JP5385219B2 - 造血幹細胞及び該細胞を使用して眼の新生血管の疾患を治療する方法 - Google Patents
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Description
一般的な手順
全てのin vivo評価は、実験動物の飼育と使用についてのNIHの指針にしたがって行い、全ての評価手順はScripps Research Institute (TSRI, La Jolla, CA)の動物の飼育及び使用に関する委員会から承認を受けた。骨髄細胞をB6.129S7−Gtrosa26、Tie−2GFP、ACTbEGFP、FVB/NJ(rd/rdマウス)又はBalb/cBYJ成体マウス(The Jackson Laboratory, ME)から抽出した。
骨髄細胞をACTbEGFPマウスから上記の一般的手順により抽出した。CD31、c−kit、Sca−1、Flk−1及びTie−2細胞表面抗原マーカーに対するFACSフローサイトメトリーによって、Lin−HSC細胞の特性決定を行った。結果を図1cに示す。Lin−HSCの約81%はCD31マーカーを、Lin−HSCの約70.5%はc−kitマーカーを、Lin−HSCの約4%はSca−1マーカーを、Lin−HSCの約2.2%はFlk−1マーカーを、Lin−HSC細胞の約0.91%はTie−2マーカーを提示した。これに対して、これらの骨髄細胞から単離されたLin+HSCは有意に異なる細胞マーカーのプロフィール(すなわちCD31は37.4%、c−kitは20%、Sca−1は2.8%、Flk−1は0.05%)を有していた。
BalbC、ACTbEGFP及びC3Hマウスから、上記の一般的手順によって骨髄細胞を抽出した。Lin−HSC細胞を細胞表面マーカー(Sca1、KDR、cKit、CD34、CD31及び様々なインテグリンα1、α2、α3、α4、α5、α6、αM、αV、αX、αIIb、β1、β2、β3、β4、β5及びβ7)の存在について分析した。結果を表1に示す。
P2からP6の眼球を露出するために、鋭利な刃によって、眼瞼に裂け目を入れた。本発明の系統陰性HSC集団A(細胞培養培地約0.5μlから1μl中におよそ105細胞)を33ゲージ(Hamilton, Reno, NV)の針の付いたシリンジで硝子体内に注入した。
製造業者のプロトコールに従い、FuGENE(商品名)6トランスフェクト試薬(Roche, Indianapolis, IN)を用いて、TrpRSのT2フラグメントをコードしHis6タグを封入するDNA(配列番号1、図7)でLin−HSC(集団A)をトランスフェクトした。Lin−HSC組成物からの細胞(1mlあたり約106細胞)を幹細胞因子(PeproTech, Rocky Hill, NJ)を含有するopti−MEM(登録商標)培地(Invitrogen, Carlsbad, CA)中に懸濁した。次いで、DNA(約1μg)及びFuGENE試薬(約3μl)の混合物を添加し、混合物を約37℃で約18時間インキュベートした。インキュベート後、細胞を洗浄し回収した。このシステムのトランスフェクション効率は、FACS分析で確認したところ、およそ17%であった。T2の生産をウエスタンブロッティングにより確認した。His6タグ化T2−TrpRSのアミノ酸配列を配列番号2、図8に示す。
網膜をさまざまな時点で採取し、全体的マウント又は凍結切片作製のための調製を行った。全体的マウントのためには、網膜を4%パラホルムアルデヒドで固定し、50%牛胎児血清(FBS)及び20%正常ヤギ血清中において1時間周囲の室温でブロッキングした。網膜を一次抗体で処理し、二次抗体で検出した。使用した一次抗体は、抗コラーゲンIV(Chemicon, Temecula, CA)、抗β−gal(Promega, Madison, WI)、抗GFAP(Dako Cytomation, Carpenteria, CA)、抗α平滑筋アクチン(α−SMA, Dako Cytomation)であった。使用した二次抗体をAlexa488又は594蛍光マーカー(Molecular Probes, Eugene, OR)に結合した。画像はMRC1024共焦点顕微鏡(Bio−Rad, Hercules, CA)で撮影した。全体的マウントした網膜中での血管の発生について3つの異なる層を調べるために、LASERSHARP(登録商標)ソフトウェア(Bio−Rad)を用いて三次元画像を作製した。共焦点顕微鏡よって区別される、増強されたGFP(eGFP)マウスとGFAP/wtGFPマウスの間のGFP画素強度の相違を利用して3D画像を作製した。
T2−TrpRS分析のために、第一及び深層の叢を三次元画像から再構築した。第一叢を二つのカテゴリー、正常発生又は停止した血管発生に分けた。深層での血管発生阻害についてのカテゴリーは、以下の基準を含む血管阻害の百分率に基づいて解釈した。深層叢形成の完全阻害を“Complete”と、正常血管発生(25%未満の阻害を含む)を“Normal”と、残りを“Partial”と分類した。rd/rdマウスの救出データを得るために、全体的マウントした網膜それぞれについて、さらに深層の叢の4つの独立した領域を10Xレンズで捉えた。血管構造の全長を各画像について計算し、まとめ、グループ間で比較した。正確な情報を得るために、Lin−HSCを一方の眼に、Lin+HSCを同じマウスのもう一方の眼に注入した。注入しない対照網膜は同じ親から生まれたマウスより得た。
ダイオードレーザー(150mW、1秒、50mm)を用いて又は27ゲージ針で機械的に網膜に穴を開けることによって、レーザー及び傷跡のモデルを作製した。傷をつけてから5日後、細胞を硝子体内法を用いて注入した。眼を更にその5日後採取した。
成体の骨髄由来の系統造血幹細胞(Lin−HSC)は網膜変性のマウスモデルにおいて血管栄養と神経栄養性の救出効果を有している。10日齢マウスの右眼に本発明のLin−HSCを約105個含有する約0.5μlを硝子体内に注入し、2ヶ月後網膜の血管構造の存在及び神経層の核数について評価した。同じマウスの左眼にほぼ同じ数のLin+HSCを対照として注入し、同様に評価した。図9に示すように、Lin−HSCで処理された眼では、網膜の血管構造はほぼ正常なようであり、内顆粒層はほぼ正常、外顆粒層(ONL)は約3から約4の核層を有していた。対照的に、Lin+HSCで処理された反対側の眼では、網膜血管の中間層が著しく萎縮し、網膜血管の外層は完全に萎縮し、内顆粒層は著しく萎縮し、外顆粒層は完全に消失していた。これはマウス3及びマウス5で顕著に示された。マウス1では、救出効果はなく、これは注入されたマウスのおよそ15%で観察された。
マウス網膜血管の発生;眼の血管新生についてのモデル
マウスの眼は、ヒトの網膜血管発生のような哺乳動物の網膜血管の発生に関する研究に対して容認されるモデルである。マウスの網膜血管構造が発生する時期において、虚血を起こした網膜血管は星状細胞と密接な関係で発生する。これらグリアの要素は、妊娠後期のヒト胎児又は新生児期のげっ歯類の網膜上へ視神経円板から神経節細胞層に沿って移動し、放射状に広がる。マウスの網膜血管構造が発生するにつれて、内皮細胞はこのすでに確立された星状細胞の鋳型を利用し、網膜の血管パターンを決定する(図1a及びb参照)。図1(a及びb)は発生過程にあるマウス網膜の概略図を表している。図1aは星状細胞の鋳型(明るい線)上に重なっている第一叢(図の左上の暗い線)の発生を表しており、図1bは網膜の脈管形成の第二段階を表している。図中、GCLは神経節細胞層、IPLは内叢層、INLは内顆粒層、OPLは外叢層、ONLは外顆粒層、RPEは網膜色素上皮、ONは視神経及びPは末梢を意味する。
細胞表面マーカーの発現はHSCの調製物に見られるEPC集団について広く評価されてきたが、EPCを一意的に同定するマーカーはいまだ十分に定義されていない。EPCを濃縮するために、造血性の系統マーカー陽性細胞(Lin+)、すなわちBリンパ球(CD45)、Tリンパ球(CD3)、顆粒球(Ly−6G)、単球(CD11)及び赤血球(TER−119)を骨髄単核細胞から除いた。EPCをさらに濃縮するためにSca−1抗原を使用した。同数のLin−Sca−1+細胞又はLin−細胞を硝子体内に注入後に得られた結果を比較したところ、2つのグループ間で違いは検出されなかった。事実、Lin−Sca−1−細胞のみが注入されると、発生過程の血管にずっと多く取り込まれるのが観察された。
硝子体内に注入されたLin−HSCが網膜の特異的な細胞型を標的とし、星状細胞の鋳型を利用して網膜の血管新生に関与しうるか否かを調べるために、成体(GFP又はLacZトランスジェニック)マウスの骨髄から単離された本発明のLin−HSC組成物からのおよそ105個の細胞、又はLin+HSC細胞(対照、約105細胞)を出生後2日(P2)のマウスの眼に注入した。注入から4日後(P6)、GFP又はLacZトランスジェニックマウスから採取された、本発明のLin−HSC組成物からの多くの細胞は網膜に付着し、内皮細胞が示す特徴的な伸張した外観を有した(図2a)。図2は発生過程にあるマウス網膜へのLin−細胞の移植を表している。図2aに示すように、注入後4日(P6)で硝子体内に注入されたeGFP+Lin−HSCは網膜上に接着し分化する。
硝子体内に注入されたLin−HSC組成物は星状細胞を標的とし正常な網膜血管構造中に取り込まれるので、これらの細胞はグリオーシスや血管変性を伴う虚血性疾患又は変性網膜疾患に見られる変性した血管構造も同様に安定化する。rd/rdマウスは、出生後1ヶ月までに光受容体と網膜血管層に甚大な変性を示す網膜変性のモデルである。これらマウスの網膜血管構造は、より深層の血管叢が退行するP16までは正常に発生し、ほとんどのマウスでP30までに深層及び中間の叢がほぼ完全に変性する。
網膜血管の疾患の大部分は変性よりもむしろ異常な血管増殖を伴う。星状細胞を標的とするトランスジェニック細胞は抗血管新生蛋白質を送達し血管新生を阻害するのに使用することができる。Lin−HSC組成物から得た細胞にT2−トリプトファニル−tRNAシンセターゼ(T2−TrpRS)をトランスフェクトした。T2−TrpRSは、網膜の血管新生を強く阻害するTrpRSの43kDフラグメントである(図6a)。P2に対照プラスミドでトランスフェクトされたLin−HSC組成物(T2−TrpRS遺伝子を有さない)を注入された眼の網膜は、P12において正常な第一(図6c)及び第二(図6d)網膜血管叢を有していた。本発明のT2−TrpRSでトランスフェクトされたLin−HSC組成物をP2の眼に注入し10日後に評価すると、一次ネットワークは著しい異常を有し(図6e)、深層の網膜血管構造の形成はほぼ完全に阻害された(図6f)。これらの眼で観察された少数の脈管は、脈管の間の大きな間隙で著しく細くなっていた。T2−TrpRSを分泌しているLin−HSC細胞によって阻害される程度を表2に詳述する。
上述の、増強された緑蛍光蛋白質(eGFP)、C3H(rd/rd)、FVB(rd/rd)マウスの骨髄からLin−HSCを分離するのに、MACSを用いた。これらマウスから得たEPCを含有するLin−HSCをP6のC3H又はFVBマウスの眼の硝子体内に注入した。網膜を注入後の様々な時点(1ヶ月、2ヶ月及び6ヶ月)で回収した。CD31に対する抗体で染色した後、走査型レーザー共焦点顕微鏡で血管構造を観察し、DAPIによる核染色後に網膜を組織学的に分析した。様々な時点で網膜から採取したmRNAのマイクロアレイ遺伝子発現分析を、この効果に関与している可能性のある遺伝子を同定するために用いた。
EPCを含有する骨髄由来のLin−HSC集団を陰性に選択するように、系統として分類する(lineage−committed)造血細胞に関するマーカーを使用した。EPCとして働くことができる骨髄由来Lin−HSC副集団は、一般に用いられる細胞表面マーカーによっては特徴づけられないが、これらの細胞の挙動は、発生過程の又は傷害を受けた網膜血管構造において、Lin+又は成体の内皮細胞集団で観察される挙動とは全く異なっている。さらに、Sca−1等のマーカーを用いてHSCをさらに分画しても、Lin−Sca1+細胞はLin−HSC細胞を単独で使用した場合に比べて実質的な相違は示さないことが明らかとなった。これらの細胞は、網膜の血管新生部位を選択的に標的とし、開通した血管の形成に関与する。
Claims (18)
- 哺乳動物の網膜の新生血管形成を増強する組成物を製造するための、骨髄の単球から単離された、哺乳動物の系統陰性の単離造血幹細胞集団の使用であって、前記幹細胞集団は内皮前駆細胞を含み、少なくとも前記細胞の50%が細胞マーカーCD31及びc−kitを含み、前記細胞は、CD45、CD3、Ly−6G、CD11及びTER−119を発現しない、使用。
- 前記細胞集団が、
(a)複数の単球をCD45、CD3、Ly−6G、CD11及びTER−119に対するビオチン結合系統パネル抗体で前記単球を標識し、
(b)前記複数の単球からCD45、CD3、Ly−6G、CD11及びTER−119に関して系統陽性である単球を除去して、内皮前駆細胞を含有する系統陰性の造血幹細胞集団を得る
ことにより調製される、請求項1に記載の使用。 - 前記哺乳動物がマウスである、請求項1に記載の使用。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の使用。
- 眼疾患を治療するための組成物を製造するための、骨髄の単球から単離された、患者の系統陰性の単離造血幹細胞集団の使用であって、前記幹細胞集団は内皮前駆細胞を含み、少なくとも前記細胞の50%が細胞マーカーCD31及びc−kitを含み、かつ、前記細胞は、CD45、CD3、Ly−6G、CD11及びTER−119を発現しない、使用。
- 前記細胞集団が、
(a)複数の単球をCD45、CD3、Ly−6G、CD11及びTER−119に対するビオチン結合系統パネル抗体で前記単球を標識し、
(b)前記複数の単球からCD45、CD3、Ly−6G、CD11及びTER−119に関して系統陽性である単球を除去して、内皮前駆細胞を含有する系統陰性の造血幹細胞集団を得る
ことにより調製される、請求項5に記載の使用。 - 前記疾患が網膜変性疾患である、請求項5に記載の使用。
- 前記疾患が網膜血管変性疾患である、請求項5に記載の使用。
- 前記疾患が虚血性網膜症である、請求項5に記載の使用。
- 前記疾患が血管出血である、請求項5に記載の使用。
- 前記疾患が血管漏出である、請求項5に記載の使用。
- 前記疾患が脈絡膜症である、請求項5に記載の使用。
- 前記疾患が加齢黄斑変性である、請求項5に記載の使用。
- 前記疾患が糖尿病性網膜症である、請求項5に記載の使用。
- 前記疾患が推定眼ヒストプラスマ症である、請求項5に記載の使用。
- 前記疾患が未熟児網膜症である、請求項5に記載の使用。
- 前記疾患が鎌状赤血球貧血である、請求項4に記載の使用。
- 前記疾患が色素性網膜炎である、請求項4に記載の使用。
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