JP5405831B2 - H−cdr3領域の新規集合体およびその使用 - Google Patents
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Description
分析用のデータ類は、NCBI−サーバー上のIg−BLASTから得た。Ig−BLASTのデータレコードを含む次のファイル、ftp:ftp.ncbi.nih.gov.blast/db/FASTA/igSeqProt.gz.、をダウンロードした。ヒトまたはマウスまたは、FASTAフォーマット中にデータ収録さている名称−タグに認定がないもの、合計40,808データレコ−ドをダウンロードした。MS−ワード中の名称タグで「ヒト」というキーワードでデータをフィルターをかけることにより、ヒト抗体として収録されている22,500を抽出した。ヒト抗体22,500収録の中で、13,235が重鎖に、5,490が軽鎖に認定されていた。名称−タグにキーワードがみつからなかったので、残りの抗体は、hc−κ(カッパ)およびIc −λ(ラムダ)であるとさらに認定した。重鎖については、MS−Excelで異なる長さには異なるワークシートを用いて長さにしたがってH−CDR3集合体を処理した。H−CDR3−分析のために、13,235の配列中8,886が重鎖分析用に取りだされた。
一例として、3つの多様度によって次の3つのデザインが生じた。
4aa−7aa
8aa−14aa
15aa−23aa
カバット位置(以下、位置という。)102でY−容量は、50%から5%へ8aa−23aa長を超える減少を示す、一方、この位置でV−容量は、12%から65%へ増加している。付け加えると、位置101におけるD−容量は、75%から100%に増大している。その長さを超えて異なるaaを見いだすためには、本発明の範囲を限定することにはならないが、ループベースのデザイン下では2つの異なる多様度を選ぶことを決めた:それは、一つは8−14aaであり、他は15−23aaであり、一方、4−7aa長をもつH−CDR3領域に適用する多様度は、左のデザインによることができる。
数種のaa長の一つのデザインを要約するために、次のようなタイプのアライメントが、8−14aaおよび15−23aaを含むライブラリー員をデザインするための代表的な選択(物)である(表1):つまり、左側へのアライメント、右側へのアライメントおよび対称アライメントである。
最初の3つの位置(カバット番号付け96、97および98)はブロックとして整列された。これらの位置は、Vセグメントとセグメント間の境界にあって、V−コード(生殖細胞系)であるかもしれない。このようにこれらの位置は、残部のHCDRとは配置構成が異なっており、それらは、分離している。ここではY容量が減少しているので、位置96と97は他のHCDRの位置とは異なっており、一方、位置96では、D容量が上昇している。優性なFDY−配列を含む最後の5つの位置(カバット位置l、m、n、101および102)は、ブロックとして整列されている。101および102の位置は、しばしば、コードされたJ−セグメントであり、そして、類似したアミノ酸分布を示す。先ず、最初の3つと最後の5つの位置をaaで満たした後、左側へのアライメントが、カバット位置99で始まり、続いてカバット位置99と「l」間のギャップを満たしている。
ここでは、左側アライメントについての記述と同様な考えにより、カバット位置96、97および98が、カバット位置、l、m、n、101および102は、ブロックとして整列されている。先ず、最初の3つを、そして最後の5つをaaで満たした後、右側へのアライメントはカバット位置「l」で始まり、続いて カバット位置「l」と99のギャップを満たした。
構造上の側面を考えると、左右対称アライメントが、アライメントの望ましいタイプであり、付け加えると、ループ中でaaとの相互作用を速い認識を可能にする。ここで、新アミノ酸が、ある位置に対称に加えられる。免疫グロブリン可変ドメインに対するさらに別の符番図:「分析手段の自動的なモデル化、A.ホネガー、A.プルックサン、J.Mol.Biol(2001)309,657−670」に記載しているように、AHO−位置123に対して対称アライメントを実行した。
「ヒト化」ではない。)ではなく、そして、(全部または一部が)ヒト以外の種に由来するものはなない。ヒト抗体または機能性ヒト抗体フラグメントは、ヒトに由来するものであり得るか、または合成ヒト抗体でり得る。本明細書で「合成ヒト抗体」は、公知のヒト抗体配列の分析に基づいた、全部または一部がイン シリコでの合成配列に由来する配列をもつ抗体として定義される。ヒト抗体配列またはそのフラグメントのイン シリコでのデザインは、例えば、ヒト抗体または抗体フラグメント配列のデータベースを分析し、そこから得られたデータを用いてポリペプチド配列を立案することにより、達成することができる。ヒト抗体または機能的なフラグメントの別の例は、ヒト起源のライブラリーまたは抗体配列から単離した核酸によりコードされるものである(すなわち、ヒト自然源から取り出された抗体に基づいたライブラリーのごときもの)。
Claims (7)
- アミノ酸の範囲が変化する多様性ヒトまたはヒト化抗体H−CDR3領域の集合体であって、前記集合体の多様性が:
第1の多様度によって、長さが第1のアミノ酸範囲のH−CDR3領域を多様化し;
第2の多様度によって、長さが第2のアミノ酸範囲のH−CDR3領域を多様化し;
第3の多様度によって、長さが第3のアミノ酸範囲のH−CDR3領域を多様化する;
ことによって生成され、前記多様度が異なり、前記第1のアミノ酸範囲が4ないし7のアミノ酸であり、前記第2のアミノ酸範囲が8ないし14のアミノ酸であり、前記第3のアミノ酸範囲が15ないし23のアミノ酸であり、前記第1のアミノ酸範囲の組成物が:
に記載の組成物であり、前記第2のアミノ酸範囲の組成物が:
に記載の組成物であり、前記第3のアミノ酸範囲の組成物が:
であることを特徴とする、多様性ヒトまたはヒト化抗体H−CDR3領域の集合体。 - 請求項1に記載の多様性ヒトまたはヒト化抗体H−CDR3領域の集合体を含むことを特徴とする、多様性のヒトまたはヒト化抗体可変重鎖の集合体。
- 請求項2に記載のヒトまたはヒト化抗体可変重鎖を含むことを特徴とする、多様性ヒトもしくはヒト化抗体またはその機能的なフラグメントの集合体。
- 請求項3に記載の多様性ヒトもしくはヒト化抗体またはその機能的なフラグメントを含むことを特徴とする、合成ヒトまたはヒト化抗体ライブラリー。
- 範囲が変化する多様性ヒト抗体H−CDR3領域の集合体を調製する方法であって、複数のDNA分子を合成するステップを具え、各々のDNA分子がH−CDR3領域をコードし、前記H−CDR3領域は範囲が変化し、第1のアミノ酸範囲のH−CDR3領域をコードするDNA分子が第1の多様度によって合成され、第2のアミノ酸範囲のH−CDR3領域をコードするDNA分子が第2の多様度によって合成され、第3のアミノ酸範囲のH−CDR3領域をコードするDNA分子が第3の多様度によって合成され、前記多様度が異なり、前記第1のアミノ酸範囲が4ないし7のアミノ酸であり、前記第2のアミノ酸範囲が8ないし14のアミノ酸であり、前記第3のアミノ酸範囲が15ないし23のアミノ酸であり、前記第1のアミノ酸範囲の組成物が:
に記載の組成物であり、前記第2のアミノ酸範囲の組成物が:
に記載の組成物であり、前記第3のアミノ酸範囲の組成物が:
であることを特徴とする方法。 - 請求項5に記載の方法によって産生された多様性ヒト抗体H−CDR3領域の集合体をコードすることを特徴とする核酸集合体。
- アミノ酸範囲が変化する多様性ヒト抗体H−CDR3領域の集合体をコードする核酸の集合体であって、前記集合体の多様性が:
第1の多様度によって、長さが第1のアミノ酸範囲のH−CDR3領域を多様化し;
第2の多様度によって、長さが第2のアミノ酸範囲のH−CDR3領域を多様化し;
第3の多様度によって、長さが第3のアミノ酸範囲のH−CDR3領域を多様化する;
ことによって生成され、前記多様度が異なり、前記第1のアミノ酸範囲が4ないし7のアミノ酸であり、前記第2のアミノ酸範囲が8ないし14のアミノ酸であり、前記第3のアミノ酸範囲が15ないし23のアミノ酸であり、前記第1のアミノ酸範囲の組成物が:
に記載の組成物であり、前記第2のアミノ酸範囲の組成物が:
に記載の組成物であり、前記第3のアミノ酸範囲の組成物が:
であることを特徴とする核酸の集合体。
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