanianem 2-chloroetylu w etanolu pochodną chloroetyloureidopropylową 19.
Schemat 3
Charakterystykę otrzymanych 10-podstawionych 1,8-diazafenotiazyn przedstawiono w odniesieniu do numeracji zastosowanej na wzorach przedstawionych w przykładzie wykonania:
10/7-1,8-diazafenotiazyna (3), temp. topn. 135-136°C, 1H NMR (CDCb) δ: 6.73 (dd, J = 7.5 Hz, 1 Η, H3), 6.87 (d, J = 5.0 Hz, 1 Η, H6), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H, H4), 7.60 (szeroki s, 1H, N-H), 7.84 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H2), 7.92 (d, J = 5,0 Hz, 1H, Hy), 7.98 (s, 1H, Hg). El MS 10 m/z: 201 (M, 100), 174 (M-HCN, 30).
10-Metylo-1,8-diazafenotiazyna (4), temp. topn. 82-83°C, 1H NMR (CDCb) δ: 3.44 (s, 3H, CHs), 6.83 (dd, J = 7.1 Hz, 1H, Hs), 7.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H, He), 7.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H4), 7.98 (s, 1H, Hg), 8.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H, Hy). El MS m/z: 215 (M, 100), 200 (M-CHs, 80).
10-Allilo-1,8-diazafenotiazyna (5), olej, 1H NMR (CDCb) δ: 4.69 (m, 2H, N-CH2), 5.28 (m, 2H, =CH2), 6.01 (m, 1H, CH), 6.75 (dd, J= 7.2 Hz, 1H, He), 6.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H, He), 7.17 (d, J= 7.2 Hz, 1H, H4), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H, Hy), 8.05 (s, 1H, Hg). El MS m/z: 241 (M, 50), 200 (M-CH2CHCH2, 100).
10-Propargilo-1,8-diazafenotiazyna (6), temp. topn. 96-97°C, 1H NMR (CDCb) δ: 2.39 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 7.5 Hz, 1H, H-3), 7.23 (m, 2H, H-6, H-4), 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H-7), 8.13 (s, 1H, H-9), 8.15 (dd, J= 7.5 Hz, 1H, H-2). El MS: 239 (M, 100), 200 (M-CH2CCH, 85).
10-Benzylo-1,8-diazafenotiazyna (7), olej, 1H NMR (CDCb) δ: 5.34 (s, 2H, CH2), 6.76 (dd, J= 12 Hz, 1H, He), 6.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H, He), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H4), 7.29 (m, 5H, 5H CeHe), 7.81 (s, 1H, Hg), 7.96 (m, 2H, H2, Hy). El MS m/z: 291 (M, 80), 200 (M-CH2CeH5, 100).
10-(4'-Nitrofenylo)-1,8-diazafenotiazyna (8), temp. topn. 171-172°C, 1H NMR (CDCb) δ: 6.88 (dd, J = 7.8 Hz, 1H, He), 6.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H, He), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H4), 7.55 (m, 2H, 2H CeH4), 7.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H, H2), 7.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H, Hy), 8.15 (s, 1H, Hg), 8.50 (m, 2H, 2H CeH4). El MS m/z: 322 (M, 100), 276 (M-NCb, 30), 200 (M-NO2CeH4, 18).
10-(3'-Dimetyloaminopropylo)-1,8-diazafenotiazyna (9), olej, 1H NMR (CDCb) δ: 2.05 (m, 2H, CH2), 2.40 (s, 6H, 2CHe), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H, NCH2), 4.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H, NCH2), 6.75 (dd, J = 7.2 Hz, 1H, He), 6.84 (d ,J = 5.0 Hz, 1H, He), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H4), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2), 8.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H, Hy), 8.08 (s, 1H, Hg). FAB MS m/z: 287 (M+1, 100), 202 (M+1-C3HeNC2He, 19).
10-(3'-Dimetyloamino-2'-metylopropylo)-1,8-diazafenotiazyna (10), olej, 1H NMR (CDCb) δ: 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CHs), 2.39 (m, 9H, 2CHe,CH2, CH), 4.15 (m, 2H, CH2), 6.80 (dd, J = 7.2 Hz, 1H, He), 6.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H, He), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H4), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H, Hy), 8.15 (s, 1H, Hg). FAB MS m/z: 301 (M+1, 100), 202 (M+1 -C2H4NC4Hio, 18).
PL 227 918 B1
10-(2'-Dietyloaminoetylo)-1,8-diazafenotiazyna (11), olej, 1H NMR (CDCb) δ: 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 6H, 2CH3), 2.62 (q, J = 7.3 Hz, 4H, 2CH2), 3.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 4.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 6.76 (dd, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 6.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H, He), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H4), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H7), 8.09 (s, 1H, H9). FAB MS m/z: 301 (M+1, 100), 202 (M+1-C2H4NC4H10, 25).
10-(2'-Pirolidynyloetylo)-1,8-diazafenotiazyna (12), olej, 1H NMR (CDCb) δ: 1.90 (m, 4H, 2CH2), 2.72 (m, 4H, 2CH2), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H, NCH2), 6.70 (dd, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 6.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H, Ha), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H4), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2), 8.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H7), 8.19 (s, 1H, H9). FAB MS m/z: 299 (M+1, 100), 202 (M+1-C2H4NC4H8, 29)
10-(1'-Metylo-2'-piperydynyloetylo)-1,8-diazafenotiazyna (13), olej, 1H NMR (CDCb) δ: 1.30-2.15 (m, 7H), 2.36 (s, 3H, NCH3), 2.85 (m, 1H, CH), 4.0 (m, 2H, NCH2), 6.73 (dd, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 6.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H, Hs), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H4), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H7), 8.06 (s, 1H, H9). FAB MS. 327 (M+H, 80), 313 (M+1-CH3 100).
10-(2'-Piperydynyloetylo)-1,8-diazafenotiazyna (14), olej, 1H NMR (CDCb) δ: 1.47 (m, 2H, CH2),1.63 (m, 4H, 2CH2) 2.54 (m, 4H, 2CH2), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H, CH2), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H, NCH2), 6.73 (dd, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 6.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H6), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H4), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H7), 8.18 (s, 1H, H9). FAB MS m/z: 313 (M+1, 100), 202 (M+1-C2H4NC5H10, 20).
10-(2'-Morfolinyloetylo)-1,8-diazafenotiazyna (15), olej, 1H NMR (CDCb) δ: 1.67 (m, 4H, 2CH2), 2.59 (m, 4H, 2CH2), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH2), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H, NCH2) 6.75 (dd, J =7.2 Hz, 1H, H3), 6.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H6), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H4), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2), 8.03 (d, J =5.0 Hz, 1H, H7), 8.16 (s, 1H, H9). FAB MS m/z: 315 (M+1, 40), 202 (M+1-C2H4NOC4H8, 15), 114 (C2H4NC5H10, 100).
10-(3'-Ftalimidopropylo)-1,8-diazafenotiazyna (16), temp. topn. 40-41 °C, 1H NMR (CDCb) δ: 2.39 (m, 2H, CH2), 3.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H, NCH2), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H, NCH2), 6.77 (dd, J = 7.4 Hz, 1H, H3), 6.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H6), 7.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H4), 7.71 (m, 2Hftal.), 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2), 7.82 (m, 2Hftal.), 7.98 (s, 1H, H9), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H7). FAB MS m/z: 389 (M+H, 100), 201 (M-(CH2)3ftalimid +H, 30).
10-(3’-Acetyloaminopropylo)-2,7-diazafenotiazyna (17), temp. topn. 120-121°C, 1H NMR (CDCb) δ: 2.05 (s, 3H, CH3), 2.07 (m, 2H, CH2), 3.44 (m, 2H, NCH2), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H, NCH2), 5.99 (szeroki s, 1H, NH), 6.73 (dd, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 6.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H6), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H4), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H7), 8.18 (s, 1H, H9). FAB MS m/z: 301 (M+H, 100), 202 (M+1-C3H5NHCOCH3, 30).
10-(3'-Metanosulfonyloaminopropylo-1,8-diazafenotiazyna (18), olej, 1H NMR (CDCb) δ: 2.08 (m, 2H, CH2), 2.94 (s, 3H, CH3), 3.42 (m, 2H, NCH2), 4.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H, NCH2), 5.57 (szeroki s, 1H, NH), 6.74 (dd, J = 12 Hz, 1H, H3), 6.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H6), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H4), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H7), 8.18 (s, 1H, H9). FAB MS m/z: 337 (M+1, 100), 202 (M+1-C3H5NHSO2CH3, 30).
10-Chloroetyloureidopropylo-1,8-diazafenotiazyna (19), temp. topn. 103-104°C, 1H NMR (CDCb) δ: 1.75 (m, 2H, CH2), 2.10 (m, 2H, CH2), δ: 3.49 (m, 4H, 2CH2), 4.46 (m, 2H, CH2), 6.76 (dd, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 6.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H6), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H4), 7.96 (d,J =7.2 Hz, 1H, H2), 8.01 (d,J = 5.0 Hz, 1H, H7), 8.17 (s, 1H, H9). FAB MS m/z: 364 (M+1,30), 202 (M+H -C3H6NHCONHCH2CH2Cl, 10), 185 (2gly+H, 100, gly = glicerol).
10-Podstawione 1,8-diazafenotiazyny 3-19 poddano testom przesiewowym w następujących modelach in vitro na krwi ludzkiej: test cytotoksyczny na jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej, test proliferacyjny na fitohemaglutyninę (PHA) z użyciem jednojądrzastych komórek krwi obwodowej oraz test hamowania indukcji czynnika nekrozy nowotworów (TNF-α), indukowanego lipopolisacharydem (LPS) w hodowli pełnej krwi ludzkiej. Związki, jako silnie hydrofobowe, rozpuszczano wstępnie w DMSO, potem w medium hodowlanym. Spośród związków niskotoksycznych i wykazujących silne właściwości antyproliferacyjne wytypowano 4 związki:
10H-1,8-diazafenotiazynę 3, 10-allilo-1,8-diazafenotiazynę 5, 10-dimetyloaminopropylo-1,8-diazafenotiazynę 9 i 10-acetyloaminopropylo-1,8-diazafenotiazynę 17 do zbadania ich aktywności antyproliferacyjnej w stosunku do 2 linii nowotworowych L-1210 (białaczka limfatyczna) i SV-948 (rak jelita grubego) w porównaniu do leku referencyjnego - cisplatyny. Badane związki te wykazywały aktywność porównywalną lub tylko nieco niższą niż cisplatyna.
PL 227 918 Β1
| No | Cytotoksyczność | Aktywność antyprol iferacyj na | TNF-a | |||||
| 1 pg/ml | 10 pg/ml | 50 gg/ml | 1 gg/ml | 10 pg'ml | 50 gg/ml | 5 pg/rnl | 50 gg/ml | |
| 3 | 17,7 | 6,7 | 21,4 | 95,0 | 74,4 | 78,6 | 50,4 | 78,6 |
| 4 | 15,1 | 0,8 | 1,7 | 90,4 | 22,9 | 45,6 | 76,4 | 45,6 |
| 5 | 19,5 | -0,3 | -5,9 | 81,0 | 26,0 | 55,6 | 89,3 | 55,6 |
| 6 | 17,9 | -U | 8,8 | 9,3 | 24,3 | 41,1 | 87,4 | 41,1 |
| 7 | 21,7 | 2,0 | 2,6 | 13,6 | 26,7 | 45,5 | 85,9 | 45,5 |
| 9 | 17,5 | -3,6 | 15,0 | 5,7 | 20,9 | 81,1 | 86,7 | 81,1 |
| 10 | 20,8 | -0,7 | 11,9 | 1,4 | 19,2 | 59,4 | 89,1 | 59,4 |
| 11 | 19,5 | 1,3 | 12,1 | -6,8 | -5,4 | 59,6 | 75 | 59,6 |
| 12 | 17,8 | 0,9 | 10,0 | -0,9 | -2,9 | 46,9 | 85,6 | 46,9 |
| 13 | 17,5 | -1,4 | 18,7 | -3,5 | 5 | 67,3 | 73,1 | 67,3 |
| 14 | 20,2 | 1,5 | 7,3 | -0,9 | -0,5 | 17,9 | 47,6 | 17,9 |
| 15 | 19,9 | -4,5 | 4,8 | -0,9 | 7,0 | 18,2 | 46,1 | 18,2 |
| 16 | 19,4 | -2,0 | -OJ | 3,5 | 12,4 | 42,2 | 76,0 | 42,2 |
| 17 | 20,1 | -5,0 | 6,7 | 8,9 | 16,1 | 62,5 | 5,8 | 62,5 |
| 18 | 21,3 | -0,9 | 12,5 | 9,3 | 19,2 | 50,5 | 48,6 | 50,5 |
| 19 | 22,7 | 6,6 | 4,5 | 8,4 | 12,4 | 46,7 | 7,3 | 46,7 |
| No | Linia komórkowa SV948 | |||||
| 0,lgg/ml | 1 ug/ml | 5 μβ/ml | 10μμ/ιη1 | 25 pg/ml | 50 gg/ml | |
| 3 | 5,2 | 4,2 | 47,7 | 83,9 | 81,6 | 81,8 |
| 5 | 7,8 | 7,8 | 4,4 | 3,4 | 3,4 | 28,4 |
| 9 | 8,0 | 12,1 | 9,4 | 38,4 | 59,5 | 90,6 |
| 17 | 12,4 | 5,3 | -2,0 | -4,6 | 8,1 | 80,1 |
| cisplatyna | 12,9 | 34,8 | 47,6 | 70,4 | 96,2 | 96,4 |
| No | Linia komórkowa L-1210 | |||||
| 0,lgg/ml | 1 μg/ml | 5 μμ/ml | 10pg/ml | 25 pg/ml | 50 pg/ml | |
| 3 | 5,2 | 4,8 | 23,9 | 84,3 | 96,8 | 97,3 |
| 5 | 2,1 | 2,7 | -1,0 | 9,4 | -7,1 | 31,8 |
| 9 | 5,3 | 3,7 | 0,0 | 6,2 | 3,1 | 97,3 |
| 17 | 6,5 | 4,5 | 4,5 | 4,2 | -11,4 | 60,8 |
| cisplatyna | 8,9 | 34,4 | 89,1 | 95,5 | 97,3 | 97,4 |
Opracowano kompozycję farmaceutyczną zawierającą co najmniej jeden związek spośród 10H-1,8-diazafenotiazyny, 10-allilo-1,8-diazafenotiazynę, 10-dimetyloaminopropylo-1,8-diazafenotiazynę i 10-acetyloaminopropylo-1,8-diazafenotiazynę i/lub jego farmaceutycznie użyteczne solwaty, włączając ich mieszaniny w dowolnych stosunkach oraz opcjonalnie rozczynniki i/lub adiuwaty doprowadzając do odpowiedniej formy dawkowania, odpowiedniej do zastosowania farmaceutycznego, kosmetycznego, dermatologicznego albo do żywności.
Claims (2)
1. 10H-1,8-diazafenotiazyna o wzorze:
2. 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny o wzorze:
R
PL 227 918 Β1 w którym R oznacza:
R= 4CH
5 CH,CIICH2 ćCHjCCH 7 CII,C6II5
-Qhn°2 o
o
9 (CH2)3N(CH3)2
10 CH2CH(CH3)CII2N(CH3)2
11 (0142)2^+(^-2^5)2
17 (CH2)3NHCOCH3
18 (CH2)3NHSO2CH3
19 (CH2)3NHCONH(CH2)2CI
12 C2H
13 C2H,
No
H,C
Sposób otrzymywania 10-podstawionych 1,8-diazafenotiazyn o wzorze:
R
4.
4.
5.
5.
6.
6.
7.
7.
8.
8.
w którym R oznacza:
R= 4CH
5 ch,chch2
6 CH2CCH
7 Cl lk)[l3
O
9 (CH2)3N(CH3)2
10 CII2CII(CH3)CII2N(CII3)2
11 (ΟΗ2)2Ν(Ο2ΙΙ5)2
16 C3Hó-
17 (CH2)3XHCOC'H3
18 (CH2)3NHSO2CH3
19 (CH2)3NHCONH(CH2)2C1 znamienny tym, że 3-amino-4-pirydynotiolan sodowy poddaje się reakcji z2-chloro-3-nitropirydyną w etanolu, w wyniku której powstaje sulfid 3-nitro-3’-amino-2,4’-dipirydylowy 1, który ogrzewa się w DMF przy czym podczas ogrzewania ulega on przegrupowaniu Smilesa do dipirydyloaminy, która tworzy 10H-1,8-diazafenotiazynę 3, a otrzymaną 10H-1,8-diazafenotiazynę 3 przekształca się następnie w 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny poprzez wprowadzenie farmakoforowego podstawnika do tiazynowego atomu w pozycji 10 w miejsce atomu wodoru w reakcjach alkilowania i arylowania odpowiednimi reagentami.
Sposób otrzymywania 10-podstawionych 1,8-diazafenotiazyn według zastrz. 2, znamienny tym, że syntezuje się bezpośrednio 10H-1,8-diazafenotiazyny 3 z 3-amino-4-pirydynotiolanu sodowego i 2-chloro-3-nitropirydyny w DMF, a otrzymaną 10H-1,8-diazafenotiazynę 3 przekształcono następnie w 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny poprzez wprowadzenie farmakoforowego podstawnika do tiazynowego atomu w pozycji 10 w miejsce atomu wodoru w reakcjach alkilowania i arylowania odpowiednimi reagentami.
Sposób otrzymywania 10-podstawionych 1,8-diazafenotiazyn według zastrz. 2, znamienny tym, że 10H-1,8-diazafenotiazynę 3 przekształcono w pochodną ftalimidopropylową 16 w reakcji z bromkiem ftalimidopropylowym we wrzącym bezwodnym toluenie w obecności wodorku sodu.
Sposób otrzymywania 10-podstawionych 1,8-diazafenotiazyn według zastrz. 5, znamienny tym, że pochodną ftalimidopropylową 16 przekształcono w pochodną aminopropylową, niewyodrębnianą, z której otrzymano w reakcji z bezwodnikiem octowym w pirydynie pochodną N-acetyloaminopropylową 17.
Sposób otrzymywania 10-podstawionych 1,8-diazafenotiazyn według zastrz. 5, znamienny tym, że pochodną ftalimidopropylową 16 przekształcono w pochodną aminopropylową, niewyodrębnianą, z której otrzymano w reakcji z chlorkiem metanosulfonylowym w mieszaninie chlorek metylenu-roztwór Na2CO3 pochodną N-metanosulfonyloaminopropylową 18.
Sposób otrzymywania 10-podstawionych 1,8-diazafenotiazyn według zastrz. 5, znamienny tym, że pochodną ftalimidopropylową 16 przekształcono w pochodną aminopropylową, niewyodrębnianą, z której otrzymano w reakcji z izocyjanianem 2-chloroetylu w etanolu pochodną chloroetyloureidopropylową 19.
PL 227 918 Β1
9. Związek o wzorze:
zdefiniowany w zastrz. 1 do zastosowania jako substancja aktywna leków antyproliferacyjnych i przeciwnowotworowych.
10. 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny o wzorze:
R i
zdefiniowane w zastrz. 2 do zastosowania jako substancja aktywna leków antyproliferacyjnych i przeciwnowotworowych.
11. Związek o wzorze:
zdefiniowany w zastrz. 1 do zastosowania jako związki antyproliferacyjne i przeciwnowotworowe.
12. 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny o wzorze:
R i
zdefiniowane w zastrz. 2 do zastosowania jako związki antyproliferacyjne i przeciwnowotworowe.
zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania leków do leczenia nowotworów.
14. Zastosowanie 10-podstawionej 1,8-diazafenotiazyny o wzorze:
R i
zdefiniowanych w zastrz. 2 do wytwarzania leków do leczenia nowotworów.
15. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca co najmniej jeden związek zdefiniowany w zastrz. 1 albo 2.
16. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej zdefiniowanej w zastrz. 15, znamienny tym, że kompozycję farmaceutyczną zawierającą co najmniej jeden związek spośród 10H-1,8-diazafenotiazyny, 10-allilo-1,8-diazafenotiazyny, 10-dimetyloaminopropylo-1,8-diazafenotiazyny i 10-acetyloaminopropylo-1,8-diazafenotiazyny doprowadza się do odpowiedniej formy dawkowania wraz z opcjonalnymi rozczynnikami i/lub adiuwantami, odpowiedniej do zastosowania farmaceutycznego.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL404629A PL227918B1 (pl) | 2013-07-10 | 2013-07-10 | 10H-1,8-diazafenotiazyna, jej zastosowanie i sposób otrzymywania, 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny, ich zastosowanie i sposób otrzymywania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające 10H-dipirydotiazynę o budowie 10H-1,8-diazafenotiazyny i/lub nowe 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL404629A PL227918B1 (pl) | 2013-07-10 | 2013-07-10 | 10H-1,8-diazafenotiazyna, jej zastosowanie i sposób otrzymywania, 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny, ich zastosowanie i sposób otrzymywania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające 10H-dipirydotiazynę o budowie 10H-1,8-diazafenotiazyny i/lub nowe 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL404629A1 PL404629A1 (pl) | 2015-01-19 |
| PL227918B1 true PL227918B1 (pl) | 2018-01-31 |
Family
ID=52305529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL404629A PL227918B1 (pl) | 2013-07-10 | 2013-07-10 | 10H-1,8-diazafenotiazyna, jej zastosowanie i sposób otrzymywania, 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny, ich zastosowanie i sposób otrzymywania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające 10H-dipirydotiazynę o budowie 10H-1,8-diazafenotiazyny i/lub nowe 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL227918B1 (pl) |
-
2013
- 2013-07-10 PL PL404629A patent/PL227918B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL404629A1 (pl) | 2015-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5457344B2 (ja) | 複素環式化合物および抗がん剤としての使用 | |
| US10577377B2 (en) | Substituted cyclopenta pyrimidine bicyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof | |
| JP7449028B2 (ja) | Ｅｇｆｒ阻害剤およびその製造方法と応用 | |
| RU2708236C2 (ru) | СОЛЬ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТЫ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩЕГО Trk | |
| CN103848785B (zh) | 一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途 | |
| Dixit et al. | Synthesis and in vitro antiplasmodial activities of fluoroquinolone analogs | |
| WO2019201283A1 (en) | Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy | |
| Jeleń et al. | 6-Substituted 9-fluoroquino [3, 2-b] benzo [1, 4] thiazines display strong antiproliferative and antitumor properties | |
| MD3882250T2 (ro) | Tetrahidropiranil-amino-pirolopirimidinona pentru utilizare într-un procedeu de tratament al unei tulburări mediate de BTK | |
| JP2019500413A5 (pl) | ||
| JP2020518672A (ja) | キナーゼ阻害活性を有する化合物、その製造方法及び用途 | |
| EP3784671A1 (en) | Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy | |
| CA2973773A1 (en) | 2-phenyl-3h-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives useful as inhibitors of mammalian tyrosine kinase ror1 activity | |
| Bhambra et al. | Novel fluorinated benzimidazole-based scaffolds and their anticancer activity in vitro | |
| JP6913955B2 (ja) | ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤としての溶融キノリン化合物 | |
| PL227918B1 (pl) | 10H-1,8-diazafenotiazyna, jej zastosowanie i sposób otrzymywania, 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny, ich zastosowanie i sposób otrzymywania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające 10H-dipirydotiazynę o budowie 10H-1,8-diazafenotiazyny i/lub nowe 10-podstawione 1,8-diazafenotiazyny | |
| AU2021321386A1 (en) | Synthesis of novel imipridone derivatives and their evaluation for their anticancer activity | |
| Wang et al. | Discovery of 2, 4-diarylaminopyrimidine derivatives bearing dithiocarbamate moiety as novel ALK inhibitors | |
| Jeleń et al. | Quinonaphthothiazines, syntheses, structures and anticancer activities | |
| JP7387208B2 (ja) | ビフェニル基フッ素置換二重結合誘導体、その製造方法と薬学的な応用 | |
| JP2015063476A (ja) | インドロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体、該誘導体の製造方法、ならびに該誘導体を含有する抗マラリア剤および抗がん剤 | |
| JP7765105B2 (ja) | ピリミジン－４，６－ジアミン誘導体およびその製造方法と薬学上の応用 | |
| AU2015222590A1 (en) | Fused acridine derivative and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof | |
| JP6532887B2 (ja) | 抗有糸分裂活性および／または抗腫瘍活性を有する置換シクロペンタピリミジン二環式化合物およびその使用方法 | |
| PL229050B1 (pl) | Nowa 6‑podstawiona 9‑fluorochino[ 3,2‑b] benzo[1,4]tiazyna, sposób jej wytwarzania, zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna |