JP5443761B2 - RANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子 - Google Patents
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Description
いくつかの実施形態では、NF−κB受容体アクチベーターリガンド(RANKL)抗体−副甲状腺ホルモン/副甲状腺ホルモン関連蛋白(PTH/PTHrP)キメラ分子を提供する。いくつかの実施形態では、RANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子はRANKLと結合する抗体と、PTH/PTHrPペブチドを含む。
XNHX10X11X12KX14X15X16X17X18X19RX21X22X23X24X25X26X27X28XC(式I;配列番号13)
(式中、
XNは不在であるか又はX3X4X5X6X7、X2X3X4X5X6X7、X1X2X3X4X5X6X7もしくはYX1X2X3X4X5X6X7であり;
X1からX7、X10、X11、X12、X14からX28は各々独立して選択されたアミノ酸残基であり;
XCは不在であるか又はX29、X29X30、X29X30X31、X29X30X31X32、X29X30X31X32X33、X29X30X31X32X33X34、X29X30X31X32X33X34X35もしくはX29X30X31X32X33X34X35X36であり;
X29からX36は各々独立して選択されたアミノ酸残基であり;
但し、X14からX36の1個以上はシステイン残基である)のポリペプチドから選択されるPTH/PTHrP調節領域を含むPTH/PTHrPペブチドを含む。いくつかの実施形態では、PTH/PTHrPペブチドはPTH−1受容体又はPTH−2受容体と結合する。いくつかの実施形態では、PTH/PTHrPペブチドは更にプレプロ領域を含む。いくつかの実施形態では、プレプロ領域は配列番号188から207から選択される。
JNJ7J8HNJ11J12KHLJ16SJ18J19RJ21EWLRKKLJC(式II;配列番号14)
(式中、
JNは不在であるか又はJ1J2J3J4J5J6、J2J3J4J5J6もしくはJ3J4J5J6であり;
J1からJ8、J12、J16、J18及びJ21は各々独立して選択されたアミノ酸残基であり;
J11は非機能的又は塩基性残基であり;
J19は酸性又は塩基性残基であり;
JCは不在であるか又はJ29、J29J30、J29J30J31、J29J30J31J32、J29J30J31J32J33もしくはJ29J30J31J32J33J34であり;
J29からJ34は各々独立して選択されたアミノ酸残基であり;
但し、PTH/PTHrP調節領域のJ14からC末端残基の1個以上はシステイン残基である)のポリペプチドから選択されるPTH/PTHrP調節領域を含むPTH/PTHrPペブチドを含む。いくつかの実施形態では、PTH/PTHrPペブチドはPTH−1受容体又はPTH−2受容体と結合する。いくつかの実施形態では、PTH/PTHrPペブチドは更にプレプロ領域を含む。いくつかの実施形態では、プレプロ領域は配列番号188から207から選択される。
ONLHO10O11O12KSIO15O16O17LRRRFO23LHHLIOC(式III;配列番号15)
(式中、
ONは不在であるか又はYO1O2O3O4O5O6O7、O1O2O3O4O5O6O7、O2O3O4O5O6O7、O3O4O5O6O7、O4O5O6O7、O5O6O7、O6O7もしくはO7であり;
O1からO7、O10からO12、O15からO17及びO23は各々独立して選択されたアミノ酸残基であり;
OCは不在であるか又はO29、O29O30、O29O30O31、O29O30O31O32、O29O30O31O32O33、O29O30O31O32O33O34、O29O30O31O32O33O34O35もしくはO29O30O31O32O33O34O35O36であり;
O29からO36は各々独立してアミノ酸残基であり;
但し、PTH/PTHrP調節領域のO14からC末端残基の1個以上はシステイン残基である)のポリペプチドから選択されるPTH/PTHrP調節領域を含むPTH/PTHrPペブチドを含む。いくつかの実施形態では、PTH/PTHrPペブチドはPTH−1受容体又はPTH−2受容体と結合する。いくつかの実施形態では、PTH/PTHrPペブチドは更にプレプロ領域を含む。いくつかの実施形態では、プレプロ領域は配列番号188から207から選択される。
本明細書で使用するセクションの見出しは構成上の目的に過ぎず、記載する主題を限定するものではない。本明細書に引用する全文献又は文献部分(限定しないが、例えば特許、特許出願、論文、著書及び条約)は特に参照によりその開示内容全体を全目的で本明細書に組込む。
特に指定しない限り、本明細書で使用する以下の用語は以下の意味をもつものとみなす。
アルゴリズム:Needlemanら,J.Mol.Biol.,48:443−453(1970);
比較行列:Henikoffら,前出(1992)によるBLOSUM62;
ギャップペナルティ:12;
ギャップ長ペナルティ:4;
類似度閾値:0が挙げられる。
RANKL抗体
NF−κB受容体アクチベーターリガンド(RANKL;別称オステオプロテゲリンリガンドないしOPGL)に対するいくつかの抗体は例えば米国特許公開第U.S.2004/0033535A1号及びPCT公開第WO2003/002713A3号に記載されている。
いくつかの実施形態によると、RANKLと特異的に結合する抗体を提供する。いくつかの実施形態では、全長RANKL、RANKLの可溶性形態又はそのフラグメントで免疫することにより抗体を作製することができる。いくつかの実施形態では、抗体はポリクローナル抗体でもモノクローナル抗体でもよく、及び/又は組換え抗体でもよい。いくつかの実施形態では、抗体は例えばヒト抗体を産生することが可能なトランスジェニック動物の免疫により作製されたヒト抗体である(例えば、PCT公開出願第WO93/12227号参照)。
PTH/PTHrPペブチドはPTH/PTHrP調節領域を含む。いくつかの実施形態では、PTH/PTHrPペブチドはPTH/PTHrP調節領域とプレプロ領域を含む。いくつかの実施形態では、PTH/PTHrPペブチドはPTH/PTHrP調節領域とプレプロ領域の一部を含む。
いくつかの代表的なPTH/PTHrP調節領域は式I:
XNX8HX10X11X12KX14X15X16X17X18X19RX21X22X23X24X25X26X27X28XC(式I;配列番号13)
のポリペプチドから選択され、
上記式中、
XNは不在であるか又はX3X4X5X6X7、X2X3X4X5X6X7、X1X2X3X4X5X6X7もしくはYX1X2X3X4X5X6X7である;
X1はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X1は非機能的残基、親水性残基又は芳香族残基である。いくつかの実施形態では、X1はA、S又はYである;
X2はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X2は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、X2はVである;
X3はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X3は親水性残基である。いくつかの実施形態では、X3はSである;
X4はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X4は酸性残基である。いくつかの実施形態では、X4はEである;
X5はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X5は非機能的残基又は塩基性残基である。いくつかの実施形態では、X5はH又はIである;
X6はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X6は酸性残基又は親水性残基である。いくつかの実施形態では、X6はQ又はEである;
X7はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X7は非機能的残基又は芳香族残基である。いくつかの実施形態では、X7はL又はFである;
X8はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X8は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、X8はM又はNleである;
X10はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X10は酸性残基又は親水性残基である。いくつかの実施形態では、X10はN又はDである;
X11はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X11は非機能的残基又は塩基性残基である。いくつかの実施形態では、X11はL、R又はKである;
X12はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X12は非機能的残基又は芳香族残基である。いくつかの実施形態では、X12はG、F又はWである;
X14はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X14は塩基性残基又は親水性残基である。いくつかの実施形態では、X14はH又はSである;
X15はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X15は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、X15はL又はIである;
X16はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X16は非機能的残基又は親水性残基である。いくつかの実施形態では、X16はQ、N、S又はAである;
X17はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X17は酸性残基、親水性残基又は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、X17はS、D又はLである;
X18はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X18は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、X18はM、L、V又はNleである;
X19はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X19は酸性残基又は塩基性残基である。いくつかの実施形態では、X19はE又はRである;
X21はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X21は非機能的残基又は塩基性残基である。いくつかの実施形態では、X21はV、M、R又はNleである;
X22はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X22は親水性残基、酸性残基又は芳香族残基である。いくつかの実施形態では、X22はE又はFである;
X23はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X23は芳香族残基又は親油性残基である。いくつかの実施形態では、X23はW又はFである;
X24はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X24は親油性残基である。いくつかの実施形態では、X24はLである;
X25はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X25は親水性残基又は塩基性残基である。いくつかの実施形態では、X25はR又はHである;
X26はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X26は親水性残基又は塩基性残基である。いくつかの実施形態では、X26はK又はHである;
X27はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X27は親油性残基、塩基性残基又は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、X27はK又はLである;
X28はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X28は親油性残基又は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、X28はL又はIである;
XCはアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、XCは不在である。いくつかの実施形態では、XCはX29、X29X30、X29X30X31、X29X30X31X32、X29X30X31X32X33、X29X30X31X32X33X34、X29X30X31X32X33X34X35又はX29X30X31X32X33X34X35X36である;
X29はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X29は親水性残基又は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、X29はQ又はAである;
X30はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X30は親水性残基又は酸性残基である。いくつかの実施形態では、X30はD又はEである;
X31はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X31は親油性残基又は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、X31はV又はIである;
X32はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X32は塩基性残基である。いくつかの実施形態では、X32はHである;
X33はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X33は親水性残基である。いくつかの実施形態では、X33はN又はTである;
X34はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X34は非機能的残基又は芳香族残基である。いくつかの実施形態では、X34はA、F又はYである;
X35はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X35は酸性残基である。いくつかの実施形態では、X35はEである;
X36はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、X36は芳香族残基である。いくつかの実施形態では、X36はYである;
いくつかの実施形態では、X14からX36の1個以上はシステイン残基である。
JNJ7J8HNLJ12KHLJ16SJ18J19RJ21EWLRKKLJC(式II;配列番号14)
のポリペプチドから選択され、
上記式中、
いくつかの実施形態では、JNは不在である。いくつかの実施形態では、JNはJ1J2J3J4J5J6、J2J3J4J5J6、J3J4J5J6である;
J1はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J1は非機能的残基、親水性残基又は芳香族残基である。いくつかの実施形態では、J1はA、S又はYである;
J2はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J2は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、J2はVである;
J3はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J3は親水性残基である。いくつかの実施形態では、J3はSである;
J4はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J4は酸性残基である。いくつかの実施形態では、J4はEである;
J5はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J5は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、J5はIである;
J6はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J6は塩基性残基である。いくつかの実施形態では、J6はQである;
J7はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J7は非機能的残基又は芳香族残基である。いくつかの実施形態では、J7はL又はFである;
J8はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J8は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、J8はM又はNleである;
J12はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J12は非機能的残基又は芳香族残基である。いくつかの実施形態では、J12はG又はWである;
J16はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J16は非機能的残基又は親水性残基である。いくつかの実施形態では、J16はN、S又はAである;
J18はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J18は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、J18はM、Nle、L又はVである;
J19はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J19は酸性残基又は塩基性残基である。いくつかの実施形態では、J19はE又はRである;
J21はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J21は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、J21はV、M又はNleである;
いくつかの実施形態では、JCは不在である。いくつかの実施形態では、JCはJ29、J29J30、J29J30J31、J29J30J31J32、J29J30J31J32J33又はJ29J30J31J32J33J34である;
J29はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J29は親水性残基又は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、J29はQ又はAである;
J30はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J30は親水性残基又は酸性残基である。いくつかの実施形態では、J30はD又はEである;
J31はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J31は親油性残基又は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、J31はV又はIである;
J32はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J32は塩基性残基である。いくつかの実施形態では、J32はHである;
J33はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J33は酸性残基である。いくつかの実施形態では、J33はNである;
J34はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、J34は芳香族残基である。いくつかの実施形態では、J34はF又はYである;
いくつかの実施形態では、式IIのポリペプチドのJ14からC末端残基の1個以上はシステイン残基である。
ONLHO10O11O12KSIO15O16LRRRFO23LHHLIOC(式III;配列番号15)
のポリペプチドから選択され、
上記式中、
いくつかの実施形態では、ONは不在である。いくつかの実施形態では、ONはYO1O2O3O4O5O6O7、O1O2O3O4O5O6O7、O2O3O4O5O6O7、O3O4O5O6O7、O4O5O6O7、O5O6O7、O6O7又はO7である;
O1はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、O1は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、O1はAである;
O2はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、O2は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、O2はVである;
O3はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、O3は親水性残基である。いくつかの実施形態では、O3はSである;
O4はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、O4は酸性残基である。いくつかの実施形態では、O4はEである;
O5はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、O5は塩基性残基又は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、O5はH又はIである;
O6はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、O6は親水性残基である。いくつかの実施形態では、O6はQである;
O7はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、O7は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、O7はLである;
O10はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、O10は酸性残基又は親水性残基である。いくつかの実施形態では、O10はN又はDである;
O11はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、O11は塩基性残基又は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、O11はK又はLである;
O12はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、O12は芳香族残基又は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、O12はG、F又はWである;
O15はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、O15は親水性残基又は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、O15はI又はSである;
O16はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、O16は親水性残基である。いくつかの実施形態では、O16はQ又はNである;
O17はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、O17は酸性残基又は非機能的残基である。いくつかの実施形態では、O17はD又はLである;
O23はアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、O23は芳香族残基である。いくつかの実施形態では、O23はF又はWである;
いくつかの実施形態では、OCは不在である。いくつかの実施形態では、OCはO29、O29O30、O29O30O31、O29O30O31O32、O29O30O31O32O33、O29O30O31O32O33O34、O29O30O31O32O33O34O35又はO29O30O31O32O33O34O35O36であり;O29からO36は各々独立して選択されたアミノ酸残基である;
いくつかの実施形態では、式IIIのポリペプチドのO14からC末端残基の1個以上はシステイン残基である。
SLALADDAAFRERARLLAALERRHWLNSYMHKLLVLDAP(配列番号160)
を含む。TIP39はUsdinら(1999),Nature Neurosci.2(11):941−3;Usdinら(1996),Endocrinology 137(10):4285−97;Usdinら(1995),J.Biol.Chem.270(26):15455−8;Usdinら(1999),Endocrinol.140(7):3363−71に記載されている。
いくつかの実施形態では、PTH/PTHrPペブチドはプレプロ領域と調節領域を含む。いくつかの実施形態では、プレプロ領域は調節領域のN末端側に位置する。いくつかの実施形態では、プレプロ領域と調節領域の間隔は0から30アミノ酸である。いくつかの実施形態では、プレプロ領域と調節領域の間隔は0から10アミノ酸である。いくつかの実施形態では、プレプロ領域と調節領域の間隔は0、1、2、3、4又は5アミノ酸である。いくつかの代表的なプレプロ領域を表3及び4に示す。
いくつかの実施形態では、PTH/PTHrPペブチドは限定されないが、例えば米国特許第4,423,037号;4,968,669号;5,001,223号;又は6,051,686号に記載の方法等の当分野で公知の方法により製造することができる。いくつかの実施形態では、リンカーの介在下又は非介在下に2個以上のPTH/PTHrPペブチドをタンデムに連結(即ち複数のペプチドを順次連結)することができる。いくつかの実施形態では、システイニル残基を含むPTH/PTHrPペブチドを別のシステイン含有ポリペプチドと架橋することができる。いくつかの実施形態では、2個以上のシステイン残基をもつPTH/PTHrPペブチドがペプチド内ジスルフィド結合を形成することができる。いくつかの実施形態では、以下に記載するようにPTH/PTHrPペブチドを誘導体化することができる。
いくつかの実施形態では、PTH/PTHrPペブチドは組換えDNA技術を使用して形質転換宿主細胞で作製することができる。従って、いくつかの実施形態では、前記ペプチドをコードする組換えDNA分子を作製する。このようなDNA分子のいくつかの代表的な作製方法は当分野で公知である。いくつかの実施形態では、適切な1種以上の制限酵素を使用してペプチドをコードする配列をDNAから切り出すことができる。いくつかの実施形態では、限定されないが、ホスホロアミダイト法等の化学合成技術を使用してDNA分子を合成することができる。いくつかの実施形態では、これらの技術と当分野で公知の他の技術を併用することができる。
ポリペプチドが別のポリペプチドと「連結」していると言う場合には、相互に連結した分子はリンカーを含んでいてもよいし、含んでいなくてもよい。いくつかの実施形態では、リンカーが主に2分子間のスペーサーとして機能する場合には、その厳密な化学構造は重要ではない。いくつかの実施形態では、リンカーはペプチド結合により相互に連結したアミノ酸残基を含み、即ち、リンカーはペプチドを含む。従って、いくつかの実施形態では、リンカーは1から20個(両端間の全数を含む)のアミノ酸残基をもつペプチドである。リンカーで使用されるアミノ酸残基は標準又は非標準アミノ酸残基とすることができる。いくつかの実施形態では、リンカーのアミノ酸残基はグリコシル化及び/又は別の方法で誘導体化することができる。いくつかの実施形態では、リンカーのアミノ酸残基はグリシン、アラニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン及びリジンから選択される。いくつかの実施形態では、リンカーは立体障害のない大半のアミノ酸残基(例えばグリシン及び/又はアラニン)を含む。従って、いくつかの実施形態では、リンカーはポリグリシン(例えば(Gly)4、(Gly)5)、ポリ(Gly−Ala)及びポリアラニンから選択される。いくつかの代表的なリンカーとしては限定されないが、
(Gly)3Lys(Gly)4(配列番号208);
(Gly)3AsnGlySer(Gly)2(配列番号209);
(Gly)3Cys(Gly)4(配列番号210);
GlyProAsnGlyGly(配列番号211);及び
GlyGlyGlyAlaPro(配列番号212)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、RANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子は少なくとも1個のRANKL抗体と、少なくとも1個のリンカーと、少なくとも1個のPTH/PTHrPペブチドを含む。代表的なリンカーとしては限定されないが、ペプチドリンカー、アルキルリンカー、PEGリンカー、及び2個のポリペプチドを結合するために使用される化学的又は酵素的方法から得られるリンカーが挙げられる。いくつかの実施形態では、少なくとも1個のPTH/PTHrPペブチドはPTH/PTHrP調節領域とプレプロ領域を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも1個のPTH/PTHrPペブチドはPTH/PTHrP調節領域を含むが、プレプロ領域を含まない。いくつかの実施形態では、少なくとも1個のRANKL抗体は2本の全長重鎖と2本の全長軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも1個のRANKL抗体は少なくとも1本の短縮型重鎖及び/又は少なくとも1本の短縮型軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも1個のRANKL抗体は抗体フラグメントである。いくつかの代表的な抗体フラグメントとしては限定されないが、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv及び単鎖Fv(scFv)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、RANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子を誘導体化する。いくつかの実施形態では、連結分子を作製した後に、RANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子を誘導体化する。いくつかの実施形態では、RANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子を形成する前にRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子の1個以上の成分を誘導体化する。例えば、いくつかの実施形態では、キメラ分子を形成する前にRANKL抗体及び/又はリンカー及び/又はPTH/PTHrPペブチドを誘導体化することができる。
1.環状のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。非限定的な1例として、2個のシステイン残基を架橋して分子内ジスルフィド結合を形成することにより、RANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子を環化することができる。
2.同一又は異なる少なくとも1個の他の分子と架橋したRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。非限定的な1例として、RANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子は1個以上のシステイン残基を介して少なくとも1個の他の分子と架橋することができる。別の非限定的な例として、RANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子は少なくとも1個のC末端を介して少なくとも1個の他の分子と架橋することができる。
3.1個以上のペプチド[−C(O)NR−]結合が1個以上の非ペプチド結合で置換されたRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。非限定的な代表的な非ペプチド結合としては限定されないが、−CH2−カルバメート[−CH2−OC(O)NR−]、ホスホネート、−CH2−スルホンアミド[−CH2−S(O)2NR−]、尿素[−NHC(O)NH−]、−CH2−第2級アミン、及びアルキル化ペブチド[−C(O)NR6−(式中、R6は低級アルキルである)]が挙げられる。
4.少なくとも1個の誘導体化N末端をもつRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。いくつかの実施形態では、N末端をアシル化又は置換アミンに修飾することができる。非限定的な代表的なN末端誘導体基としては限定されないが、−NRR1(−NH2を除く)、−NRC(O)R1、−NRC(O)OR1、−NRS(O)2R1、−NHC(O)NHR1、スクシンイミド、及びベンジルオキシカルボニル−NH−(CBZ−NH−)が挙げられ、上記式中、R及びR1は各々独立して水素又は低級アルキルであり、フェニル環はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、クロロ及びブロモから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい。
5.少なくとも1個の誘導体化C末端をもつRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。いくつかの実施形態では、C末端をエステル化又はアミド化することができる。非限定的な代表的なC末端誘導体基としては限定されないが、−C(O)R2が挙げられ、式中、R2は低級アルコキシ又は−NR3R4であり、R3及びR4は独立して水素又はC1−C8アルキル(好ましくはC1−C4アルキル)である。
6.少なくとも1個のジスルフィド結合がジスルフィド結合以外の少なくとも1個の架橋性部分(例えばアルキレン)で置換されたRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。例えばBhatnagarら(1996),J.Med.Chem.39:3814−9;Albertsら(1993)Thirteenth Am.Pep.Symp.,357−9参照。いくつかの実施形態では、架橋性部分はジスルフィド結合よりも安定である。
7.1個以上のアミノ酸残基が化学的又は酵素的に修飾されたRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。いくつかの実施形態では、誘導体化剤は1個以上の特定アミノ酸側鎖を修飾する。
いくつかの実施形態では、RANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子を少なくとも1個のビヒクルと共有的又は非共有的に結合する。いくつかの実施形態では、RANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子を作製後に1個以上のビヒクルをキメラ分子と共有的又は非共有的に結合する。いくつかの実施形態では、キメラ分子を構築する前に1個以上のビヒクルをRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子の1個以上の成分と共有的又は非共有的に結合する。非限定的な1例として、1個以上のビヒクルをPTH/PTHrPペブチドと結合した後に、1個以上のビヒクル−PTH/PTHrPペブチドをRANKL抗体と連結し、1個以上のビヒクルを結合したRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子を形成することができる。いくつかの実施形態では、(既に1個以上のビヒクルが結合している)RANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子に更に他のビヒクルを結合することができる。
いくつかの実施形態では、治療有効量のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子を投与する段階を含む骨疾患の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子と少なくとも1種の他の治療剤を投与する段階を含む骨疾患の治療方法を提供する。いくつかのこのような態様では、少なくとも1種の他の治療剤の1種以上を治療有効量で投与する。いくつかの実施形態では、骨疾患は骨吸収の増加及び/又は純骨減少を少なくとも部分的に特徴とする疾患である。いくつかの実施形態では、骨吸収速度を抑制するためにRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子による治療を使用する。いくつかの実施形態では、吸収速度が正常値を上回る患者の骨吸収速度を低下させるために治療を使用することができる。いくつかの実施形態では、正常レベルを下回る患者の骨形成を補償するように骨吸収速度を正常レベルよりも低下させるために治療を使用することができる。いくつかの実施形態では、骨形成速度を増加するためにRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子による治療を使用する。いくつかの実施形態では、骨形成速度が正常値を下回る患者の骨形成速度を増加するために治療を使用することができる。いくつかの実施形態では、正常レベルを上回る患者の骨吸収速度を補償するように骨形成速度を正常レベルよりも増加するために治療を使用することができる。
原発性及び続発性副甲状腺機能亢進症;
骨転移(例えば乳癌及び前立腺癌に関連する骨転移)を含む腫瘍転移;
悪液質及び食欲不振(例えば癌に伴う悪液質及び食欲不振);
骨減少症(例えば外科手術後の骨減少症、ステロイド投与により誘発される骨減少症、大小腸疾患に伴う骨減少症、慢性肝及び腎疾患に伴う骨減少症、並びに異常PTH受容体シグナル伝達に関連する骨減少症又はそれによって悪化する骨減少症、例えば所定形態の骨粗鬆症);
骨粗鬆症(例えば原発性骨粗鬆症、閉経後及び加齢性骨粗鬆症、内分泌性骨粗鬆症(甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症、クッシング症候群及び末端肥大症を含む)、遺伝性及び先天性骨粗鬆症(骨形成不全症、ホモシスチン尿症、メンケス症候群、ライリー・デイ症候群を含む)、並びに四肢固定による骨粗鬆症);
他の疾患(例えばヘモクロマトーシス、高プロラクチン血症、神経性無食欲症、甲状腺中毒症、糖尿病、セリアック病、炎症性腸疾患、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、強直性脊椎炎、多発性骨髄腫、リンパ増殖性疾患及び全身性肥満細胞症)に続発する骨粗鬆症;
外科手術(例えば胃切除術)又は薬物療法(例えば化学療法、抗痙攣療法、免疫抑制療法及び抗凝血療法)に続発する骨粗鬆症;
いくつかの疾患(例えば関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、喘息、一過性関節炎、血管炎、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎及び慢性間質性肺疾患)のグルココルチコステロイド治療に続発する骨粗鬆症;
腎臓、肝臓、肺及び心臓移植等の臓器移植後の臓器拒絶反応を予防するためのグルココルチコステロイド及び/又は免疫調節治療に続発する骨粗鬆症;
宇宙旅行中に観察されるような微小重力負荷に起因する骨粗鬆症;
乳癌、前立腺癌等の悪性疾患に伴う骨粗鬆症;
成人及び若年性骨パジェット病(変形性骨炎);
骨髄炎、即ち骨減少をもたらす感染性骨病変;
高カルシウム血症(例えば充実性腫瘍(例えば乳房、肺及び腎臓)及び血液悪性腫瘍(例えば多発性骨髄腫、リンパ腫及び白血病)に起因する高カルシウム血症、特発性高カルシウム血症、並びに甲状腺機能亢進症及び腎機能障害に伴う高カルシウム血症);
骨壊死、即ち骨細胞死(例えば外傷に伴う骨壊死、ゴーシェ病に伴う骨壊死、鎌状赤血球貧血症に伴う骨壊死、全身性エリテマトーデスに伴う骨壊死、関節リウマチに伴う骨壊死、歯周病に伴う骨壊死、骨溶解性転移に伴う骨壊死及び他の症状に伴う骨壊死);並びに
関節リウマチに伴う軟骨減少及び関節糜爛。
いくつかの実施形態では、骨疾患の治療にRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子を単独使用又は少なくとも1種の他の治療剤と併用することができる。いくつかの実施形態では、RANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子を治療有効量の他の治療剤と併用する。RANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子と併用投与することができるいくつかの代表的な治療剤としては限定されないが、骨吸収抑制剤、骨同化剤、抗炎症剤、免疫抑制剤及び癌治療剤が挙げられる。いくつかの代表的な治療剤としては限定されないが、更に骨形態形成因子(限定されないが、例えばBMP−1からBMP−12);トランスフォーミング増殖因子β(TGF−β)及びTGF−βファミリーメンバー;インターロイキン−1(IL−1)阻害剤(限定されないが、例えばIL−1raとその誘導体、Kineret(登録商標)、及びアナキンラ);TNFα阻害剤(限定されないが、例えば可溶性TNFα受容体、Enbrel(登録商標)、エタネルセプト、抗TNFα抗体、Remicade(登録商標)、インフリキシマブ、Humira、アダリムマブ);副甲状腺ホルモンとそのアナログ;副甲状腺関連蛋白とそのアナログ;E系プロスタグランジン;ビスホスホネート(例えばアレンドロネート等);骨強化性ミネラル(限定されないが、例えばフッ化物やカルシウム);スクレロスチンのモジュレーター;非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(限定されないが、例えばCOX−2阻害剤、限定されないが、例えばCelebrex(登録商標)、セレコキシブ、Vioxx(登録商標)及びロフェコキシブ);免疫抑制剤(限定されないが、例えばメトトレキセートやレフルノミド);セリンプロテアーゼ阻害剤(限定されないが、例えば分泌型白血球プロテアーゼ阻害剤(SLPI));IL−6阻害剤(限定されないが、例えばIL−6阻害剤)、IL−8阻害剤(限定されないが、例えばIL−8阻害剤);IL−18阻害剤(限定されないが、例えばIL−18結合性蛋白質及びIL−18抗体);インターロイキン−1変換酵素(ICE)モジュレーター;線維芽細胞増殖因子(限定されないが、例えばFGF−1からFGF−10)及びFGFモジュレーター;PAFアンタゴニスト;ケラチノサイト増殖因子(KGF)、KGF関連分子及びKGFモジュレーター;マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)モジュレーター;一酸化窒素シンターゼ(NOS)モジュレーター(限定されないが、例えば誘導性NOSのモジュレーター);グルココルチコイド受容体モジュレーター;グルタミン酸受容体モジュレーター;リポ多糖(LPS)濃度のモジュレーター;並びにノルアドレナリンとそのモジュレーター及びミメティックが挙げられる。
いくつかの実施形態では、治療有効量のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子と、医薬的に許容可能な希釈剤、キャリヤー、溶解補助剤、乳化剤、防腐剤及び/又はアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。
以下の実施例は実施した実験と得られた結果について記載し、例証のみを目的とし、本発明を限定するものではない。
図7に示す配列(配列番号5)をもつ合成オリゴヌクレオチドをPicoscript(Houston,TX)から入手した。このオリゴヌクレオチド配列は5’XbaI制限部位(TCTAGA)とこれに続くコザック配列(CCACC)(図7に太字で示す)を含む。このオリゴヌクレオチド配列は更にヒトプレプロ副甲状腺蛋白(プレプロPTH)の最初の65アミノ酸の合成コーディング配列も含む。例えばGenbankアクセション番号CAA23843参照。ヒトプレプロPTHの最初の65アミノ酸はプレプロ領域とヒトPTH調節領域のアミノ酸1−34を含む。このオリゴヌクレオチド配列は更に螺旋リンカー配列のコーディング配列GGGAPも含む。このリンカーコーディング配列は更にBSSHII制限部位(GCGCGC)も含む。この合成オリゴヌクレオチドを送達前にPicoscriptによりプラスミドpCR4.0−TOPOにクローニングした(オリゴ−pCR4.0 TOPO)。Oligo−pCR4.0 TOPOをXbaI及びBssHII制限エンドヌクレアーゼで消化し、synPTHコーディング配列を遊離させた。synPTHコーディング配列をアガロースゲル電気泳動により分離し、QIAquick(登録商標)Gel Extraction Kit(Qiagen)を使用して精製した。
5’αRANKL−1κBssHIIプライマー(配列番号214):
synPTHコーディング配列は実施例1に上述したように作製した。
5’αRANKL−1 IgG2 BssHIIプライマー(配列番号216):
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞における発現
synPTH−αRANKL−1重鎖融合体を発現させるために、リン酸カルシウム法を使用してジヒドロ葉酸レダクターゼ欠損(DHFR−)無血清順応CHO AM−1/D(米国特許第6,210,924号に記載)細胞にsynPTH−αRANKL−1−IgG2 pDSRα20とαRANKL−1−κ/pDSRα19(別称αOPGL−1−κ/pDSRα19;PCT公開第WO03/002713参照)をコトランスフェクトした。synPTH−αRANKL−1軽鎖融合体を発現させるために、リン酸カルシウム法を使用してジヒドロ葉酸レダクターゼ欠損(DHFR−)無血清順応CHO AM−1/D細胞にsynPTH−αRANKL−1−κpDSRα20とαRANKL−1−IgG2/pDSRα19(別称αOPGL−1−IgG2/pDSRα19;PCT公開第WO03/002713参照)をコトランスフェクトした。
synPTH−αRANKL−1重鎖+軽鎖融合体(別称synPTH−αRANKL−1 HC+LCF)を発現させるために、予め無血清培地での増殖に順応させておいた293T細胞にsynPTH−αRANKL−1−IgG2 pDSRα20とsynPTH−αRANKL−1−κpDSRα20をコトランスフェクトした。トランスフェクションは培養液500mlL又は1L中で以下のように実施した。細胞接種材料(細胞5×105個/mL×培養液容量)を2500rpmで10分間4℃にて遠心し、馴化培地を除去した。細胞を無血清DMEM(Invitrogen)に再懸濁し、再び2500rpmで10分間4℃にて遠心した。洗浄液の吸引後、細胞を1L又は3L容回転フラスコで増殖培地(3:1比のDMEM/F12に1×インスリン−トランスフェリン−セレンサプリメント、1×ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン、2mM L−グルタミン、20mM HEPES、0.01% Pluronic F68を添加)に再懸濁した。回転フラスコ培養を37℃で5% CO2の加湿インキュベーターにて125rpmで撹拌下に維持した。
synPTH−αRANKL−1重鎖融合体(αRANKL−1重鎖に融合したsynPTH(配列番号10)とαRANKL−1軽鎖(配列番号4)の複合体)、synPTH−αRANKL−1軽鎖融合体(αRANKL−1軽鎖に融合したsynPTH(配列番号8)とαRANKL−1重鎖(配列番号2)の複合体)、又はsynPTH−αRANKL−1重鎖+軽鎖融合体(αRANKL−1重鎖に融合したsynPTHと(配列番号10)αRANKL−1軽鎖に融合したsynPTH(配列番号8)の複合体)を宿主細胞から以下のように精製した。全精製工程は室温で実施した。
synPTH−αRANKL−1重鎖融合体とsynPTH−αRANKL−1軽鎖融合体のCHO細胞発現からの宿主細胞培養液(CCF)をBeckman JS−4.2ローターで1時間4℃にて3500rpmで別々に遠心し、細胞破片を除去した。次にCCF上清を滅菌0.2μmフィルターで濾過した。場合により、その後、10kD又は30kD分子量カットオフメンブレンを使用して濾過後のCCF上清をクロスフロー限外濾過により濃縮した。次に、PBSで平衡化しておいたProtein Aカラム(Amersham/Pharmacia)にCCF上清をロードした。ローディング後に、フロースルーの280nm吸光度が基線に戻るまでカラムをPBSで洗浄した。20mM酢酸、10mM塩化ナトリウム,pH3.2を使用してsynPTH−αRANKL−1をカラムから溶出させた。溶出液の280nmの吸光度をモニターし、蛋白質を含有するフラクションを採取した。溶出液1ml当たり20μlの1M Tris塩基,pH11を分画管に加えた。
synPTH−αRANKL−1重鎖+軽鎖融合体の293T細胞発現からの宿主細胞培養液(CCF)をBeckman JS−4.2ローターで1時間4℃にて3500rpmで遠心し、細胞破片を除去した。次にCCF上清を滅菌0.2μmフィルターで濾過した。場合により、10kD又は30kD分子量カットオフメンブレンを使用して濾過後のCCF上清をクロスフロー限外濾過により濃縮した。次に、PBSで平衡化しておいたProtein Aカラム(Amersham/Pharmacia)にCCF上清をロードした。ローディング後に、フロースルーの280nm吸光度が基線に戻るまでカラムをPBSで洗浄した。20mM酢酸,10mM塩化ナトリウム,pH3.2を使用してsynPTH−αRANKL−1重鎖+軽鎖融合体をカラムから溶出させた。溶出液の280nmの吸光度をモニターし、蛋白質を含有するフラクションを採取した。
ヒトRANKL「ノックイン」マウス(huRANKLマウス)を以下のように作製した。
Oligo Primer Analysis Software,Version 5.0(Wojciech & Piotr Rychlik,Plymouth,MN)を使用し、マウスRANKLのエキソン5に対するプライマー対2組(プライマーセットA及びB)と、マウスRANKLのエキソン3から4の領域のプライマー対1組(プライマーセットC)を作製した。プライマーセットA(2699−81及び2699−82)から259塩基対PCR産物が得られる。プライマーセットB(2699−83及び2699−84)から326塩基対PCR産物が得られ、プライマーセットC(2699−86及び2699−87)から273塩基対産物が得られる。
プライマーセットA:
2699−81:GCA TCA TGA AAC ATC GGG AAG C(配列番号218)
2699−82:CCC AAA GTA CGT CGC ATC TTG A(配列番号219)
プライマーセットB:
2699−83:GTT AAG CAA CGG AAA ACT AAG G(配列番号220)
2699−84:CAA AGT ACG TCG CAT CTT GAT(配列番号221)
プライマーセットC:
2699−86:GCA AGG TAG GGT TCA ACT GA(配列番号222)
2699−87:GTC CTG TAT GGG TGG TAG TCT T(配列番号223)。
Pfu Turbo Hotstart DNA Polymerase(Stratagene)、Mu ES BAC DNA 172G10及び以下のプライマー:
2796−94:ATTGCGATCGCGTTACTGGGAGAAGTGCAGATTT(配列番号224)
2796−95:AATGGCGCGCCCATAGCGTAGCGTTCATTATCCT(配列番号225)
を使用してマウスRANKLゲノム遺伝子座のエキソン5の3’領域に対して相同性をもつ1.4kb DNAフラグメントをPCR増幅により作製した。
2802−13:ATTGCGGCCGCAGTGGACTTACTCAAACCTTCT
2802−12:ACCCGCTCGAGGATACTAGTGATGGAGCAACATG
を使用してマウスRANKLゲノム遺伝子座のエキソン4及びエキソン5間のイントロンに対して相同性をもつ4.9kb DNAフラグメントをPCR増幅により作製した。
2797−56:TGCAATCTGCGCCTCAGTCTTC(配列番号226)
2797−57:ATTTCTCACCGTCGGCATCTCC(配列番号227)
を使用してロングアームの有無について細菌をPCR分析により直接スクリーニングした。
2796−88:ATTCTCGAGGTATACCTATAGCTTAAGGGCAGGATAGA(配列番号228)
2796−89:CTTTATGGGAACCTAGAGAGAAAC(配列番号229)
を使用して(ロングアームスクリーニング用に5末端に作製した)BstZ17I制限部位をもつ0.25kbマウスRANKLフラグメントをPCR増幅により作製した。
2796−90:TCTAGGTTCCCATAAAGTGAGTCTGT(配列番号230)
2796−91:TTCCACGAAATGAGTCTCAATCTATATCTCGAACTTTAAAA(配列番号231)
を使用してヒトRANKLのエキソン5の0.41kbコーディング領域をヒトcDNAからPCR増幅により作製した。
2796−92:GTTCGAGATATAGATTGAGACTCATTTCGTGGAACATTA(配列番号232)
2796−93:ATTGGCCGGCCCTTTGGAGAAAGATAGAAGCCAC(配列番号233)
を使用してRANKLのエキソン5の1.24kbマウス3’非翻訳領域をPCR増幅により作製した。
2817−87:CCAACATGACTTTTAGCAATG(配列番号234)
2797−55:TCCTCTCCAGACCGTAACTTA(配列番号235)
を使用して細菌を直接スクリーニングした。
15%胎仔ウシ血清(FBS)(Hyclone)、100μg/mlペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen)、2mMグルタミン(Invitrogen)、103単位/ml白血病阻害因子(LIF)(Chemicon)、0.1mM NEAA(Life Technologies)及び0.1μM 2−メルカプトエタノール(Life Technologies)を添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Invitrogen)でGS−1胚性幹(ES)細胞(129SvJ;Genome Systems)を増殖させた。10%胎仔ウシ血清(FBS)(Hyclone)、100μg/mlペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen)及び2mMグルタミン(Invitrogen)を添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Invitrogen)でマウス線維芽細胞(MEF)フィーダー細胞をを増殖させた。MEFは13から14日齢ネオマイシン耐性マウス胎仔外植片に由来するものとした。ES細胞のフィーダー層として使用する前に、10μg/mlマイトマイシンC(Roche)で2から3時間処理することによりMEFを不活性化した。MEF細胞とES細胞のいずれも37℃,5% CO2で増殖させた。
2818−35:GATCTCTCGTGGGATCATTGTT(配列番号236)
2818−36:AACCCACTTAGAAGATGCTGCT(配列番号237)
をExpand High Fidelity PCR Kit(Roche)と併用してES細胞クローンからのDNAをスクリーニングした。
DNeasy Kit(Qiagen)を使用してマウスからのテールDNAを単離し、puRetaq Ready−to−Go PCR Beads(Amersham)と以下のプライマー:
3151−52:CATGGAACTTGGGAGTGACTTT(配列番号238)
3151−53:TCAAGGTTCTCAGTGGCACAT(配列番号239)
を使用してPCRによりスクリーニングした。
synPTH−αRANKL−1重鎖融合体の活性を以下のように測定した。
10カ月齢雌ヒトRANKLノックインマウス(huRANKLマウス)と野生型マウスを試験に供した(各群n=6)。huRANKLマウスの頸部にビヒクル(PBS)、ヒトPTH(1−34)(100μg/kg,5日/週)、αRANKL−1(2又は10mg/kg,週1回;αRANKL−1は配列番号2のアミノ酸配列をもつ重鎖と、配列番号4のアミノ酸配列をもつ軽鎖を含む;別称αOPGL−1,PCT公開第WO03/002713号参照)又はsynPTH−αRANKL−1重鎖融合体(2又は10mg/kg,週1回)を皮下(SC)注射した。野生型マウスにビヒクル(PBS)又はsynPTH−αRANKL−1重鎖融合体(2mg/kg,週1回)を投与した。PTH(1−34)は0.001N HCl、0.15M NaCl及び2%ウシ血清アルブミンで希釈し、αRANKL−1とsynPTH−αRANKL−1はPBSで希釈した。
基線と、投与後2時間、6時間、24時間、48時間及び72時間に血中イオン化カルシウム値を以下のように測定した。マウスをイソフルラン(Abbott Laboratories,North Chicago,IL)で麻酔し、ヘパリン処理したキャピラリーチューブ(Fisher Scientific)に眼窩後方から血液サンプルを採取した。投与前(基線)と3日目と5日目にModel 634 Ca++/pH Analyzer(Chiron Diagnostics,Norwood,MA)を使用して全血中イオン化カルシウム値を測定した。pH7.1からのpH変動を考慮するように測定カルシウム値を調整した。
腰椎(L1−L5)、大腿骨/脛骨(全大腿骨と脛骨の近位2分の1)及び近位脛骨の骨ミネラル密度(BMD)をhuRANKL及び野生型マウスで基線と投与後1週、2週及び3週目に測定した。二重エネルギーX線吸収測定法(DXA)(GE Lunar Piximusll,GE Lunar,Madison,WI)を使用し、イソフルランで麻酔したマウスでBMDを測定した。
3週間の試験後に、ビヒクル(PBS)、100μg/kbヒトPTH(1−34)を週5回、2mg/kg αRANKL−1を週1回、10mg/kg αRANKL−1を週1回、2mg/kg synPTH−αRANKL−1重鎖融合体を週1回又は10mg/kg synPTH−αRANKL−1重鎖融合体を週1回投与したhuRANKLマウスと、ビヒクル(PBS)又は2mg/kg synPTH−αRANKL−1重鎖融合体を週1回投与した野生型マウスを屠殺し、統計的及び動的組織形態計測用に脛骨を採取した。
huRANKL及び野生型マウスの大腿骨中軸の断面における皮質空隙を分析した。図24はビヒクル(PBS)、100μg/kbヒトPTH(1−34)を週5回、10mg/kg αRANKL−1を週1回又は10mg/kg synPTH−αRANKL−1重鎖融合体を週1回投与したhuRANKLマウスと、ビヒクル(PBS)又は2mg/kg synPTH−αRANKL−1重鎖融合体を週1回投与した野生型マウスの大腿骨軸のマイクロCTを示す。ヒトPTH(1−34)を投与すると、huRANKLマウスに皮質内空隙が出現した(図24の左側パネルに矢印で示す)が、αRANKL−1又はsynPTH−αRANKL−1重鎖融合体を週1回投与しても、huRANKLマウスに皮質内空隙は出現しなかった。他方、野生型マウスにsynPTH−αRANKL−1重鎖融合体を週1回投与すると、皮質内空隙が出現した(図24の右側パネルに矢印で示す)。この結果は、αRANKL−1がマウスRANKLを中和できないため、synPTH−αRANKL−1重鎖融合体がヒトPTH(1−34)単独と同様に作用することに起因すると思われる。これらの結果から、PTH単独では皮質空隙が生じ、骨強度の低下につながると思われる。これらの結果から更に、αRANKL−1はPTHに起因する皮質空隙を抑制又は防止すると思われる。
Claims (34)
- (a)配列番号11のCDR1、CDR2及びCDR3を含む重鎖を含み、配列番号12のCDR1、CDR2及びCDR3を含む軽鎖を含み、RANKLに結合する抗体;及び
(b)配列番号22のアミノ酸配列を含む第一のPTH/PTHrPペプチド;
を含むRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子であって、
PTH/PTHrPペプチドが抗体に作動可能に結合し、前記キメラ分子が(i)RANKLのRANKへの結合を阻害し、(ii)PTH−1受容体及び/又はPTH−2受容体に結合する、RANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。 - (a)配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む第一の可変領域を含む重鎖、及び配列番号12のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む第二の可変領域を含む抗体;ならびに
(b)配列番号22のアミノ酸配列を含む第一のPTH/PTHrPペプチドを含む、請求項1に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。 - 重鎖が、配列番号11に記載のアミノ酸配列と少なくとも92%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 軽鎖が、配列番号12に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 重鎖が、配列番号11に記載のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 軽鎖が、配列番号12に記載のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 軽鎖が、配列番号12に記載のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項5に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 重鎖が、配列番号11に記載のアミノ酸配列と少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 軽鎖が、配列番号12に記載のアミノ酸配列と少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 軽鎖が、配列番号12に記載のアミノ酸配列と少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項8に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 重鎖が、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 軽鎖が、配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 軽鎖が、配列番号12に記載のアミノ酸配列を含む、請求項11に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 重鎖が配列番号2の残基20〜467のアミノ酸配列を含み、及び軽鎖が配列番号4の残基21〜235のアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 第一のPTH/PTHrPペプチドが配列番号188のアミノ酸配列を含むプレプロ領域を含む、請求項1又は2に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 第一のPTH/PTHrPペプチドが重鎖と機能的に連結している、請求項1又は2に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 第一のPTH/PTHrPペプチドが軽鎖と機能的に連結している、請求項1又は2に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 抗体が、単鎖Fv抗体(scFv)、Fab抗体、Fab’抗体、F(ab’)2抗体、ドメイン抗体、ナノボディ、ミニボディ、マキシボディ及び二重特異性抗体から選択される、請求項1又は2に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 配列番号22に記載のアミノ酸配列を含む第二のPTH/PTHrPペプチドを更に含む、請求項1又は2に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 第一のPTH/PTHrPペプチドが軽鎖に機能的に連結し、第二のPTH/PTHrPペプチドが重鎖に機能的に連結している、請求項19に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 抗体が完全ヒト抗体である、請求項1又は2に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 第二のPTH/PTHrPペプチドが配列番号188のアミノ酸配列を含むプレプロ領域を含む、請求項19に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 第一のPTH/PTHrPペプチドが配列番号8の残基32〜285のアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- 第一及び/又は第二のPTH/PTHrPペプチドが配列番号8の残基32〜285のアミノ酸配列を含む、請求項19に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。
- (a)配列番号2の残基20〜467のアミノ酸配列を有する第一のポリペプチド及び配列番号8の残基32〜285のアミノ酸配列を有する第二のポリペプチドを含むRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子;
(b)配列番号10の残基32〜518のアミノ酸配列を有する第一のポリペプチド及び配列番号4の残基21〜235のアミノ酸配列を有する第二のポリペプチドを含むRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子;並びに
(c)配列番号10の残基32〜518のアミノ酸配列を有する第一のポリペプチド及び配列番号8の残基32〜285のアミノ酸配列を有する第二のポリペプチドを含むRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子
から選択される、請求項1又は2に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。 - (a)配列番号11のアミノ酸配列を含む抗体重鎖を有する第一のポリペプチド及び配列番号8の残基32〜285のアミノ酸配列を有する第二のポリペプチドを含むRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子;並びに
(b)配列番号10の残基32〜518のアミノ酸配列を有する第一のポリペプチド及び配列番号12のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖を有する第二のポリペプチドを含むRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子
から選択される、請求項1又は2に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子。 - 請求項1〜26のいずれか一項に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子を含む医薬組成物。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子を含む、骨減少の治療のための医薬組成物。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子を含む、骨減少を伴う炎症症状を治療するための医薬組成物。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子を含む、骨減少を伴う自己免疫症状を治療するための医薬組成物。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子を含む、関節リウマチを治療するための医薬組成物。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載のRANKL抗体−PTH/PTHrPキメラ分子を含む、癌に伴う骨減少を治療するための医薬組成物。
- 骨減少が、炎症症状、自己免疫症状及び関節リウマチ及び癌から選択される少なくとも一つの状態に関連する、請求項28に記載の医薬組成物。
- 骨減少が癌に関連し、放射線療法と化学療法から選択される少なくとも一つの癌治療と組み合わせて用いる、請求項28に記載の医薬組成物。
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