JP5372178B2 - ドラッグデリバリー制御装置 - Google Patents

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Description

本発明は、磁石、及び、磁石を用いたドラッグデリバリー制御装置に関するものであり、特に、磁性薬剤を人又は動物に適用する際、磁力によって、磁性薬剤を患部に誘導する発明に関するものである。
薬剤に対するドラッグデリバリーシステムとして、薬剤を担体に載せ、担体の物理化学的或いは生理学的な性質に基づいて、薬剤を目的の器官、組織、あるいは患部に誘導することが知られている。担体として、各種の抗体やマイクロスフェア、あるいは磁性体が検討されている。
このうち、薬剤を磁性担体とともに磁場によって、患部に集積させる方法が紹介されている。この方法は、誘導方法が簡便であること、患部に対する直接の治療が可能となることから、正常細胞に対する毒性が高い抗癌剤に対し特に有効なものとして考えられている。(例えば、特許文献1参照)。
また、本願出願人は、自身で強磁性を有する化合物を利用し、磁性担体を用いることなく、体外からの磁界によって、薬剤を目的組織に誘導するシステムを提案している。(例えば、特許文献2参照)。
体内の薬剤を体外からの磁場を利用して誘導するためには、磁束密度が高い磁気発生手段が望まれる。例えば、磁石の先端(磁極)に磁束密度を集中させる技術が紹介されている。この技術では、磁石の先端の形状をピラミッド型にすることによって、先端が平面のままの磁石に比べて磁束密度を20%増加できたことが紹介されている。(例えば、非特許文献1参照)。
特開2001−10978号公報 特開2009−173631号公報
Jim Klostergaard, James Bankson, Edmond Auzenne, Don Gibson, William Yuill, Charles E. Seeney, ‘Magnetic vectoring of magnetically responsive nanoparticles within the murine peritoneum’, Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 311 (2007) 330-335
通常、磁石は、金型を用いて磁性材料を一体成型することにより得られる。したがって、磁石の先端をピラミッド状など特殊な形態にする場合には、特殊な金型を用いなければならないという製造上の困難さがある。
一方、先端が通常の平坦状である永久磁石をドラッグデリバリーシステムに適用しようとすると、永久磁石が磁界を適用しようとする対象から少し離れるだけで、一気に磁力を低下させてしまうという課題がある。これでは、皮下腫瘍など表在的な疾患に対する適用に限られたものになる。
そこで、磁石の先端を患部の極力近傍に配置させることが望ましいが、これを無秩序に行うと、例えば、人体に磁石が強く接すると人体に苦痛を与えてしまう場合がある。
また、磁石が患部から離れてしまうと、患部に加えられる磁束密度が不足したり、或いは変動するなどして、患部に供給される薬剤の量が適正なものにならない虞がある。
そこで、本発明は、磁気を利用したドラッグデリバリーを実効化することを目的とするものであり、磁気を利用したドラッグデリバリーシステムに好適に応用可能な磁石体を提供するものである。さらに、本発明の他の目的は、磁石体をドラッグデリバリーに好適に応用できるようにしたドラッグデリバリー制御装置を提供することにある。
前記目的を達成するために、本発明は、特殊な金型を用いることなく、また、特殊な形状に加工することなく、既存の磁石の端部に高透磁率材料からなる被覆体を付設するだけで、端部から送出される磁束を集中させて患部に適用できるようにしたものであることを特徴とするものである。
即ち、本発明は、磁石と、前記磁石の端部に取り付けられた被覆体とを備え、前記被覆体は、高透磁率材料からなり、その長さと半径との比が、10:1〜7:3である磁石体を提供するものである。
前記被覆体を構成する高透磁率材料は、パーマロイを含むことができる。また、前記被覆体は、その先端が円錐状、角錐状(四角錐、三角錐等)などのテーパ状に形成されていることが好ましい。このようにすることで、前記被覆体から送出される時速密度を高めることができる。そしてまた、人体に接触した際での影響を緩和するために、前記被覆体の先端は平坦状に形成されているか、または球面状に形成されていることが好ましい。
また、本発明は、磁石と、当該磁石の端部に取り付けられた被覆体とを有する磁石体と、前記磁石体を支持するヘッドと、前記ヘッドを、患部が組織表面に対して成す投影領域に沿って動作させる、当該ヘッドの駆動機構とを備え、磁性薬剤が投与された前記患部に、前記磁石体から磁界を適用するドラッグデリバリー制御装置を提供するものである。
このドラッグデリバリー制御装置は、前記磁石体の先端から、当該磁石側に向いて発生する圧力を検出する圧力センサをさらに備え、前記磁石体は、その先端において磁束密度を集中させるものから構成することができる。
また、ドラッグデリバリー制御装置の駆動機構は、前記圧力センサからの出力に基づいて、前記ヘッドを前記患部に向けて進退させることができる。このように、圧力センサからの検出値を磁石体の駆動制御に利用することによって、高い磁束密度の磁界を患部に影響なく適用することができる。
そしてまた、本発明に係るドラッグデリバリー制御装置の被覆体は、高透磁率材料からなり、その長さと半径との比が、10:1〜7:3であることが好ましい。この高透磁率材料は、パーマロイを含むことができる。
また、本発明に係るドラッグデリバリー制御装置の被覆体は、その先端がテーパ状に形成された構成を有することができる。この場合、前記被覆体の先端は、平坦状に形成されていてもよく、球面状に形成されていてもよい。
以上説明したように、本発明によれば、磁気を利用したドラッグデリバリーシステムに、好適に適用可能な磁石体を提供することができる。さらに、磁石体をドラッグデリバリーに好適に適用できるようにしたドラッグデリバリー制御装置を提供することができる。
本発明に係る磁石体の一形態の正面図である。 本発明に係る磁石体の他の形態の正面図である。 磁束密度をシミュレーションする際の磁石のモデル図である。 磁束密度の第1のシミュレーション結果である。 磁束密度の第2のシミュレーション結果である。 磁束密度の第3のシミュレーション結果である。 磁束密度の第4のシミュレーション結果である。 磁束密度の第5のシミュレーション結果である。 磁束密度の第6のシミュレーション結果である。 本発明に係るドラッグデリバリー制御装置のシステム構成を示すブロック図である。 磁石を含むヘッドの詳細構成を示す正面図である。 図10のドラッグデリバリー制御装置の動作を示すフローチャートである。 円形磁石の鉄サレン錯体化合物対する磁気的影響を説明するための図である。 ラットの尾に鉄サレン錯体を供給するとともに、腫瘍の領域上で磁石を往復動させた際の磁気的影響を説明するための図である。
次に、本発明の実施形態について説明する。図1(1)及び図1(2)は、本発明に係る磁石体の正面図を示すものであり、図1(1)は、棒状の永久磁石10の一端(先端)の端面18に正面視で三角形状のパーマロイから構成されたキャップ(被覆体)12を被覆させた構成の磁石体であり、図1(2)は、先端14が平坦に形成された正面視で台形状のキャップ12を永久磁石10の端面18に被覆させた構成の磁石体である。キャップの底面20の形状は、好適には、永久磁石10の端面18の形状に一致している。
永久磁石10に対するキャップ12の好適な形態としては、キャップ12の形状が正面視で三角形状の場合は、キャップの半径:30mm以下、キャップ12の形状が正面視で台形状の場合は、キャップの半径:1mm〜30mmである。また、キャップ12の高さ:5mm〜15mmである。
キャップ12の好適な形態は、円錐、角錐など、永久磁石10の径方向(端面18に水平な方向)の断面形状に相当したものである。キャップ12の径方向の形状は、永久磁石10の断面形状に一致したものになるが、磁束密度の向上を損なわない範囲で、両者の形状は異なることがあってもよい。角錐としては、三角錐、四角錐など特に限定されるものではない。また、円錐、角錐の頂点部分を平坦に形成したものであってもよい。キャップ12は、先端が平坦に形成された形態において、その平坦部分の幅は、1mm〜10mmの範囲にあることが好ましい。
なお、本発明でいう半径または径とは、永久磁石10やキャップ12が角錐の場合においては、永久磁石10やキャップ12が内接する円の半径または径のことをいう。
また、図2(1)及び図2(2)は、本発明に係る磁石体の他の形態を示す正面図を示すものであり、図2(1)は、棒状の永久磁石10の端面18に正面視で三角形状の先端部をラウンド形状にしたパーマロイから構成されたキャップ(被覆体)12を被覆させた構成の磁石体であり、図2(2)は、永久磁石10の端面18に、ほぼ半球状のパーマロイから構成されたキャップ(被覆体)12を被覆させた構成の磁石体である。キャップの底面20の形状は、好適には、永久磁石10の端面18の形状に一致している。
この図2(1)に示す永久磁石10に対するキャップ12の好適な形態としては、キャップ12のラウンド形状の始点となる部分19の半径:1mm〜30mm、キャップ12の底面20からラウンド形状の始点となる部分19までの高さ:5mm〜15mmであり、ラウンド形状部分(ほぼ半球状)の半径及びラウンド形状の始点となる部分19からラウンド形状の頂点までの高さは、ラウンド形状の始点となる部分19の半径とほぼ同じである。なお、キャップ12の先端部は、図2(1)に示すようなほぼ半球状に限らず、任意の球面の一部を構成するような曲面であってもよい。
また、図2(2)に示す永久磁石10に対するキャップ12の好適な形態としては、キャップ12の半球状の半径及び高さは、端面18の半径とほぼ同じである。なお、キャップ12は、図2(2)に示すようなほぼ半球状に限らず、キャップ12は、底面20の半径を1mm〜30mm、キャップ12の高さを5mm〜15mmとし、任意の球面の一部を構成するような曲面であってもよい。
永久磁石10としては、例えばネオジウム永久磁石がある。高透磁率材料(例えば、初透磁率μ:4500以上、60000以下、最大透磁率μ:45000以上、180000以下)としては、例えば、パーマロイがある。一例として、ネオジウム永久磁石である(N50、直径20mm×長さ500mmの棒磁石:信越化学製)の表面磁束密度は、630mTであるが、これに円錐状のパーマロイのキャップを被せると、磁束密度は、18%増の788mTになった。キャップ12は永久磁石10の端面18に強固に磁着される。
このように、永久磁石10の先端に高透磁率材料からなるキャップ12を接続し、また、キャップ12の先端側の径を図1(1)や図1(2)に示すように絞ることによって、患部近傍に位置させた際に、永久磁石10の表面から送出される磁力線を、高透磁率材料内で減衰することなく、患部近傍のキャップ12の先端から送出することによって、患部に適用される磁束密度を増大させることが可能になる。
次に、永久磁石10の一端に付設する被覆体であるキャップ12の好適な形状を、業界標準ソフトである電磁場解析ソフト(JMAG(日本総研製)、「Studio」または「JMAG−ELii」)で解析した。永久磁石10として、信越化学製のN50(直径20mm×長さ500mm)の棒磁石を想定し、永久磁石10の先端にパーマロイ製のキャップ12を配設することを想定した。この場合の計算モデルを図3に示す。
永久磁石10の計算モデルとして、永久磁石10を頂点から4分の1にカットした形態(投影した底面を中心線を基準としてカット)のものを採用し、解析メッシュとして接点数7839、要素数を6650とした。先ず、永久磁石10のみ(キャップ12が配設されておらず、端面18が平坦のもの)の磁束密度の解析を行った。この結果を図4に示す。
図4から、永久磁石10の先端部のエッジの部分(径方向の端部)の磁束密度は1Tであるが、先端部の中心の磁束密度は0.6Tに低下していることが分かる。
次に、永久磁石10の先端に配設されるキャップ12である円錐形パーマロイの形状を、棒磁石の長さ方向の寸法(高さ)を5mm〜15mmに、先端において平坦に切り欠かれた領域の半径を5mm〜1mmまで変化させて、磁束密度の計算を行った。
図5は、キャップ12(パーマロイ)の長さ方向の寸法(高さ)を5mm、先端半径を5mmとした時の解析結果である。図5から、キャップ12の表面磁束密度は、0.6Tであることが分かる。
図6は、キャップ12(パーマロイ)の長さ方向の寸法(高さ)を5mm、先端の半径を5mmとした時の解析結果である。図6から、キャップ12先端の表面磁束密度は、0.6〜0.7Tであることが分かる。
図7は、キャップ12(パーマロイ)の長さ方向の寸法(高さ)を10mm、先端の半径を2.5mmとした時の解析結果である。図7から、キャップ12先端の表面磁束密度は、0.7〜0.85Tであることが分かる。
図8は、キャップ12(パーマロイ)の長さ方向の寸法(高さ)を10mm、先端半径を1mmとした時の解析結果である。図8から、キャップ12先端の表面磁束密度は、1T程度であり、永久磁石の表面の端部の最大磁束密度の値とほぼ同等であることが分かる。
図9は、キャップ12(パーマロイ)の長さ方向の寸法(高さ)を15mm、先端半径を5mmとした時の解析結果である。図9から、キャップ12先端の表面磁束密度は、0.7〜0.9T程度であることが分かる。
以上から、キャップ12の形状サイズは、永久磁石10の端部に配設する(被せる)ものである限り、表面磁束密度を改善する上で特に好適な値は、永久磁石10の長さ方向の寸法を10mmとし、先端の半径を1mmとするものであるが、キャップ12は、その長さと半径の比が、10:1〜7:3になることが望ましい。
次に、既述の磁石を用いたドラッグデリバリー制御装置の実施形態について説明する。図10は、システム全体のハードウエアブロック図であり、図11は、磁石と、これを支持する機構とを備えたヘッドを拡大した正面図である。図10においては、支持機構の図示を省略し、磁石のみをヘッドとして図示している。
図10に示すドラッグデリバリー制御装置は、医療用磁気適用装置として機能するものであって、先端にパーマロイのキャップ12が接続された永久磁石10及びこの永久磁石10を支持する支持機構126(図11参照)を備えるヘッド90と、ヘッド90を3次元方向に移動させるアクチュエータ98と、このアクチュエータ98を制御する制御システム92と、を備えている。
制御システム92は、コンピュータシステムからなり、メモリ104と、演算回路106と、入力回路102と、出力回路100と、を備えている。メモリ104には、診断画像情報記憶部104Aと、制御プログラム記録部104Bと、制御データ記録部104Cが存在する。なお、制御システム92には、図示しないが、制御情報出力回路が存在する。
入力回路102には、ヘッドのXY位置センサからのXY位置情報108と、圧力センサからの検出値110と、人体94の患部(例えば、癌病巣)領域96の診断画像情報112が供給される。演算回路106は、出力回路100を介してアクチュエータ98にヘッド90をXYZ方向に駆動させるための駆動制御信号を出力する。
制御プログラム記録部104Bは、診断画像情報112を診断画像情報記憶部104Aに記憶し、患部領域96の2次元情報、3次元情報を認識し、この認識結果に基づいてヘッド90の患部領域96に対してスキャンすべき軌跡を決定する。
スキャンすべき軌跡とは、組織表面に現れる、患部領域の投影領域に沿って、領域内においてヘッドを往復動させる際の行程である。
演算回路106は、制御プログラム記録部104Bを実行し、スキャン軌跡を決定するための制御データを制御データ記録部104Cからリードし、さらに、患部領域96の位置データを診断画像情報記録部104Aからリードし、これらリードデータに基づいてヘッド90の予定軌跡を決定する。
次いで、演算回路106は、予定軌跡に基づいてアクチュエータ98に対する駆動信号を生成し、これを出力回路100からアクチュエータ98に出力する。診断画像は、MRIなどの画像診断装置によって生成される。皮膚癌など体の表面の癌に対しては、CCDカメラを画像診断装置として利用してもよい。
制御プログラム記録部104Bは、診断画像から患部領域96を特定するプログラムを備えている。演算回路106は、診断画像情報112を利用してプログラムを実行することにより、診断画像から患部位置を検出する。診断画像情報から患部領域の位置の決定は、画像処理装置側において実行されてもよい。
図11は、永久磁石10と、永久磁石10の支持機構126とを備えたヘッドの模式図を示すものであり、永久磁石10の患部側の先端は、既述のパーマロイからなる円錐または角錐状のキャップ12によって被覆されている。棒状の永久磁石10の基端側は、支持機構126に接続されている。永久磁石10と支持機構126との間には圧力センサ122が存在する。
なお、本実施形態では、キャップ12の先端は、人体に触れても安全なように、小平坦面、小球面になるように形成されている。支持機構126は、ピニオン124によって長さ方向に進退するラック125から構成されている。
ラック125の基端には、永久磁石をXY方向に移動させるための、XY方向スライド駆動機構120が設けられている。そして、ラック125とピニオン124とによって、ヘッド90を患部領域96に対して進退させるZ方向スライド駆動機構が構成されている。
XY方向スライド駆動機構120は、XY駆動テーブルによって構成される。このXY方向スライド駆動機構120は、ヘッド90のXY方向の位置を検出する第1のセンサを備え、Z方向スライド駆動機構は、永久磁石10のZ方向の位置を間接的に検出するための第2のセンサを備えている。なお、既述の圧力センサ122が、ここでの第2のセンサに相当する。
次に、ドラッグデリバリー制御装置の動作を、制御プログラムを実行する演算回路106のフローチャートに基づいて説明する。図12に、このフローチャートを示す。
先ず、演算回路106は、画像診断装置からの診断画像情報112をメモリ104の診断画像情報記録部104Aに格納する(ステップ1100)。
次いで、演算回路106は、診断画像情報から患部が存在する領域を決定し、これを、制御データ記録部104Cに格納する(ステップ1102)。なお、この領域は、患部が体内組織に対して存在する、XYZ方向の3次元の位置データ、または、XYの2次元の位置データによって特定されてもよい。
次いで、演算回路106は、患部領域96に基づいて、ヘッド90のスキャン予定軌跡を算出する(ステップ1104)。次いで、演算回路106は、ヘッド90を初期位置にまでXY方向に移動させる(ステップ1106)。初期位置は、制御プログラムによって適宜設定されるものである。例えば、患部の形状、面積、体積に基づいて、それらの中心を初期位置とすることができる。
次いで、演算回路106は、ピニオン124を回転させ、ヘッド90を患部側に向かって緩慢に進行させる。キャップ12の先端が、人体表面または患部が存在する組織表面に接触した際に、圧力センサ122は接触圧を検出する。演算回路106は、接触圧によって、ヘッドのZ方向の進行を停止させるか、僅かにヘッドを患部から後退させるか、あるいは、僅かに進行させ、XYスライド機構を初期位置からスキャンの予定軌跡にそって終点位置まで移動させる(ステップ1108)。
なお、患部に対する永久磁石10の最良の位置は、キャップ12の先端が患部に対して僅かに接している程度の位置である。必要以上に患部組織を永久磁石10が押圧するのは好ましくないし、一方、患部組織に必要な磁束密度を与えることが困難なまで患部から離れるのは好ましくはない。演算回路106は、XY位置情報、及び、圧力センサ122からの信号を常時検出して、ヘッドのXYZ方向の位置をフィードバック制御する。
また、演算回路106は、定期的に、圧力センサ122の検出値をチェックし、圧力の検出が無い場合には、ヘッド90を緩慢に患部領域96に移動させて、ヘッド90が患部領域96に対して最適な位置を取るようにし、加えて、圧力が所定値を超える場合には、ヘッド90を患部領域96から僅かに後退させるようにして、ヘッド90のZ方向の位置が最適になるように補正するようにしてもよい。
患部の主たる事例は癌であり、内服、注射、あるいは輸液によって、公知の磁性薬剤(化合物自体が磁性を有するものの他、磁性担体を利用した薬剤も含む)が適用され、永久磁石10の先端からの磁束によって、薬剤が患部領域96にトラップされる。
このことは、次に説明する実施例によって実証される。図13(1)は、水に溶解させた下記化学式(1)で示される鉄サレン錯体化合物を、端面形状が円形の永久磁石上にあるガラス管の中を循環させた実施形態を示す写真である。円形磁石の径方向の両端に示されている矢印によって示される5mmの領域内に鉄サレン錯体がトラップされる。
永久磁石10としては、直径20mm×長さ150mmのものを使用した。溶液の流速は、100mm/sec、ガラス管の内径は、1.3mm、上記化学式(I)の化合物の濃度は、10mg/mlである。なお、鉄サレン錯体は、特開2009−173631号公報に記載の方法によって製造した。
図13(3)は、球近似による化学式(I)の磁力分布を示す。横軸は、永久磁石10の半径(radial)方向の距離、縦軸は、磁力(Magnetic force)である。dは、永久磁石10とガラス管に生じる隙間の長さであり、例えば、d=1mmは、永久磁石10とガラス管との隙間が丁度1mmになることを示している。
図13(1)〜図13(3)に示すように、永久磁石10の径方向の端部での磁場の強度と磁束密度が高いことから、図14(1)に示す患部領域96に対して永久磁石10が矢印のように往復動するようにした。これは、先端が鋭角状に形成されたキャップ12を永久磁石10の端面に固定した場合でも同じである。なお、図14(1)は、永久磁石10の挙動の概要を説明するものである。
次に、化学式(1)の化合物をラットの尾静脈に注射した後、磁石端面の左端が患部領域の右端部になるように磁石をラットの尾の上に置き10分間静置する。その後、左側に5mm移動し同じく10分間静置する。それを図14(1)の矢印で示すとおり反復させる。
次いで、染色法を用いて、マウスにおけるにおけるメラノーマ成長に対する鉄サレン錯体の効果を確認した。メラノーマを、培養メラノーマ細胞(クローンM3メラノーマ細胞)の局所的移植によって、マウス尾腱においてin vivoに形成した。
鉄サレン錯体を尾腱の静脈から1日1回、14日間静脈投与し(50mg/kg)、市販の棒磁石(630mT、円筒状ネオジウム磁石、長さ150mm、直径20mm)を用いて、局所的に磁場を印加した。サレン錯体を注入した直後に、メラノーマ部位に3時間穏やかに棒磁石を接触させた。
棒磁石を図14において説明したように動かし、サレン錯体の初回注入の12日後に、メラノーマ浸潤の大きさを評価することによって、メラノーマの増大を評価した。
組織における金属サレン錯体の存在は青色の染色(Trypan blue test)で確認できる。図14(2)に示すNBEI+Magは、サレン錯体に永久磁石10を適用したものの結果であり、NBEIは、永久磁石10を適用することなく、鉄サレン錯体のみを適用したものの結果であり、Contは、鉄サレンを含まない生理食塩水を尾静脈から注射した場合の結果である。
このように、金属サレン錯体化合物を体内に投与し、かつ、腫瘍領域上で永久磁石10を動かすことにより、広範囲に増殖した腫瘍領域をカバーするように金属サレン錯体をこの腫瘍組織内に留めることが可能となる。なお、鉄サレン錯体、及び、鉄サレン錯体と磁場の組み合わせによって、抗腫瘍効果が発揮されること、そして、後者の効果は前者のものに比較して優位に優れていることは、特開2009−173631号公報において、発明者が報告したとおりである。
以上説明した実施形態及び実施例は、本願発明の範囲を限定するものではない。例えば、磁石の形状、被覆体の形状、その材料、ドラッグデリバリー制御装置の構成など、当業者によって適宜変形可能である。
また、磁性薬剤としても、既述のものに限られず、例えば、特開2009−173631号公報、特願2009−177112号明細書に記載のものなどを本発明に適用してもよい。
10 永久磁石
12 被覆体(キャップ)
14 キャップ先端
18 端面
90 ヘッド
96 患部領域
98 アクチュエータ
104 メモリ
106 演算回路
120 XY方向駆動機構
122 圧力センサ
124、126 Z方向駆動機構

Claims (7)

  1. 磁石と当該磁石の端部に取り付けられた被覆体とを有する磁石体と、
    前記磁石体を支持するヘッドと、
    前記ヘッドを、患部が組織表面に対して成す投影領域に沿って動作させる、当該ヘッドの駆動機構と、
    を備え、
    前記被覆体は、高透磁率材料からなり、その長さと半径との比が、10:1〜7:3であり、その長さ方向の側面がテーパ状に形成されてなり、
    磁性薬剤が投与された前記患部に、前記磁石体から磁界を適用するドラッグデリバリー制御装置。
  2. 前記磁石体の先端から、当該磁石側に向いて発生する圧力を検出する圧力センサを備え、
    前記磁石体は、その先端において磁束密度を集中させるものからなる請求項1記載のドラッグデリバリー制御装置。
  3. 前記駆動機構は、前記圧力センサからの出力に基づいて、前記ヘッドを前記患部に向けて進退させる請求項2記載のドラッグデリバリー制御装置。
  4. 前記高透磁率材料がパーマロイを含む請求項1記載のドラッグデリバリー制御装置。
  5. 前記被覆体の先端がテーパ状に形成されてなる請求項1記載のドラッグデリバリー制御装置。
  6. 前記被覆体の先端が平坦状に形成されている請求項1記載のドラッグデリバリー制御装置。
  7. 前記被覆体の先端が球面状に形成されている請求項1記載のドラッグデリバリー制御装置。
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