JP5420414B2 - 指向性バイオマーカシグナル増幅用の蛍光方法および材料 - Google Patents
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Description
[0001] 本出願は、2006年10月6日に出願された米国仮特許出願第60/825,615号明細書(この出願を本明細書に援用する)の優先権の利益を主張するものである。
[0002] 蛍光ハイブリダイゼーションプローブが、DNAおよびRNAの配列特異的検出における重要な手段のひとつとなっている。付加された蛍光標識(または色素)によって生じるシグナルをリアルタイムで監視し、生物学的標的および事象を検出するための単純かつ高速で堅実な方法とすることができる。マイクロアレイおよびリアルタイムPCRから蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)に至るまで、さまざまな用途で実用性が認められている。
[0007] 概して、一態様では、アッセイ方法が、標的生体分子を含有するとみられる試料を提供し、シグナル伝達発色団と共役し、標的生体分子と相互作用できるセンサを提供し、
[0008] センサと静電的に相互作用し、励起時に、センサシグナル伝達発色団にエネルギを移動できるポリマーを提供し、標的生体分子が存在する場合に、この標的生体分子にセンサが結合可能な条件下で、溶液中にて試料をセンサおよび多発色団に接触させ、多発色団を励起可能な光源を試料に適用し、シグナル伝達発色団から光が放出されたか否かを検出することを含む。
[0015] 式中、R1は、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルコキシ塩およびω−スルホネートアルコキシ塩を含むがこれに限定されるものではない、可溶化基である。
[0017] 式中、R1は、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルコキシ塩およびω−スルホネートアルコキシ塩からなる群から選択される可溶化基である。特定の実施形態では、1および2が、構造
[0020] 式中、R1は、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルコキシ塩およびω−スルホネートアルコキシ塩を含むがこれに限定されるものではない、可溶化基である。
[0022] 式中、R1は、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルコキシ塩およびω−スルホネートアルコキシ塩からなる群から選択される可溶化基である。
[0024] 式中、R1は、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルコキシ塩およびω−スルホネートアルコキシ塩を含む可溶化基である。
[0032] 式中、R1は、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルコキシ塩およびω−スルホネートアルコキシ塩からなる群から選択される可溶化基である。
[0034] 式中、R1は、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルコキシ塩およびω−スルホネートアルコキシ塩からなる群から選択される可溶化基である。
構造
[0038] 式中、R1は、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルコキシ塩およびω−スルホネートアルコキシ塩を含むがこれに限定されるものではない、可溶化基である。
[0040] 式中、R1は、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルコキシ塩およびω−スルホネートアルコキシ塩を含むがこれに限定されるものではない、可溶化基である。
[0042] 式中、R1は、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルコキシ塩およびω−スルホネートアルコキシ塩を含むがこれに限定されるものではない、可溶化基である。特定の実施形態では、多発色団が、ポリカチオン性共役ポリマー、アニオン性共役ポリマーおよび/または電荷中性共役ポリマーなどの共役ポリマーである。
[0054] 本明細書で言及する刊行物および特許出願はいずれも、個々の刊行物または特許出願を具体的かつ個別に援用した場合と同程度に、本明細書に援用される。
[0055] 本発明の新規な特徴については、添付の特許請求の範囲において詳細に記載する。本発明の原理が利用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明ならびに添付の図面を参照することで、本発明の特徴および利点が一層よく理解される。
[00102] 色素標識した抗体の増幅には、荷電した多発色団構造と基本静電相互作用が有効となり得るが、これよりもさらに指向性の高い多発色団会合方法では、バックグラウンドを減らしてシグナル伝達を改善することが可能である。多発色団材料は、抗体および/または色素に対して直接的に共役(共有結合的に連結)可能であり、アッセイ時の制御性(多発色団−色素距離)が高まる。基本的に、シグナル伝達用の色素は増幅ポリマーに密着する。さらに、多発色団の共役は色素または抗体に限定されるものではなく、多発色団は、タンパク質(アビジン/ストレプトアビジンなど)、核酸、親和性リガンド、糖類、脂質、ペプチドおよび酵素の基質をはじめとするさまざまな生体分子のいずれに対しても共役可能である。これらの形式は、DNAマイクロアレイ、FISHアッセイ、PCRアッセイなどの多岐にわたる用途に適用できるものであり、上述したタンパク質ベースの検出用途も含まれる。ポリマー材料の特性がゆえに、単一の励起波長(レーザ、フィルタなど)を用いて2種類以上の色素を増幅することができる。このため、複数の標的の同時検出(多重化)が可能になる。多発色団およびその用途についての詳細は、本明細書に各々援用する以下の明細書に開示されている。2006年1月10日に出願され、米国特許出願公開第2006−0183140A1号明細書として公開された米国特許第11/329,495号明細書;2006年1月10日に出願され、米国特許出願公開第2006−0216734A1号明細書として公開された米国特許第11/329,861号明細書;2006年1月31日に出願され、米国特許出願公開第2006−0204984A1号明細書として公開された米国特許第11/344,942号明細書;2003年8月26日に出願され、米国特許出願公開第2004−0142344A1号明細書として公開された米国特許第10/648,945号明細書;2003年6月20日に出願され、米国特許出願公開第2004−0219556A1号明細書として公開された米国特許出願第10/600,286号明細書;2003年9月17日に出願され、米国特許出願公開第2005−0059168A1号明細書として公開された米国特許第10/666,333号明細書;2004年2月13日に出願され、米国特許出願公開第2005−0003386A1号明細書として公開された米国特許第10/779,412号明細書。
[00109] 本発明について説明するにあたって以下の用語を用いるが、これらの用語を下記のとおり定義する。
[00182] 集光性多発色団系は、近接する発光種に対してエネルギを効率的に移動することができる。エネルギ移動の機序としては、たとえば、共鳴エネルギ移動(Forster(または蛍光)型共鳴エネルギ移動すなわちFRET)、量子電荷交換(Dexter型エネルギ移動)などがあげられる。しかしながら、これらのエネルギ移動機序は一般に、その範囲が比較的短く、エネルギを効率的に移動させるには集光性多発色団系がシグナル伝達発色団に近接している必要がある。集光性多発色団系の個々の発色団の数が多い場合は、放出が増幅される。つまり、入射光(「ポンプ光」)が集光性多発色団系で吸収される波長にあってフルオロフォアに移動される場合のほうが、フルオロフォアがポンプ光で直接励起される場合よりも、フルオロフォアからの放出のほうが強い。
[00202] 抗原と抗体との間の相互作用は、他の非共有結合タンパク質−タンパク質相互作用と同じである。通常、抗原と抗体との間には、(i)水素結合、(ii)分散力、(iii)ルイス酸とルイス塩基との間の静電力、(iv)疎水性相互作用という4タイプの結合相互作用がある。特定の物理力が、抗原−抗体結合の一助となり、たとえば、異なる抗体結合部位を持つエピトープ形状のフィットまたは優遇(the fit or complimentary)。さらに、他の材料および抗原が抗体と交差反応することで、利用可能な遊離抗体と拮抗するものであってもよい。
[00205] 抗体分子は、免疫グロブリンと呼ばれる血漿タンパク質のファミリに属するものであり、その基本的な構成要素である免疫グロブリンフォールドまたはドメインが、免疫系や他の生物学的認識系の多くの分子でさまざまな形で利用されている。一般的な免疫グロブリンには、可変部として知られる抗原結合領域と定常部として知られる非可変部とを含む4つのポリペプチド鎖がある。
[00209] 1984年12月4日に発行された米国特許第4,486,530号明細書ならびに、そこに引用された参考文献に開示されているものをはじめとして、抗体または複数抗体サンドイッチアッセイが当業者間で周知である。図6、図7、図8および図14で説明した構造を、説明のように直接に利用するか、あるいはさまざまなサンドイッチ構成で利用することが可能である。サンドイッチ構成またはサンドイッチアッセイとは、連続した認識事象を使用してさまざまな生体分子およびレポート要素からなる層を構成し、標的生体分子または標的関連生体分子などの特定の生体分子の存在をシグナル伝達することを指す。これの標準的な例として、抗体の連続使用があげられる。これらのアッセイでは、一次抗体が標的に結合し、二次抗体が一次抗体に結合し、第3の抗体が二次抗体に結合できるといった具合である。順次並んだ各々の層w用いて、別のレポート基を加えてもよい。別の戦略として、マルチマー構造の形をとる成分の一方または両方を含む2つ(またはそれ以上の)相互に認識可能な成分または3以上の成分を鎖認識関係で交互の層にした繰り返し付加を用いることがある。このようなセットアップでは、各々のマルチマー構造の1つまたは複数の官能基をレポート基で標識することが可能であり、占領されていない(unoccupied)官能基が他の成分の認識部位として機能でき、この系が後にシグナル増幅のプラットフォームとなる。この手法の一般的な例として、ストレプトアビジン−レポーターコンジュゲートとビオチニル化抗ストレプトアビジン抗体を用いることがある。そのようなアッセイでは、ビオチニル化センサ分子(核酸または抗体)を使って、標的生体分子を結合することが可能であり、これが後に、ストレプトアビジン−レポーターコンジュゲートとビオチニル化抗ストレプトアビジン抗体とを含む検出系で認識される。この場合のサンドイッチ構造は、シグナル増幅を達成するためのビオチニル化抗体と標識されたストレプトアビジン複合体相互作用の連続したラウンド(round)によって構成可能なものである。ビオチニル化抗体またはストレプトアビジン−レポーター複合体のいずれかに対して多発色団をさらにコンジュゲーションすると、シグナル出力をさらに増すことが可能である。要するに、このタイプのシグナル増幅系に多発色団を取り込むと、シグナルをさらに高いレベルまで増幅することが可能なのである。
[00212] 増幅された標的ポリヌクレオチドに対して、増幅後処理をほどこしてもよい。たとえば、場合によっては、より一層容易に利用可能なセグメントを得るために、ハイブリダイゼーションの前に標的ポリヌクレオチドを断片化することが望ましいことがある。核酸の断片化については、実施対象となるアッセイで有用なサイズのフラグメントを生成する方法であれば、どのような方法で実施しても構わない。好適な物理的方法、化学的方法、酵素的な方法が当該技術分野において周知である。
[00215] 原理上、試料は、集合センサの集合を引き起こすことができる凝集物(aggregant)を含有するとみられるどのような材料であってもよい。いくつかの実施形態では、試料は、細胞、組織または流体をはじめとして、生きた臓器から直接または間接に得られるポリヌクレオチドを含むどのような生物学的材料源に由来するものであってもよく、ウイルス、マイコプラズマおよび化石をはじめとするその微生物によって沈着物が残る。試料は、合成手段で調製された凝集物を全体または一部含むものであってもよい。一般に、試料は、主に水性の媒体として得られるか、主に水性の媒体に分散される。試料の非限定的な例としては、血液、尿、精液、乳、痰、粘液、頬の拭き取り検体、膣の拭き取り検体、直腸の拭き取り検体、吸引液、針生検、たとえば手術または解剖で得られた組織の切片、血漿、血清、髄液、リンパ液;皮膚、呼吸器、腸および泌尿生殖器の外分泌;涙、唾液、腫瘍、臓器、in vitro細胞培養構成物の試料(細胞培地での細胞増殖に由来する条件培地、推定的にウイルス感染した細胞、組換え細胞、細胞成分を含むがこれに限定されるものではない)およびポリヌクレオチド配列を含む組換えライブラリがあげられる。
[00218] いくつかの実施形態では、光学的に活性の単位の励起状態からのエネルギを受け取る、あるいは、標識プローブとあるいは複数のエネルギ移動スキームでエネルギを交換する目的で、シグナル伝達発色団またはフルオロフォアを利用してもよい。本明細書にて説明する本発明で有用なフルオロフォアとしては、適切な波長でエネルギを吸収あるいは、エネルギを放出・移動可能な物質があげられる。多重化アッセイでは、検出可能な異なる発行スペクトルで、複数の異なるフルオロフォアを利用することが可能である。代表的なフルオロフォアとしては、蛍光色素、半導体ナノ結晶、ランタニドキレートおよび緑色蛍光タンパク質があげられる。
[00223] いくつかの実施形態では、アッセイ成分を基板上に配置することが可能である。基板は、生物学的、非生物学的、有機、無機またはこれらの任意の組み合わせのいずれかの広範囲にわたる材料を含むものであってもよい。たとえば、基板は、重合したLangmuir Blodgett膜、機能性ガラス、Si、Ge、GaAs、GaP、SiO2、SiN4、変性シリコンあるいは、(ポリ)テトラフルオロエチレン、(ポリ)ビニリデンジフルオリド、ポリスチレン、架橋ポリスチレン、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(ラクチドコグリコリド)、ポリ酸無水物、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチレン−コ−ビニルアセテート)、ポリシロキサン、高分子シリカ、ラテックス、デキストランポリマー、エポキシ樹脂、ポリカーボネートまたはこれらの組み合わせなど、多岐にわたるゲルまたはポリマーのいずれかであればよい。導電性ポリマーおよび光伝導性材料を利用することも可能である。
[00236] 集合センサを励起でき、検出対象となる放出波長よりも短い波長を出力する機器であれば、そのような機器でも励起用に利用可能である。市販の装置を用いて、好適な励起波長ならびに好適な検出成分を得ることが可能である。
[00238] さまざまな形態をとる本明細書に記載の分子からなる合成物も提供される。本明細書に記載されているような多発色団ならびに、多発色団を含む複合体を、精製および/または単離された形態で得るようにしてもよい。また、多発色団ならびに、多発色団を含む複合体を結晶形態で得るようにしてもよい。
[00245] ここに記載の方法を実施するのに有用な試薬を含むキットも提供される。
実施例1
[00250] ポリマー−色素共役抗体を用いるサンドイッチELISA法のための汎用的なプロトコール:
[00251] 1.96ウェルのポリ塩化ビニル(PVC)マイクロタイタープレートにて、抗体溶液約50μLを各ウェル(PBS中20μg/mL)に加え、未標識の抗体を各ウェルの底に結合させる。PVCは、約100ng/ウェル(300ng/cm2)結合する。抗体の使用量はアッセイごとに決まる。
[00252]2.プレートを4℃で一晩インキュベートして、完全に結合させる。
[00253]3.ウェルをPBSで2回洗浄する。
[00254]4.マイクロタイタープレートでのタンパク質結合用の残りの部位を、ブロッキング緩衝液と一緒にインキュベートして飽和させる必要がある。0.02%ナトリウムアジドを加え3%BSA/PBSでウェルを上まで満たす。湿った雰囲気中、室温にて2時間から一晩インキュベートする。
[00255]5.ウェルをPBSで2回洗浄する。
[00256]6.抗原(または試料)溶液50μLをウェルに加える(抗原溶液を滴定しておく)。希釈はすべてブロッキング緩衝液(3%BSA/PBS)中で実施する。湿った雰囲気中、室温にて少なくとも2時間インキュベートする。
[00257]7.プレートをPBSで4回洗浄する。
[00258]8.ポリマー−色素−第2抗体コンジュゲート(実施例AまたはC)またはビオチン標識抗体のいずれかをアクセス量(access amount)で加える。
[00259]9.湿った雰囲気中、室温にて2時間またはそれよりも長くインキュベートする。
[00260]10.PBSを数回交換して洗浄する。
[00261]11.ビオチン標識抗体をステップ8に利用する場合、ストレプトアビジン−ポリマー−色素コンジュゲート(実施例BまたはD、1MのNaCl含有PBS中)を加え、湿った雰囲気中、室温にて2時間またはそれよりも長くインキュベートする。
[00262]12.ELISAプレートリーダーにて標的波長での光学密度を測定する。
[00265]ポリマー−色素共役抗体でのマイクロアレイ標識のための汎用的なプロトコール:
[00266]1.全RNAまたはmRNAを調製する。
[00267]2.T7−オリゴ(dT)プライマーを使用して、1サイクルまたは2サイクルのcDNA合成を行う。
[00268]3.二本鎖cDNAを精製(cleanup)する。
[00269]4.IVT(in vitro転写)増幅キットを利用して、ビオチン標識リボヌクレオチドをcRNAに取り込む。
[00270]5.cRNAを断片化する。
[00271]6.cRNAフラグメントをチップ上でハイブリダイズする。
[00272]7.残ったcRNAを洗い流し、チップをストレプトアビジン−ポリマー−色素コンジュゲート(実施例BまたはD)で染色する。
[00273]8.チップ上に残った試薬を洗い流す。
[00274]9.マイクロアレイを走査する。
[00277]アミン官能基を有するカチオン性共役ポリマーCA001の合成:
[00284]カチオン性共役ポリマー−FAMコンジュゲートCA001−FAMの合成:
[00285] 脱保護したポリマーCA001(遊離アミンを有する)を、www.invitrogen.com(最後に訪問したのは10/04/07)で入手可能なプロトコールのスクシミジルエステルFAM、5(6)FAM-SE(Invitrogen、#C1311)と反応させた。負の対照として、同じポリマーをフルオレセイン(反応性基なし)と一緒に同じ反応条件でインキュベートした。この手順のプロトコールは以下のとおりである。
[00287]目的:
[00288] CA001をNHS−FAMでビオチニル化し、共有結合した色素へのFRETを示す。
[00290]UV透過性キュベット付き蛍光光度計
[00291]UV−VIS機器
[00292]精製済みCA001
[00293]NHS−FAM(Invitrogen #C−1311)
[00294]0.5M NEt3(ストック(7.2M)NEt3の1:14希釈)
[00295]MC30フィルタ
[00297]1.アミン−ポリマーに対するNH−FAMの10倍XSを用いて反応物をセットアップ。10uL rxnあたりポリマー50ugとNHS−FAM 8.0ugとを使用。
[00299]3.ヒートブロックにて25℃で30分間インキュベート。
[00300]4.90M1T(400ul中10uL)で希釈。
[00301]5.MC30で脱塩、2X
[00302]6.UV/Visにより濃度をアッセイ
[00304]ビオチニル化共役ポリマーすなわちビオチニル−CA001の合成:
[00306]ビオチニル−CA001、Avidin DN、ビオチニル−フルオレセインによるシグナル増幅法:
[00307]目的:
[00308] ビオチニル−CA001、Avidin DN、ビオチニル−フルオレセインを利用してFRETによる蛍光シグナル増幅を示す
[00309]材料:
[00310]NanoDrop蛍光光度計
[00311]Perkin-Elmer蛍光光度計、型番PE−LS55
[00312]UV透過性プラスチックキュベット(1ml)
[00313]ピペッター+先端
[00314]ビオチニル−CA001(BCA)
[00315]CA001(CA)
[00316]ビオチニル−フルオレセイン(BFL)
[00317]Avidin DN(ADN)
[00318]TBS
[00319]手順:
[00320]1.エッペンドルフチューブで、以下の表に列挙した試薬を混合する。このとき、ADNを最後に加えるようにし、ADNを加える前に他の試薬を混合する。蛍光光度計での測定前に、NanoDropの場合は100uLで1uL、ベンチトップ蛍光光度計の場合は1mLキュベットで10ulとして、混合物を100倍に希釈する。
[00321]2.フルオレセインを488nmで直接励起させるとともに、ポリマーを380nmで励起させてFRETで間接的に励起させる。
[00322]3.関連する波長でピーク高についてのデータを集める。これらのソースを含めて、ピーク高からバックグラウンドを差し引く。
[00323]3a)緩衝液単独の対照
[00324]3b)FRETからフルオレセインピークへのポリマーピークテイル(約5%)
[00325]ビオチニル−CA001、Avidin DN、ビオチニル−フルオレセインによるシグナル増幅の分析:
[00326] CA001のビオチニル化を図27Aに示す。アミンポリマーCA001(ビオチニルポリマーの前駆体)はアビジンに結合しないものとし、負の対照ポリマーとして利用する。このアッセイを図27Bに概略的に示す。ビオチン−アビジン結合によって、ビオチニル化色素とポリマーとを特異的に一緒にする。負の対照ポリマー(アミンポリマーCA001、CAと表示)はアビジンと結合することがないものとする。上記プロトコール(実施例6)でのアッセイの蛍光スペクトルを図27Cに示す。点線はAvidin DN(AvDN)とビオチニル化フルオレセイン(B−Fl)を含む溶液中で非特異的ポリマー(CA)を380nmで励起させた場合の蛍光スペクトルを示す。420nmが中心波長となるポリマー放出のみが観察される。実線は、Avidin DN(AvDN)とビオチニル化フルオレセイン(B−Fl)とを含む溶液中でビオチニル化ポリマー(BCA)を380nmで励起させた場合の蛍光スペクトルを示す。強いエネルギ移動が観察され、中心530nmでフルオレセインからさらに放出が発生する。FRETはビオチニル−CA001の場合にしか生じないことから、供与体のビオチニル−CA001と受容体のフルオレセインとが、ビオチン−アビジン結合によって近接していることが分かる。これは、Pierce社手順によるCA001のビオチニル化(実施例5)を裏付けるものである。488nmでの色素の直接励起を破線で示す。破線と実線とを比較すると、直接励起させた場合に対して間接的に(FRETによって)励起させると色素が19倍増幅していることが明らかになる。
[00327]カルボキシレート官能基を有するカチオン性共役ポリマー前駆体CC001の合成:
[00330]アミン官能基を有するアニオン性共役ポリマーAA003の合成:
[00334]目的:
[00335]アミン活性化アニオン性ポリマーを豊富にする
[00336]材料:
[00337]UV透過性プラスチックキュベット(1mL)
[00338]遠心機
[00339]UV−Vis分光光度計
[00340]ピペッター+先端
[00341]NaOH、1.0M、0.1mL:
[00342] NaOH、10M 10uL
[00343] H2O 90uL
[00344]粗AA003
[00345]90%MeOH、1%T20(90M1T、50mL)
[00346]MC30フィルタ
[00347]手順:
[00348]1.画分を選別:
[00349]1a)チューブの内側にフィルムライニング(沈殿ポリマー)がある場合、上清を新しいチューブに注ぎ出す。ピペットの先端を使って、上清全てを完全に取り出し、取り分けておく。
[00350]1b)チューブを覆っているフィルム(ppt)を処理:
[00351] i.水0.5mLを加え、リトマスでpHを確認する。必要があれば、NaOHを加えて(最初に0.1MのNaOHを1〜5uLの量で加え、さらに実施するのであれば1.0MのNaOH)pH約7〜8に中和し、混合し、ペレット化し、リトマスで確認する。pH8に維持されるまで、添加−混合−ペレット化−pH試験確認のサイクルを数回実施する。
[00352]ii.水抽出物を除去し、1.5mLのeppiに入れる。
[00353]iii.14krcfで2秒間スピンさせる。上澄み(sup.)を保管してペレット化する。
[00354]iv.ペレットを凍結乾燥させる。
[00355]1c)ステップ1a)の上清を処理:
[00356]i.上清0.5mL(通常は懸濁液)を分取し、1.5mLのeppi.に入れる。
[00357]ii.リトマスでpHを調べ、pHを記録する。
[00358]iii.上記ステップ1b1と同様にしてpH約7〜8に中和する。
[00359]iv.14krcfで2秒間遠心処理する。
[00360]v.ペレットから上澄みを分離し、両方を保管する。
[00361]vi.ペレットを凍結乾燥させる。
[00362]vii.ペレットを最低限の量の無水DMSOで再懸濁させる。
[00363]viii.水中にてUV/Vis分光分析を実施し、吸光度を記録し、有効な消散係数(Ext. Coef.)を利用してすべての画分の濃度を計算する。
[00364]2.MC30による脱塩。
[00365] AA003の光学スペクトルを図29に示す。図中、実線は吸収を示し、破線は放出スペクトルを示す。脱保護したポリマーAA003(遊離アミンを有する)を、www.invitrogen.com(最後に訪問したのは10/04/07)で入手可能なプロトコールのスクシミジルエステルFAM、5(6)FAM-SE(Invitrogen、#C1311)と反応させた。負の対照として、同じポリマーをフルオレセイン(反応性基なし)と一緒に同じ反応条件でインキュベートした。この手順のプロトコールは、実施例4で説明したものと同様に従っている。
[00366]マレイミド官能基を有するアニオン性共役ポリマーAA003−M01の合成:
[00369]目的:
[00370] GMBSでAA003を官能化し、マレイミド部分を得る
[00371]材料:
[00372]遠心機
[00373]UV−Vis分光光度計
[00374]UV透過性キュベット(1mL)
[00375]ピペッター+先端
[00376]AA003
[00377]GMBS(Pierce #22309)
[00378]90%MeOH、1%T20(90M1T、50mL)
[00379]DMSO
[00380]NEt3
[00381]MC30フィルタ
[00382]手順:
[00383]1.マレイミドでAA003を官能化するには、本明細書において有用な使用量がある:
[00384]1a)40X XSの場合、0.3mMのポリマーと12mMのGMBSを使用する。これは、以下のようにポリマー3.0nmol/10uL rxnを意味する。
[00386]2a)GMBSをDMSOに溶解させる(溶解後すみやかにGMBSを使用):
[00387]i.120mM GMBS=3.4mg/0.1mL DMSOまたは30uL/mg
[00388]2b)ヒートブロックにて25℃で30分間インキュベート。透明度を確認。
[00389]3.MC30でXS GMBSを除去:
[00390]3a)MCカップに適用する前に、DMSOを<5%まで希釈
[00391]3b)反応物w/400uL 90M1T各々を別途混合
[00392]3c)カップに適用
[00393]3d)14k rcfで10分間スピン
[00394]3e)未透過流の容積を推定してさらにスピンを継続する必要があるかどうかを判断
[00395]3f)濾液を廃棄
[00396]3g)90M1Tをさらに400uL加え、再度スピン
[00397]3h)未透過流がほぼ乾燥したように見えたら、90M1Tを20uL加え、カップ内で若干渦を作る
[00398]3i)ひっくり返し、スピンして未透過流を回収
[00399]3j)未透過流の最終容積を測定=_____uL
[00400]3k)UV−visで濃度を求めた後、0.5X 90M1Tにて最終濃度を25uMに調節
[00401]アニオン性共役ポリマー−フルオレセインコンジュゲートAA003−M01−Flの合成:
[00402] www.invitrogen.com(最後に訪問したのは10/04/07)で入手可能なプロトコールを用いて、SAMSA−フルオレセイン(Invitrogen)と反応させることで、AA003−M01上のマレイミド官能基のチオール反応性を試験した。AA003を負の対照として利用した。改変後のプロトコールは以下のとおりである。
[00404]目的:AA003−M01に対する10X XS SAMSA−フルオレセインを用いてAA003−M01が活性なマレイミド部分であることを示す
[00405]材料:
[00406]遠心機
[00407]UV透過性キュベット(1mL)
[00408]蛍光光度計、型番PE−LS55
[00409]ピペッター+先端
[00410]リン酸カリウム0.5M、pH7.0、0.2mL:
[00411]K2HPO4、1M 62uL
[00412]KH2PO4、1M 39uL
[00413]H20 100uL
[00414]HCl、6M、0.2mL:
[00415]H2O 0.1mL
[00416]HCl、12M 0.1mL
[00417]NaOH、0.1M、1mL:
[00418]NaOH、10M 10uL
[00419]H2O 990uL
[00420]AA003
[00421]AA003−M01
[00422]SAMSA−フルオレセイン(Invitrogen、製品A685)
[00423]MC30フィルタ
[00424]手順:
[00425]1.1.0mMの脱保護SAMSAを調製:
[00426]1a)1.0mg SAMSA/95uL 0.1M NaOH(20mM SAMSA)を溶解させる
[00427]1b)室温にて15分間インキュベートし、アセチル保護基を除去する
[00428]1c)6M HCl:1.4uL/mg SAMSA(20mM SAMSA)で中和する
[00429]1d)20uL 0.5Mリン酸ナトリウム、pH7/mg SAMSA(16mM SAMSA)で緩衝する
[00430]1e)1.0mM SAMSAまで水で16倍に希釈する。
[00431]2.以下のものを加えてrxnをセットアップ。
[00432]2a)AA003−M01の場合:10uLの1.0mM脱保護SAMSAと10uLの25uM AA003+GMBS(実施例10のプロトコールから3.k+G)
[00433]2b)AA003の場合:10uLの1.0mM脱保護SAMSAと10uLの25uM AA003−GMBS(実施例10のプロトコールから3.k−G)
[00434]3.ヒートブロックにて25℃で30分間インキュベート
[00435]4.MC30でXS SAMSAを除去:
[00436]4a)MCカップに適用する前に、DMSOを<5%まで希釈
[00437]4b)rxn w/400uL 90M1T各々を別途混合
[00438]4c)カップに適用
[00439]4d)14k rcfで10分間スピン
[00440]4e)未透過流の容積を推定してさらにスピンを継続する必要があるかどうかを判断
[00441]4f)濾液を廃棄
[00442]4g)90M1Tをさらに400uL加え、再度スピン
[00443]4h)未透過流がほぼ乾燥したように見えたら、90M1Tを20uL加え、カップ内で若干渦を作る
[00444]4i)ひっくり返し、スピンして未透過流を回収
[00445]5.ステップ4.iで得られたAA003−M01試料とAA003試料の両方を488および380励起で蛍光分析
[00447]ビオチニル化アニオン性共役ポリマー、ビオチニル−AA003の合成:
[00450]目的:
[00451] NHS−ビオチンでAA003をビオチニル化する
[00452]材料:
[00453]UV透過性キュベット付き蛍光光度計
[00454]UV−VIS機器
[00455]精製済みAA003(AA3)
[00456]NHS−ビオチン(Pierce #20217)
[00457]0.5M NEt3(ストック(7.2M)NEt3の1:14希釈)
[00458]DMSO
[00459]MC30フィルタ
[00460]手順:
[00461]1.反応物すなわち0.5mMポリマーと20mMNHS−ビオチンをセットアップ:
[00463]3.ヒートブロックにて25℃で30分間インキュベート
[00464]4.90M1Tにて1:100に希釈(100中1uLまたは400uL中4)
[00465]5.MC30で脱塩、2X
[00466]6.UV/Visにより濃度をアッセイ
[00467]ビオチニル−AA003およびAvidin D−フルオレセインによるシグナル増幅法:
[00468]目的:
[00469] ビオチニル−AA003およびAvidin D−フルオレセインを利用して、FRETによる特異的蛍光シグナルを示す
[00471]蛍光光度計(NanoDropまたはPerkin-Elmer製PE−LS55)
[00472]UV透過性プラスチックキュベット(1ml)
[00473]ピペッター+先端
[00474]ビオチニル−AA003(BAA)
[00475]AA003(AA)
[00476]Avidin D−フルオレセイン(A−Fl)
[00477]TBS
[00478]手順:
[00479]1.エッペンドルフチューブで、以下の表に列挙した試薬を混合する。5分間インキュベートした後、蛍光光度計での測定前に、NanoDropの場合は100uLで1uL、ベンチトップ蛍光光度計の場合は1mLキュベットで10uLとして、混合物を100倍に希釈する。
[00480]2.A−Flを488nmで直接励起させるとともに、ポリマーを380nmで励起させてFRETで間接的に励起させる。
[00481]3.関連する波長でピーク高についてのデータを集める。これらのソースを含めて、ピーク高からバックグラウンドを差し引く。
[00482]3a)緩衝液単独の対照
[00483]3b)FRETからフルオレセインピークへのポリマーピークテイル(約5%)
[00484]ビオチニル−AA003およびフルオレセイン標識Avidin Dによるシグナル増幅分析:
[00485] このアッセイについては、実施例13で手続き的に説明する。このアッセイのスキームを図31Bに示す。ビオチニル−AA003(ビオチニルポリマーとして示す図31A参照)をフルオレセイン標識Avidin Dと一緒にインキュベートする。負の対照として、アミンポリマーAA003(負の対照ポリマーとして示す図31A参照)をフルオレセイン標識Avidin Dと一緒に同じようにしてインキュベートする。いずれの場合も、ポリマーが励起し、フルオレセイン放出が観察される。負の対照AA003では、ポリマー放出のみ(中心波長420nm)が観察されるのに対し、ビオチニル−AA003では、強い色素放出が観察される。
[00488]さまざまな色素:Avidin D比での増幅効果:
[00489] ポリマーと色素の異なる比について試験した。これについては、アビジン1あたり平均して0.8、1.5、4のフルオレセイン色素を含むVector Laboratoriesから入手したAvidin Dコンジュゲートを用いて評価した。色素数が増えるにつれて、ポリマーと色素との吸光係数の比(吸光度)が低下する。したがって、このセットのフルオレセイン標識Avidin Dでは、含有色素数が最小のアビジンコンジュゲートで最適な増幅値が観察されると思われた。Avidin Dあたり2当量のポリマーについて、ポリマー濃度を一定に保った。
[00491]405nmで励起可能なアミン官能基を有するアニオン性共役ポリマーAA002の合成:
[00494]ビオチニル化共役ポリマー、ビオチニル−AA002の合成:
[00496]さまざまなポリマー:Avidin D比での増幅効果
[00497] 一定濃度に保持したフルオレセイン標識Avidin DまたはAvidin D-Fl(アビジン1あたり0.8の色素)を、ビオチニル−AA002濃度を0から8当量に増加させながらインキュベートした。これを、最初の2当量のビオチニル−AA002について図35Aに概略的に示す。それぞれの比で、色素蛍光を直接および間接励起(FRETによる)で記録した。図35Bすなわちフルオレセイン放出をAA002対Avidin D-Flの比の関数としたプロットに示すように、ポリマー対色素比が高くなるにつれて、直接励起によるシグナルはかなり一定に保たれたが、間接励起によるシグナルは増加した。このシグナル増加の安定期は、ビオチニル−AA002のほぼ4当量に達し、Avidin Dのすべてのビオチン結合部位が占有されていることと一致する。
[00499]色素シグナルの静電増幅
[00500] 図36Bに概略的に示すように、色素標識タンパク質(Cy3標識IgGおよびフルオレセイン標識BSA)を各々独立してカチオン性ポリマーPFP−2Fと一緒にインキュベートした(図36A参照)。ポリマーと各色素標識タンパク質との間に非特異的静電会合が生じた。各溶液を380nmで励起させ、放出スペクトルを集めた。これらのスペクトルを、色素の直接励起で得られた放出スペクトルと比較したところ、図36Cに示すように、Cy3標識IgGが30倍増幅、フルオレセイン標識BSAが25倍増幅されていた。使用したCy3標識IgGは、標的ジゴキシゲニン標識抗体を用いる抗ジゴキシゲニン抗体であった。
Claims (64)
- センサ生体分子、バイオコンジュゲートおよび標的生体分子からなる群から選択される少なくとも1つの生体分子にペンダントした独特なバイオコンジュゲート部位によって共有結合的に結合される多発色団であって、前記多発色団は、レポーターとして使用されるか、あるいは前記多発色団または前記生体分子と共有結合的に結合されたシグナル伝達発色団をさらに含み、
前記多発色団が、構造
(式中、mおよびnは1以上であり、pは0以上であり、R 1 は各々独立して、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルキル塩、ω−アンモニウムアルコキシ塩、ω−アンモニウムオリゴエーテル塩、ω−スルホネートアルキル塩、ω−スルホネートアルコキシ塩、ω−スルホネートオリゴエーテル塩、ならびにこれらの組み合わせおよびコンポジットからなる群から選択される可溶化基であり、
1、2および3は、各々置換されていてもよい、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フルオレン、インデノフルオレン、チオフェン、チエノチオフェン、ジチエノチオフェン、3,4−エチレンジオキシチオフェン、フラン、ピリジン、ピロール、縮合ピロール、カルバゾール、キノキリサリン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラヒドロピレン、及びオキサジアゾールからなる群から独立して選択されるπ−共役単位であり、2および/または3は、リンカーによって連結された1以上の前記独特なバイオコンジュゲート部位を含み、1、2および3は、π−共役骨格における角度をなすπ−共役リンカーであってもよい)を含む、多発色団複合体。 - 前記多発色団が単一のバイオコンジュゲーション部位を含む、請求項1に記載の多発色団複合体。
- 前記シグナル伝達発色団が前記多発色団または前記生体分子と共有結合的に結合される、請求項1に記載の多発色団複合体。
- 前記シグナル伝達発色団が前記多発色団と共有結合的に結合される、請求項3に記載の多発色団複合体。
- 前記シグナル伝達発色団が前記生体分子と共有結合的に結合される、請求項3に記載の多発色団複合体。
- 前記シグナル伝達発色団が有機色素である、請求項3に記載の多発色団複合体。
- 前記多発色団が水溶性共役ポリマーである、請求項1に記載の多発色団複合体。
- 前記シグナル伝達発色団および前記生体分子の両方が、前記多発色団、前記シグナル伝達発色団および前記生体分子を共有結合的に結合する中央の連結部位を介して前記多発色団と共有結合的に連結されている、請求項3に記載の多発色団複合体。
- 前記多発色団が、前記多発色団、前記シグナル伝達発色団および前記生体分子を共有結合的に結合する単一の中央の連結部位を含む、請求項8に記載の多発色団複合体。
- 前記共役ポリマーが電荷中性共役ポリマーである、請求項1に記載の多発色団複合体。
- 前記バイオコンジュゲーション部位が、マレイミド、チオール、スクシミジルエステル(NHSエステル)、アミン、アジド化学、カルボキシレート、カルボキシ/EDC(1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩、スルホ−SMCC(スルホスクシンイミジル4−[N−マレイミドメチル]シクロヘキサン−1−カルボキシレート)、アミン/BMPH(N−[β−マレイミドプロピオン酸]ヒドラジドTFA)およびスルホ−SBEDスルホスクシンイミジル[2−6−(ビオチンアミド)−2−(p−アジドベンズアミド)−ヘキサノアミド]−エチル−1,3’−ジチオプロピオネートからなる群から選択される、請求項1に記載の多発色団複合体。
- 1、2および3が、独立に、構造
を有するa、b、c、d、e、f、g、h、およびiからなる群から選択されるπ−共役単位であり、前記π−共役単位が、共有結合のための2つの部位を含み、2および/または3が、構造
を有する基jであり、式中、基jは共有結合のための少なくとも1つの部位、リンカー(L)およびバイオコンジュゲーション部位(A)を含む、請求項1に記載の多発色団複合体。 - 1、2および3が、独立に、構造
を有するa、b、c、d、e、f、g、h、およびiからなる群から選択されるπ−共役単位であり、前記π−共役単位が、共有結合のための少なくとも2つの部位を含み、R 1 は各々独立して、((CH 2 ) 2 O) 4 CH 3 であり、2および/または3が、構造
を有する基jであり、式中、基jは共有結合のための少なくとも1つの部位、リンカー(L)およびバイオコンジュゲーション部位(A)を含む、請求項1に記載の多発色団複合体。 - 前記リンカー(L)が、アミン、マレイミドおよびカルボキシレートからなる群から選択されるバイオコンジュゲーション部位(A)で終端する、請求項13に記載の多発色団複合体。
- 前記多発色団が、構造
をさらに含み、
式中、R2は、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルキル塩、ω−アンモニウムアルコキシ塩、ω−アンモニウムオリゴエーテル塩、ω−スルホネートアルキル塩、ω−スルホネートアルコキシ塩、ω−スルホネートオリゴエーテル塩からなる群から独立して選択される可溶化基であるか、フッ素、アルコキシ、シアノ、ω−アンモニウムアルコキシ塩、ω−スルホネートアルコキシ塩、および水素からなる群から選択されるバンドギャップ修飾官能基である、請求項1に記載の多発色団複合体。 - 前記多発色団が、構造
をさらに含み、
式中、R2は、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルキル塩、ω−アンモニウムアルコキシ塩、ω−アンモニウムオリゴエーテル塩、ω−スルホネートアルキル塩、ω−スルホネートアルコキシ塩、およびω−スルホネートオリゴエーテル塩からなる群から独立して選択される可溶化基であるか、フッ素、アルコキシ、シアノ、ω−アンモニウムアルコキシ塩、ω−スルホネートアルコキシ塩、および水素からなる群から独立して選択されるバンドギャップ修飾官能基である、請求項1に記載の多発色団複合体。 - 前記多発色団が、構造
をさらに含み、
式中、R2は、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルキル塩、ω−アンモニウムアルコキシ塩、ω−アンモニウムオリゴエーテル塩、ω−スルホネートアルキル塩、ω−スルホネートアルコキシ塩、ω−スルホネートオリゴエーテル塩からなる群から独立して選択される可溶化基である、請求項1に記載の多発色団複合体。 - 前記多発色団が、2つまたはそれ以上の独特なバイオコンジュゲーション部位を含む、
請求項1に記載の多発色団複合体。 - 前記多発色団が、構造
をさらに含み、
式中、R2は各々、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルキル塩、ω−アンモニウムアルコキシ塩、ω−アンモニウムオリゴエーテル塩、ω−スルホネートアルキル塩、ω−スルホネートアルコキシ塩、ω−スルホネートオリゴエーテル塩からなる群から独立して選択される可溶化基であるか、フッ素、アルコキシ、シアノ、ω−アンモニウムアルコキシ塩、ω−スルホネートアルコキシ塩、水素からなる群から選択されるバンドギャップ修飾官能基であり、L1およびL2は、同一であっても異なっていてもよいリンカーであり、A1およびA2は、アミン、活性化エステル、マレイミドおよびカルボキシレートからなる群から選択されるバイオコンジュゲーション部位である、請求項1に記載の多発色団複合体。 - 前記多発色団が、構造
をさらに含み、
式中、R2は各々、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルキル塩、ω−スルホネートアルキル塩からなる群から選択される可溶化基であるか、フッ素、アルコキシ、シアノ、ω−アンモニウムアルコキシ塩、ω−スルホネートアルコキシ塩、および水素からなる群から独立して選択されるバンドギャップ修飾官能基であり、L1およびL2は、同一であっても異なっていてもよいリンカーであり、A1およびA2は各々、アミン、活性化エステル、マレイミドおよびカルボキシレートからなる群から独立に選択されるバイオコンジュゲーション部位である、
請求項1に記載の多発色団複合体。 - 前記多発色団のペンダント官能基を変化させる中間リンカーをさらに含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の多発色団複合体。
- (1)構造
(式中、mおよびnは1以上であり、pは0以上であり、
R 1 は各々独立して、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルキル塩、ω−アンモニウムアルコキシ塩、ω−アンモニウムオリゴエーテル塩、ω−スルホネートアルキル塩、ω−スルホネートアルコキシ塩、ω−スルホネートオリゴエーテル塩、ならびにこれらの組み合わせおよびコンポジットからなる群から選択される可溶化基であり、
1、2および3は、各々置換されていてもよい、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フルオレン、インデノフルオレン、チオフェン、チエノチオフェン、ジチエノチオフェン、3,4−エチレンジオキシチオフェン、フラン、ピリジン、ピロール、縮合ピロール、カルバゾール、キノキリサリン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラヒドロピレン、及びオキサジアゾールからなる群から独立して選択されるπ−共役単位であり、2および/または3は、リンカーによって連結された1以上の独特なバイオコンジュゲート部位を含み、1、2および3は、π−共役骨格における角度をなすπ−共役リンカーであってもよい)を含む多発色団と、
(2)前記独特なバイオコンジュゲート部位を介して前記多発色団と共有結合的に連結されたセンサ生体分子であって、前記多発色団は、レポーターとして使用されるか、あるいは前記多発色団または前記センサ生体分子と共有結合的に結合されたシグナル伝達発色団をさらに含み、前記シグナル伝達発色団が、前記多発色団の励起時に前記多発色団からのエネルギを受け取ることができ、前記センサ生体分子が、標的生体分子または標的関連生体分子と相互作用できる、センサ生体分子と、
を含む、標的生体分子を同定するための多発色団複合体。 - 前記多発色団が単一のバイオコンジュゲーション部位を含む、請求項22に記載の多発色団複合体。
- 前記シグナル伝達発色団が前記多発色団または前記センサ生体分子と共有結合的に結合される、請求項22に記載の多発色団複合体。
- 前記シグナル伝達発色団が前記多発色団と共有結合的に結合される、請求項24に記載の多発色団複合体。
- 前記シグナル伝達発色団が前記生体分子と共有結合的に結合される、請求項24に記載の多発色団複合体。
- 前記シグナル伝達発色団が有機色素である、請求項24に記載の多発色団複合体。
- 前記シグナル伝達発色団および前記センサ生体分子の両方が、複数のリンカーを介して前記多発色団と共有結合的に連結される、請求項24に記載の多発色団複合体。
- 前記シグナル伝達発色団および前記センサ生体分子の両方が、前記多発色団、前記シグナル伝達発色団および前記センサ生体分子を共有結合的に結合する中央の連結部位を介して前記多発色団と共有結合的に連結される、請求項24に記載の多発色団複合体。
- 前記センサ生体分子と多発色団との共有連結が、マレイミド/チオール、スクシミジルエステル(NHSエステル)/アミン、アジド化学、カルボキシ/EDC(1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩)/アミン、アミン/スルホ−SMCC(スルホスクシンイミジル4−[N−マレイミドメチル]シクロヘキサン−1−カルボキシレート)/チオールおよびアミン/BMPH(N−[β−マレイミドプロピオン酸]ヒドラジドTFA)/チオールからなる群から選択されるバイオコンジュゲーション部位を含む、請求項22に記載の多発色団複合体。
- 前記センサ生体分子が、アビジン、ストレプトアビジン、ニュートラアビジン、アビジンDNおよびアビジンDからなる群から選択される、請求項22に記載の多発色団複合体。
- 前記多発色団が水溶性共役ポリマーである、請求項22に記載の多発色団複合体。
- ビオチン標識抗体、ビオチン標識タンパク質、ビオチン標識核酸およびビオチン標識標的生体分子からなる群から選択される複合体と結合するようさらに構成されている、請求項22に記載の多発色団複合体。
- 前記センサ生体分子が抗体である、請求項22に記載の多発色団複合体。
- 前記センサ生体分子が抗ジゴキシゲニン抗体である、請求項22に記載の多発色団複合体。
- ジゴキシゲニン標識抗体、ジゴキシゲニン標識タンパク質、ジゴキシゲニン標識核酸またはジゴキシゲニン標識標的生体分子からなる群から選択される複合体と結合するようさらに構成されている、請求項22に記載の多発色団複合体。
- 前記センサ生体分子がヤギ抗マウス抗体またはロバ抗マウス抗体である、請求項22に記載の多発色団複合体。
- 前記センサ生体分子が結合対の一方のメンバである、請求項22に記載の多発色団複合体。
- センサ生体分子、バイオコンジュゲートおよび標的生体分子からなる群から選択される少なくとも1つの生体分子にペンダントしたバイオコンジュゲート部位によって共有結合的に結合される多発色団であって、前記多発色団は、レポーターとして使用されるか、あるいは前記多発色団または前記生体分子と共有結合的に結合されたシグナル伝達発色団をさらに含み、
前記多発色団が、構造
(式中、mは1以上であり、nは0以上であり、
R 1 は各々独立して、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルキル塩、ω−アンモニウムアルコキシ塩、ω−アンモニウムオリゴエーテル塩、ω−スルホネートアルキル塩、ω−スルホネートアルコキシ塩、ω−スルホネートオリゴエーテル塩、ならびにこれらの組み合わせおよびコンポジットからなる群から選択される可溶化基であり、
1および2は、各々置換されていてもよい、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フルオレン、インデノフルオレン、チオフェン、チエノチオフェン、ジチエノチオフェン、3,4−エチレンジオキシチオフェン、フラン、ピリジン、ピロール、縮合ピロール、カルバゾール、キノキリサリン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラヒドロピレン、及びオキサジアゾールからなる群から独立して選択されるπ−共役単位であり、2は、リンカーによって連結された1以上の独特なバイオコンジュゲート部位を含み、1および2は、π−共役骨格における角度をなすπ−共役リンカーであってもよい)を含む、多発色団複合体。 - 前記多発色団が2つのバイオコンジュゲーション部位を含む、請求項1に記載の多発色団複合体。
- 前記電荷中性共役ポリマーがイオン化可能でない、請求項10に記載の多発色団複合体。
- 標的生体分子を含有するとみられる試料を提供し、
独特なバイオコンジュゲート部位によってセンサ生体分子に共有結合的に結合された多発色団を含む多発色団複合体を提供し、
前記多発色団は、構造
(式中、mおよびnは1以上であり、pは0以上であり、
R 1 は各々独立して、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルキル塩、ω−アンモニウムアルコキシ塩、ω−アンモニウムオリゴエーテル塩、ω−スルホネートアルキル塩、ω−スルホネートアルコキシ塩、ω−スルホネートオリゴエーテル塩、ならびにこれらの組み合わせおよびコンポジットからなる群から選択される可溶化基であり、
1、2および3は、各々置換されていてもよい、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フルオレン、インデノフルオレン、チオフェン、チエノチオフェン、ジチエノチオフェン、3,4−エチレンジオキシチオフェン、フラン、ピリジン、ピロール、縮合ピロール、カルバゾール、キノキリサリン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラヒドロピレン、及びオキサジアゾールからなる群から独立して選択されるπ−共役単位であり、
2および/または3は、リンカーによって連結された1以上の独特なバイオコンジュゲート部位を含み、1、2、および3は、π−共役骨格における角度をなすπ−共役リンカーであってもよく、
前記センサ生体分子は、前記標的生体分子または標的関連生体分子と特異的に相互作用することができる)を含み、
前記標的生体分子または標的関連生体分子が存在する場合に、これに前記センサ生体分子が結合可能な条件下で、前記試料を前記多発色団複合体に接触させ、
前記多発色団を励起可能な光源を前記試料に適用し、
前記多発色団から光が放出されたか否かを検出する、
ことを含む、アッセイ方法。 - 標的生体分子を含有するとみられる試料を提供し、
独特なバイオコンジュゲート部位によってセンサ生体分子に共有結合的に結合された多発色団と、前記多発色団複合体と共有結合的に連結されたシグナル伝達発色団とを含む、多発色団複合体を提供し、
前記多発色団は、構造
(式中、mおよびnは1以上であり、pは0以上であり、
R 1 は各々独立して、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルキル塩、ω−アンモニウムアルコキシ塩、ω−アンモニウムオリゴエーテル塩、ω−スルホネートアルキル塩、ω−スルホネートアルコキシ塩、ω−スルホネートオリゴエーテル塩、ならびにこれらの組み合わせおよびコンポジットからなる群から選択される可溶化基であり、
1、2および3は、各々置換されていてもよい、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フルオレン、インデノフルオレン、チオフェン、チエノチオフェン、ジチエノチオフェン、3,4−エチレンジオキシチオフェン、フラン、ピリジン、ピロール、縮合ピロール、カルバゾール、キノキリサリン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラヒドロピレン、及びオキサジアゾールからなる群から独立して選択されるπ−共役単位であり、
2および/または3は、リンカーによって連結された1以上の独特なバイオコンジュゲート部位を含み、1、2、および3は、π−共役骨格における角度をなすπ−共役リンカーであってもよく、
前記シグナル伝達発色団は、前記多発色団の励起時に前記多発色団からのエネルギを受け取ることができ、前記センサ生体分子は、前記標的生体分子または標的関連生体分子と特異的に相互作用することができる)を含み、
前記標的生体分子または標的関連生体分子が存在する場合に、これに前記センサ生体分子が結合可能な条件下で、前記試料を前記多発色団複合体に接触させ、
前記多発色団を励起可能な光源を前記試料に適用し、
前記シグナル伝達発色団から光が放出されたか否かを検出する、
ことを含む、アッセイ方法。 - 前記シグナル伝達発色団が前記多発色団と共有結合的に結合される、請求項43に記載の方法。
- 前記シグナル伝達発色団が前記センサ生体分子と共有結合的に結合される、請求項43に記載の方法。
- 前記シグナル伝達発色団および前記センサ生体分子の両方が、前記多発色団、前記シグナル伝達発色団および前記生体分子を共有結合的に結合する中央の連結部位を介して前記多発色団と共有結合的に連結されている、請求項43に記載の方法。
- 前記シグナル伝達発色団が色素である、請求項43に記載の方法。
- 前記色素が、ローダミン、クマリン、キサンテン、シアニン、ポリメチン、ピレン、ジピロメテン二フッ化ホウ素、ナフタルイミド、フィコビリタンパク質、ペリディニウムクロロフィルタンパク質、これらのコンジュゲートおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記多発色団が2つ以上の独特なバイオコンジュゲート部位を含む、請求項42または43に記載の方法。
- 前記センサ生体分子と多発色団との共有連結が、マレイミド、チオール、スクシミジルエステル(NHSエステル)、アミン、アジド、カルボキシレート、カルボキシ/EDC(1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩)、スルホ−SMCC(スルホスクシンイミジル4−[N−マレイミドメチル]シクロヘキサン−1−カルボキシレート)、BMPH(N−[β−マレイミドプロピオン酸]ヒドラジド)、およびスルホ−SBEDスルホスクシンイミジル[2−6−(ビオチンアミド)−2−(p−アジドベンズアミド)−ヘキサノアミド]−エチル−1,3’−ジチオプロピオネートからなる群から選択される連結化学を含む、請求項42または43に記載の方法。
- 前記センサ生体分子が、タンパク質、ペプチド、親和性リガンド、抗体、抗体フラグメント、糖類、脂質、核酸、またはアプタマーである、請求項42または43に記載の方法。
- 前記センサ生体分子が、抗体である、請求項42または43に記載の方法。
- 前記センサ生体分子が、抗ジゴキシゲニン抗体である、請求項42または43に記載の方法。
- 前記センサ生体分子が、ヤギ抗マウス抗体またはロバ抗マウス抗体である、請求項42または43に記載の方法。
- 前記センサ生体分子が、アビジン、ストレプトアビジン、ニュートラアビジン、アビジンDN、およびアビジンDからなる群から選択される、請求項42または43に記載の方法。
- 前記センサ生体分子が、基質に結合される、請求項42または43に記載の方法。
- 前記多発色団複合体が、フローサイトメトリー用に構成される、請求項49に記載の方法。
- 前記多発色団複合体が、1つの励起波長を同時に用いて異なる細胞型を監視するために追加の標識センサ生体分子をさらに含む、請求項42または43に記載の方法。
- 前記標的生体分子が、細胞表面上に発現した標的タンパク質である、請求項42または43に記載の方法。
- 前記多発色団複合体が、サンドイッチアッセイ、タンパク質アッセイ、またはマイクロアレイ用に構成される、請求項42または43に記載の方法。
- 前記多発色団複合体が、免疫組織化学またはFISH用に構成される、請求項42または43に記載の方法。
- 多発色団と、独特なバイオコンジュゲート部位によって前記多発色団と共有結合的に連結されたセンサ生体分子と、を含む、標的生体分子を同定するためのキットであって、
前記センサ生体分子は、前記標的生体分子と特異的に相互作用することができ、
前記多発色団は、構造
(式中、mおよびnは1以上であり、pは0以上であり、
R 1 は各々独立して、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルキル塩、ω−アンモニウムアルコキシ塩、ω−アンモニウムオリゴエーテル塩、ω−スルホネートアルキル塩、ω−スルホネートアルコキシ塩、ω−スルホネートオリゴエーテル塩、ならびにこれらの組み合わせおよびコンポジットからなる群から選択される可溶化基であり、
1、2および3は、各々置換されていてもよい、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フルオレン、インデノフルオレン、チオフェン、チエノチオフェン、ジチエノチオフェン、3,4−エチレンジオキシチオフェン、フラン、ピリジン、ピロール、縮合ピロール、カルバゾール、キノキリサリン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラヒドロピレン、及びオキサジアゾールからなる群から独立して選択されるπ−共役単位であり、
2および/または3は、リンカーによって連結された1以上の独特なバイオコンジュゲート部位を含み、1、2、および3は、π−共役骨格における角度をなすπ−共役リンカーであってもよい)を含む、キット。 - 多発色団と、独特なバイオコンジュゲート部位によって前記多発色団と共有結合的に連結されたセンサ生体分子と、前記多発色団と共有結合的に結合されているかまたは前記センサ生体分子と共有結合的に結合されたシグナル伝達発色団と、を含む、標的生体分子を同定するためのキットであって、
前記シグナル伝達発色団は、前記多発色団の励起時に前記多発色団からのエネルギを受け取ることができ、前記センサ生体分子が、前記標的生体分子と相互作用でき、前記センサ生体分子は、前記標的生体分子と特異的に相互作用することができ、
前記多発色団は、構造
(式中、mおよびnは1以上であり、pは0以上であり、
R 1 は各々独立して、エチレングリコールオリゴマー、エチレングリコールポリマー、ω−アンモニウムアルキル塩、ω−アンモニウムアルコキシ塩、ω−アンモニウムオリゴエーテル塩、ω−スルホネートアルキル塩、ω−スルホネートアルコキシ塩、ω−スルホネートオリゴエーテル塩、ならびにこれらの組み合わせおよびコンポジットからなる群から選択される可溶化基であり、
1、2および3は、各々置換されていてもよい、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フルオレン、インデノフルオレン、チオフェン、チエノチオフェン、ジチエノチオフェン、3,4−エチレンジオキシチオフェン、フラン、ピリジン、ピロール、縮合ピロール、カルバゾール、キノキリサリン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラヒドロピレン、及びオキサジアゾールからなる群から独立して選択されるπ−共役単位であり、
2および/または3は、リンカーによって連結された1以上の独特なバイオコンジュゲート部位を含み、1、2、および3は、π−共役骨格における角度をなすπ−共役リンカーであってもよい)を含む、キット。 - 前記キットが基質をさらに含む、請求項63に記載のキット。
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