CN104721951A - 一种按摩式经皮给药方式在经皮给药系统中的应用 - Google Patents

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王士斌
谌林清
刘源岗
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Abstract

本发明公开了一种按摩式经皮给药系统，所述的按摩式即利用磁性纳米粒联合固定/交变磁场达到模拟物理按摩的经皮给药方式；所述的固定磁场是通过外加永久磁铁实现对磁性纳米粒在垂直方向的作用力，所述的交变磁场是利用通交流电的螺线圈实现对磁性纳米粒在水平方向的作用力；所述的磁性纳米粒是四氧化三铁-丝素蛋白纳米粒，是甲氨蝶呤的药物载体，是通过超临界流体强制分散悬浮液法制得。本发明提供的按摩式经皮给药方式能够更加有效地促进药物的经皮吸收。

Description

一种按摩式经皮给药方式在经皮给药系统中的应用
技术领域
本发明涉及一种按摩式经皮给药方式，具体地说是涉及一种磁性纳米粒联合固定/交变磁场经皮给药的方式。
背景技术
相比于口服、静脉注射等给药方式，经皮给药方式具有避免肝脏和胃肠的首过效应、降低血药浓度的波动、避免药物对胃肠道的刺激、给药无创伤、顺应性强等优点而被广泛应用。然而皮肤角质层障碍导致被动经皮给药仅适合一些小分子药物，而限制了大分子药物如蛋白或多肽等的经皮渗透。因而诸多促进药物经皮渗透的化学方法(二甲亚砜、脂肪醇、药物载体等)和物理方法(离子导入、超声导入、微针)被应用于大分子的经皮给药。而化学促渗剂容易引起皮肤刺激性；一些物理促渗技术也存在一定的不足，如离子导入法被用于一些离子型物质的经皮渗透，而当电压过高易引起皮肤损伤，同时对于大分子药物其促渗效果也存在局限；微针断裂残留于皮肤易引起皮肤炎症等。
磁导入技术是利用固定磁场或电磁场用于促进药物经皮渗透的技术。磁场对具有磁学性能的物质具有磁性作用，已被用于经皮给药促进药物渗透。根据磁学性质，可以将物质分为顺磁性、抗磁性、铁磁性。Murthy等(Murthy SN.Magnetophoresis:an approach to enhance transdermal drug diffusion.Pharmazie,1999,54:377-379.Murthy SN,Sammeta SM,Bowers C.Magnetophoresis for enhancing transdermal drug delivery:Mechanisticstudies and patch design.Journal of Controlled Release,2010,148:197-203)通过外加固定磁场促进了抗磁性药物(苯甲酸、利多卡因、盐酸利多卡因)的经皮渗透，其主要是通过磁场对抗磁性物质产生排斥作用以实现促渗效果，且研究发现这种固定磁场的促渗效果与磁场强度相关，同时磁场对皮肤结构无损伤。除了固定磁场外，脉冲电磁场也被用于经皮给药的研究。Krishnan等(Krishnan G,Edwards J,Chen Y,et al.Enhanced skin permeation ofnaltrexone by pulsed electromagnetic fields in human skin in vitro.Journal of Pharmaceutical Sciences,2010,99:2724-2731)通过脉冲电磁场促进环丙甲羟二羟吗啡酮的经皮渗透，而其渗透的机理在于脉冲电磁场与皮肤相互作用形成暂时性孔隙。Namjoshi等(Namjoshi S,Chen Y,Edwards J,etal.Enhanced transdermal delivery of a dipeptide by dermaportation,Journal of Peptide Science,2008,90:655-662)通过脉冲电磁场促进了多肽Ala-Trp的经皮渗透，作者认为其促渗机理是磁场使药物发生分子移动，同时脉冲磁场对角质层脂质结构产生影响。目前已经有一些利用磁场促进药物经皮渗透的专利报道，如包家立等(CN 102512753A)公开了一种经皮给药电磁导入仪，通过电磁频率来减小皮肤的电阻抗，增加皮肤通透性；Lu(CN203107995)等公开了一种促磁性纳米粒经皮吸收的给药装置，首先将磁性经皮药物涂在皮肤表面，后将电磁铁放置在药物表面，根据其热效应引起角质层结构发生重排形成暂时性通道促进药物的经皮渗透。
然而，对大多数药物而言，其磁化性能小，因而磁场对其的磁性作用弱，为了提高磁场对药物的磁性作用，有必要将药物嵌入磁性药物载体中用于经皮给药，以便有效利用磁场来促进药物的经皮渗透。同时，单一形式的磁场对药物的经皮渗透效果有限，通过联合使用固定磁场及电磁场将达到协同促进药物的经皮渗透，而且这种联合两种磁场及磁性纳米粒达到模拟按摩促渗技术并未见报导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种按摩式的经皮给药系统。通过将药物负载在磁性纳米药物载体上提高药物的磁化性能，固定磁场使磁性纳米粒垂直于皮肤方向渗透，同时交变磁场控制磁性纳米粒在皮肤表面快速定向运动，以此达到模拟物理按摩而实现协同促进药物经皮渗透的作用。
本发明是通过以下技术方案实现的。所述的按摩式体外经皮给药系统即联合固定/交变磁场及磁性纳米粒进行经皮给药；所述的按摩式体外经皮给药系统包括一个固定磁场，一个交变磁场及磁性纳米粒；所述的固定磁场给磁性纳米粒垂直方向的作用力，所述的交变磁场给磁性纳米粒水平方向的作用力使其快速定向运动以实现按摩式经皮给药；固定磁场的强度范围为1-10mT，交变磁场的强度范围为1-10mT。
所述的磁性纳米粒是四氧化三铁-丝素蛋白纳米粒，所述的四氧化三铁-丝素蛋白纳米粒是甲氨蝶呤的药物载体。
所述的按摩式体外经皮给药系统是通过以下步骤实现的：
a)所述按摩式体外经皮给药方式包括一个固定磁场、一个交变磁场及一种磁性纳米粒；
b)所述的固定磁场是由磁铁产生的，磁铁通过固定在扩散池的接收室的上部两侧提供固定磁场；
c)所述的固定磁场的磁场强度可以通过调节磁铁本身的强度或是两块磁铁之间的距离来实现；
d)所述的交变磁场由一通电线圈产生；线圈是通过在金属芯上绕制漆包线而成，将线圈放置在扩散池外部，提供一交变磁场；
e)所述的交变磁场的磁场强度可以通过调节电源电压或是电阻的大小来实现；
f)将步骤b和步骤c中的磁场同时作用于经皮给药扩散池，于皮肤上给药，固定磁场给磁性纳米粒垂直方向的作用力，同时交变磁场产生水平方向的作用力，而达到模拟按摩作用；
g)步骤d中所给的药物是甲氨蝶呤-四氧化三铁-丝素蛋白纳米粒悬浮液。
所述的甲氨蝶呤-四氧化三铁-丝素蛋白纳米粒是通过以下步骤制得：
a)将丝素蛋白(silk fibroin,SF)添加到有机溶剂六氟异丙醇(hexafluoroisopropanol,HFIP)中，通过磁力搅拌获得丝素蛋白溶液；
b)将甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)添加到步骤a中得到含甲氨蝶呤的丝素蛋白溶液；
c)将一定量磁流体添加到有机溶剂二氯甲烷中，超声分散得到Fe3O4纳米粒悬浮液；
d)将步骤c中的Fe3O4纳米粒悬浮液与步骤b中的丝素蛋白溶液混合，超声分散得到均匀的含有Fe3O4纳米粒的丝素蛋白悬浮液；
e)步骤d中的悬浮液通过超临界流体强制分散悬浮液法制备成甲氨蝶呤-四氧化三铁-丝素蛋白纳米粒(MTX-Fe3O4-SF NPs)。
本发明的有益效果是：本发明所应用的按摩式经皮给药方式能够有效地促进药物的经皮吸收，并对皮肤无损伤；本发明通过将药物嵌入磁性载体扩展了适用药物的种类；本发明使用的超临界流体强制分散悬浮液法不采用高温避免了药物活性的降低，同时有机溶剂几乎无残留避免了药物载体对皮肤的刺激性。
附图说明
图1是本发明制备的MTX-Fe3O4-SF NPs的扫描电镜图(A)及粒径分布(B)。
图2是本发明使用的体外按摩式经皮给药的装置图。
图3是本发明使用的体外按摩式经皮给药作用示意图。
图4是本发明的体外经皮渗透实验结果图。
图5是体外经皮渗透实验皮肤中的荧光分布图。
图6是利用ATR-FTIR观察经皮渗透实验后皮肤的微观结构变化。
具体实施方案
下面结合附图和具体实施方案对本发明进行详细说明。
实施方案一：
超临界流体强制分散悬浮液法制备MTX-Fe3O4-SF NPs及表征
称取64mg丝素蛋白(SF)溶于15mL六氟异丙醇(hexafluoroisopropanol,HFIP)中，配制一定浓度的SF溶液，称取20mg甲氨蝶呤(MTX)到SF溶液中得MTX-SF溶液；称取16mg磁流体(Fe3O4)于5mL二氯甲烷(DCM)中超声分散得Fe3O4悬浮液；混合MTX-SF溶液及Fe3O4悬浮液，超声分散配制成终浓度为0.5％(w/v)，且使HFIP/DCM＝3∶1均匀的悬浮液；经SpEDS共沉淀法制备MTX-Fe3O4-SF纳米粒。实验参数：压力10Mpa，温度35℃，SF/Fe3O4＝20:3，流率0.5mL/min，CO2流率1500L/h。
纳米粒表面形貌和粒径分布如图1所示，所得的纳米粒表面光滑、粒径分布均一。由图可以观察到纳米粒出现了很大程度的软团聚，因超临界流体技术制备的纳米粒在其聚集前迅速干燥，因而能够通过超声方法将其分散均匀。
实施方案二：
按摩式体外经皮给药考察
(1)体外经皮渗透试验
试验主要分磁性纳米粒组、磁性纳米粒+固定磁场组、磁性纳米粒+交变磁场组、磁性纳米粒+固定/交变磁场组。具体方法为：取豚鼠皮肤，去除皮下组织，用PBS(pH7.4)清洗后，夹在扩散池的供给室与接收室之间；接收室中加入7mL PBS，PBS平衡1小时，按如图2所示给予外加磁场，图3是磁场对磁性纳米粒的作用示意图。在供给室中加入1mL浓度为1mg/mL的MTX-Fe3O4-SF NPs悬浮液，持续给药8小时，HPLC分析MTX经皮渗透量。其中，磁性纳米粒联合固定磁场组中固定磁场的强度为2.5-2.7mT，磁性纳米粒联合交变磁场组中交变磁场的强度为2.5-2.7mT，磁性纳米粒联合固定/交变磁场组中固定磁场的强度为2.5-2.7mT，交变磁场的强度为2.5-2.7mT。结果如图4所示，外加磁场能够有效地促进药物的经皮渗透，交变磁场的促渗效果高于固定磁场，联合固定及交变磁场的促渗效果最好，达到了协同促渗效果。
(2)切片CLSM观察荧光信号在皮肤中的分布
FITC-Fe3O4-SF NPs的制备：称取10mg Fe3O4-SF NPs，加入10mL无水乙醇超声分散得1mg/mL的纳米悬浮液；配制1mg/mL的FITC溶液，将FITC溶液缓慢加入纳米粒悬浮液中，黑暗中室温反应10h；用0.5M NaOH调pH至8-9，使FITC-SF NPs沉淀；为移除未共轭的FITC，沉淀物用无水乙醇反复冲洗，离心(10000rpm,10min)，直到上清中检测不到FITC，即OD490保持不变；冷冻干燥48h。
CLSM观察：体外扩散池进行经皮给药，在供给室中加入1mL浓度为1mg/mL的FITC-Fe3O4-SF NPs悬浮液，2h后，去除皮肤表面剩余剂型，用PBS清洗皮肤，滤纸吸干，组织冰冻切片包埋剂(optimum cutting temperature compound,OCT)进行包埋，冰冻切片(10微米)，CLSM观察。结果如图5所示，固定磁场组的荧光信号明显较对照组的强，同时交变磁场组及固定/交变磁场组能在皮肤的深处观察到荧光信号。
(3)ATR-FTIR观察皮肤微观结构
体外经皮给药8h后，将皮肤表面剩余剂型去除，用PBS清洗，后用棉签将皮肤擦干，真空干燥24h，后用ATR-FTIR在4000-400cm-1进行分析。～2920及～2850cm-1是皮肤角质层脂质-CH2非对称及对称振动峰，角质层脂质构象的改变引起特征峰的偏移。结果如图6所示，在交变磁场作用下，-CH2非对称及对称振动特征吸收峰往低波数偏移，是由于角质层脂质构象由凝胶态转变为液晶态，这使皮肤角质层流动性增加，从而促进了药物的经皮渗透。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明的实施范围，应当指出，依本发明专利范围及说明书内所做的等效变化与修饰，皆应仍属本发明的技术范畴。

Claims (9)

1.一种按摩式经皮给药系统，其特征在于，包括一个固定磁场、一个交变磁场和磁性纳米粒；所述的固定磁场作用于磁性纳米粒，产生皮肤垂直方向的作用力，所述的交变磁场作用于磁性纳米粒，产生皮肤水平方向的作用力，所述磁性纳米粒包括药物和载体，固定磁场和交变磁场同时作用于磁性纳米粒；固定磁场的强度范围为1-10mT，交变磁场的强度范围为1-10mT。
2.根据权利要求1所述的按摩式经皮给药系统，其特征在于，所述的固定磁场是由永久磁铁产生，通过将其固定于扩散池接收室上部两侧产生垂直方向的作用力。
3.根据权利要求1所述的按摩式经皮给药系统，其特征在于，所述的交变磁场是由通电线圈产生，线圈是由一个金属芯及漆包线绕制而成，通过将其放置于扩散池皮肤部位外侧产生水平方向的作用力。
4.根据权利要求1所述的按摩式经皮给药系统，其特征在于，固定磁场产生的垂直作用力与交变磁场产生的水平方向的作用力使磁性粒子运动达到模拟物理按摩的效果。
5.根据权利要求1所述的按摩式经皮给药系统，其特征在于，所述的磁性纳米粒的核心包括四氧化三铁或二氧化三铁，高分子材料包括丝素蛋白或PLLA-PEG。
6.根据权利要求1所述的按摩式经皮给药系统，其特征在于，药物包括甲氨蝶呤、紫杉醇或消炎痛。
7.根据权利要求1所述的按摩式经皮给药系统，其特征在于，所述的磁性纳米粒的载体为四氧化三铁-丝素蛋白纳米粒。
8.根据权利要求7所述的按摩式经皮给药系统，其特征在于，四氧化三铁-丝素蛋白纳米粒是通过超临界流体强制分散悬浮液法制得。
9.根据权利要求1所述的按摩式经皮给药系统，其特征在于，所述磁性纳米粒为甲氨蝶呤-四氧化三铁-丝素蛋白纳米粒，其通过以下步骤制得：
a)将丝素蛋白添加到有机溶剂六氟异丙醇中，通过磁力搅拌获得丝素蛋白溶液；
b)将甲氨蝶呤添加到步骤a中得到含甲氨蝶呤的丝素蛋白溶液；
c)将一定量磁流体添加到有机溶剂二氯甲烷中，超声分散得到Fe3O4纳米粒悬浮液；
d)将步骤c中的Fe3O4纳米粒悬浮液与步骤b中的丝素蛋白溶液混合，超声分散得到均匀的含有Fe3O4纳米粒的丝素蛋白悬浮液；
e)步骤d中的悬浮液通过超临界流体强制分散悬浮液法制备成甲氨蝶呤-四氧化三铁-丝素蛋白纳米粒。
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