CN106794249A - 用于靶向药物输送的设备和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过使用包括药物和磁性粒子的药物物质进行靶向药物输送的设备和方法。所述设备包括：选择装置，所述选择装置用于产生在其磁场强度的空间中具有图案的选择磁场(50)，使得在视场(28)中形成具有低磁场强度的第一子区域(52)和具有较高磁场强度的第二子区域，在所述第一子区域中，所述磁性粒子的磁化是不饱和的，在所述第二子区域中，所述磁性粒子的磁化是饱和的；驱动装置，所述驱动装置用于通过驱动磁场改变两个子区域(52、54)的空间在所述视场(28)中的位置，使得所述磁性粒子的磁化局部地改变；和控制单元(150)，所述控制单元用于控制所述驱动装置以改变两个子区域(52、54)的空间的位置，使得在所述药物物质的施用之后，除了通过所述目标区域(310)本身之外，所述第一子区域(52)还移动通过围绕目标区域(310)布置的周围区域(320)，所述周围区域(320)表示受到潜在影响的体积和/或具有距所述目标区域(310)的预定最大距离。

Description

用于靶向药物输送的设备和方法
技术领域
本发明涉及一种通过使用包括药物和磁性粒子的药物物质进行靶向药物输送的设备和方法。此外，本发明涉及一种用于在计算机上实施所述方法和用于控制所述设备的计算机程序。
背景技术
使用如Alexiou C、Arnold W、Klein RJ、Parak FG、Hulin P、Bergemann C、Erhardt W、Wagenpfeil S、Lübbe AS等的“在磁性药物靶向下的局部癌症治疗(Locoregional cancer treatment with magnetic drug targeting)”Institute ofPhysics Publishing Journal of Physics:Condensed Matter 18(2006)S2893-S2902)中所描述的强梯度磁场，已经证明通过磁性装置实现局部的药物输送。强梯度磁场捕获血管系统中的粒子，并且使较高的分量最终离开血管。粒子可以联接到在靶向组织部位处释放的治疗剂，在靶向组织部位处它们被磁场保留足够长的时间以使药剂作用于该组织。这种方案的主要缺点是梯度磁场在患者表面附近最强，使得不可能实现受限区域的靶向。
发明内容
本发明的目的是提供通过使用包括药物和磁性粒子的药物物质进行靶向药物输送的设备和方法，所述设备和方法能够将药物输送更精确地靶向到约束区域。
在本发明的第一方面中，给出了一种被配置成通过使用包括药物和磁性粒子的药物物质进行靶向药物输送的设备，所述设备包括：
-选择装置，所述选择装置包括选择场信号产生器单元和用于产生选择磁场的选择场元件，所述选择磁场在其磁场强度的空间中具有图案，使得在视场中形成具有低磁场强度的第一子区域和具有较高磁场强度的第二子区域，在所述第一子区域中，所述磁性粒子的磁化是不饱和的，在所述第二子区域中，所述磁性粒子的磁化是饱和的，
-驱动装置，所述驱动装置包括驱动场信号产生器单元和驱动线圈，所述驱动线圈被配置成通过驱动磁场改变两个子区域的空间在所述视场中的位置，使得所述磁性粒子的磁化局部地改变，
-控制单元，所述控制单元用于控制所述驱动装置以改变两个子区域的空间的位置，使得在所述药物物质施用之后，除了通过所述目标区域本身之外，所述第一子区域还移动通过围绕所述目标区域布置的周围区域，所述周围区域表示受到潜在影响的体积和/或具有距所述目标区域的预定最大距离。
在本发明的另一方面中，给出了一种用于控制通过使用包括药物和磁性粒子的药物物质进行靶向药物输送的设备的对应方法。
在本发明的另一方面中，给出了一种包括程序代码措施的计算机程序，所述程序代码措施用于致使所述计算机控制根据本发明所述的设备，以便当所述计算机程序在计算机上运行时，实施根据本发明提出的方法的步骤。
从属权利要求中限定本发明的优选实施例。应当理解，所请求保护的方法和所请求保护的计算机程序具有与所请求保护的设备和从属权利要求中所限定的类似和/或相同的优选实施例。
本发明基于利用时变梯度磁场的想法，其至少部分地允许除了(例如)目标区域(肿瘤位于该区域)之外的所有位置中的磁性粒子的释放。这个变化的梯度磁场在限定一体积的区域(被称为“第一子区域”)内具有实质上的无场点(FFP)或无场线(FFL)(被定义为磁场最小的点或线)，在所述区域内磁场具有足够低的值以使得在这个区域中所述磁性粒子的磁化是不饱和的并且在这个区域中所述磁性粒子不能以磁性的方式抵抗作用在那些粒子上的所形成的其它力(例如，血管中的血流)。在下文中，通常提及将被扩展到所述“第一子区域”的FFP，并且应当理解，即使只有FFP被明确地提及，通常也可以使用FFL而不是FFP以及与这样的FFL相关联的第一子区域。
施加在磁性粒子上的力依赖于到FFP(或FFL)的距离。这可以通过使用具有磁场相依的磁化的适合的磁性粒子(例如，多畴粒子和/或较小磁性粒子形成的簇)(例如，由(举例来说)顺磁性材料制成的粒子)，并且通过叠加均匀的、非常高频的磁场(被称为“驱动磁场”，例如，沿着3D利萨如图案中的轨迹移动以平均作用力)来实现。如果FFP接近特定位置，那么在这个位置处的磁性粒子(以及药物)被释放，即，不再有保持力被施加在这些磁性粒子上，使得在这个区域中它们可以被血管内的血流移动离开这个特定位置。
在施用包含磁性粒子的药物物质的注团之后，在药物物质可达到有害浓度的所有组织(被称为在“目标区域”周围的“周围区域”)但不包含期望达到有害浓度的组织(即，目标区域)上扫描FFP。为了在周围区域中具有低浓度的药物物质，FFP足够缓慢地并且沿着足够密集的路径移动通过周围区域，优选地使得周围区域的所有区域被第一子区域(其中粒子被释放)连续地或同时地命中一次或多次。因此FFP移动以使其不会移动通过目标区域，在所述目标区域由于如前文所解释的原位维持的保持力并且因为所述药物物质不在那里释放而使得其可以被血流移走，所以浓度应维持在较高水平。在使用FFL的情况下，FFL被移动以使其与目标最相切，但是决不会跨过目标区域。因此，磁性粒子以及药物物质被捕获在目标区域中。
可以重复这个过程，直到不应受到损害的周围区域的组织中的浓度保持足够低为止。如果有必要，维持梯度磁场，直到药物物质的所有有效载荷被输送或药物被牢固地附着到组织为止。
所提出的设备可以利用已知的磁性粒子成像(MPI)设备的元件，其中，只要梯度强度足够强，则控制单元以及扫描序列改变。
MPI是一种新兴的医学成像模式。MPI的第一版本是二维的，因为它们产生二维图像。较新的版本是三维的(3D)。只要对象在单个3D图像的数据获取期间不显著改变，那么可以通过将时间序列的图像组合成电影来创建非静态对象的四维图像。
MPI是重建性的成像方法，如计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)。因此，以两个步骤产生所关注对象的体积的MP图像。使用MPI扫描器执行被称为数据获取的第一步骤。MPI扫描器可具有用以产生被称为“选择场”的静态(或缓慢变化的)梯度磁场的装置，所述梯度磁场在扫描器的等中心点处具有(单个或多个)无场点(FFP)或无场线(FFL)。此外，这个FFP(或FFL；在下文中提及“FFP”通常应理解为意指FFP或FFL)被具有低磁场强度的第一子区域围绕，所述第一子区域又被具有较高磁场强度的第二子区域围绕。另外，扫描器具有用以产生在时变的空间上几乎均匀的磁场的装置。实际上，这个场可以通过将快速改变的场(被称为“驱动场”)与选择场叠加来获得。由于以比驱动场大的幅值更缓慢地变化的被称为“聚焦场”的第三类型的场的加入，所关注区域可扩展在更大的表面或体积上。通过将时变驱动(和聚焦)场加到静态选择场，FFP可以沿着贯穿围绕等中心点的“扫描体积”的预定FFP轨迹移动。所述扫描器通常还具有一个或多个(例如，三个)接收线圈的布置结构，并且可以记录在这些线圈中感应出的任何电压。对于数据获取，被成像的对象被放置在扫描器中，使得所关注对象的体积被扫描器的视场包围，所述视场是扫描体积的子集。
所述对象必须含有磁性纳米粒子或其它磁性非线性材料；如果所述对象是动物或患者，那么在扫描之前向动物或患者施用含有这种粒子的示踪物。在数据获取期间，MPI扫描器沿着特意选择的轨迹移动FFP，所述轨迹意在追踪/覆盖扫描的体积或至少是视场。所述对象体内的磁性纳米粒子经历改变的磁场并通过改变它们的磁化来响应。纳米粒子的磁化改变在接收线圈中的每一个中感应出时变电压(或另一类型的信号或参数)。这个电压在与接收线圈相关联的接收器中被取样。由接收器输出的样本被记录并且构成所获取的数据。控制数据获取的细节的参数形成“扫描协议”。
这样的MPI设备和方法具有的优点是，它们可被用于靠近检查对象的表面和远离检查对象的表面以非破坏性方式并且以高空间分辨率来检查任意的检查对象，例如，人体。这样的设备和方法通常是已知的并且已经首先在DE 101 51 778A1中以及Gleich,B.和Weizenecker,J.(2005)的“使用磁性粒子的非线性响应的断层扫描成像(Tomographicimaging using the nonlinear response of magnetic particles)”(《自然》，第435卷，第1214-1217页)中予以描述，其中还大体描述了重建原理。在该出版物中所描述的用于磁性粒子成像(MPI)的设备和方法利用小磁性粒子的非线性磁化曲线。同时，已经公布了许多公开MPI所使用的通用技术的专利文档。MPI和对应设备和方法的应用也在WO 2011/030276A1、WO 2013/080145 A1和WO 2012/046157 A1中予以描述。
在一实施例中，所提出的设备可被用于图像重建。为了这个目的，所述设备优选地进一步包括接收装置，所述接收装置包括信号接收单元和接收线圈，所述接收线圈被配置成获取检测信号，所述检测信号依赖于所述视场中的磁化，所述磁化受所述第一子区域和所述第二子区域的空间的位置改变的影响。在有利的节省空间的实施例中，所述驱动装置和所述接收装置被组合成包括驱动-接收线圈的驱动和接收装置，所述驱动-接收线圈被配置成用于通过驱动磁场改变两个子区域的空间在所述视场中的位置并且用于获取检测信号。
在本发明的上下文中，所述设备优选地进一步包括处理单元，所述处理单元用于依据所述检测信号重建磁性粒子在所述周围区域内的空间分布和/或浓度并且用于确定药物物质在所述周围环境中的浓度是否低于预定阈值，在这种情况下，可以减小或完全去除所述梯度磁场的梯度。
通常，对于通过使用所提出的磁性粒子成像设备和方法进行的图像重建，产生具有所述磁场强度的空间分布的所述梯度磁场(即，所述选择磁场)，以使得所述视场包括：第一子区域，所述第一子区域具有较低的磁场强度(例如，FFP)，所述较低磁场强度适于使得位于所述第一子区域中的所述磁性粒子的磁化是不饱和的；和第二子区域，所述第二子区域具有较高的磁场强度，所述较高磁场强度适于使得位于所述第二子区域中的所述磁性粒子的磁化是饱和的。由于所述磁性粒子的磁化特性曲线的非线性，所述磁化以及由所述磁性粒子产生的所述磁场显示出高次谐波，举例来说，所述高次谐波可由检测线圈检测到。所评估的信号(所述信号的高次谐波)含有关于所述磁性粒子的空间分布的信息，其又可以被(例如)用于医学成像、用于所述磁性粒子的空间分布的可视化和/或用于其它应用。
因此，根据本发明的设备和方法基于与其它已知的常规医学成像技术(举例来说，核磁共振(NMR))不同的新的物理原理(即，被称为MPI的原理)。具体来说，与NMR相比，这种新的MPI原理不利用在质子的磁共振特性上对材料的影响，而是通过利用磁化特性曲线的非线性直接检测磁性材料的磁化。具体来说，MPI技术利用所产生的磁信号的高次谐波，所述高次谐波起因于在磁化从不饱和状态改变到饱和状态的区域中磁化特性曲线的非线性。
然而，应当注意，对于本发明的主要应用，即，用于靶向药物输送，驱动磁场的改变不需要像在MPI设备中常规使用的那样快，在常规使用中驱动磁场改变如此快使得所产生的谐波可以被接收并且用于图像重建。
根据优选实施例，所述控制单元被配置成控制所述驱动装置以改变两个子区域的空间的位置，使得所述第一子区域围绕所述目标区域移动一次或多次。这确保药物物质从围绕所述目标区域的所述周围区域移除或释放。
优选地，所述控制单元被配置成控制所述驱动装置以改变两个子区域的空间的位置，使得所述第一子区域扫描围绕所述目标区域的所述周围区域，借此所述第一子区域的移动方向和/或路径被改变数次。这进一步改进了所述药物物质从所述周围区域的移除或释放。
在实施例中，所述控制单元被配置成控制所述驱动装置和/或所述选择装置(后者用以在所述药物物质的施用期间在所述目标区域和所述周围区域上提供静态磁场，具体来说，静态梯度磁场)。以这种方式，优选地靠近于或甚至进入所述目标区域但至少进入所述周围区域的药物物质在所述药物物质的施用期间被捕获在所述目标区域和所述周围区域内。然后，当所述第一子区域移动通过所述周围区域时，所述静态磁场将被从所述周围区域移除或减少或释放，但是优选地，将根据需要保留在所述目标区域内，这样支持所述药物物质在所述目标区域内保持处于足够高的浓度，并且在这个目标区域内不会被血管内的血流冲走。
为了提供静态梯度磁场，可以使用选择装置和/或驱动装置。在一个实施例中，两个子区域的空间的位置被设置成使得在所述药物物质的施用期间所述第一子区域位于所述周围区域的外部并且在所述目标区域的外部，例如，在受试者的身体的表面处。因此，梯度磁场实现了跨过受试者的身体。
优选地，所述控制单元被配置成控制所述驱动装置以在所述药物物质的施用之后紧接着使所述第一子区域移动通过所述周围区域。否则，所述药物物质内的药物可能开始逐渐产生其药物效果，这在周围区域中通常是不期望的，尤其是如果所述药物物质在周围区域中的浓度过高。因此，根据这个实施例，所述药物物质在所述周围区域中的浓度快速降低。
优选地，所述控制单元被配置成控制所述驱动装置以改变两个子区域的空间的位置，使得所述第一子区域移动通过所述周围区域，直到所述药物物质在所述周围区域内的浓度低于预定阈值为止。因此，所述药物物质优选地移动到所述目标区域或保持在所述目标区域内，或者当它在所述第一子区域中并且通常沿着血管内的血流方向时，在所述周围区域内自由移动(因为当FFP在其上移动时，所述药物物质被以磁性的方式释放)。这个实施例避免了对所述周围区域内健康组织的任何损伤。
在另一个实施例中，所述选择装置被配置成当所述第一子区域移动通过所述周围区域时改变所述选择磁场的静态梯度(例如，其强度和/或方向)和/或所述第一子区域的尺寸。这样能够更精确地控制所述药物物质从所述周围区域的移除或释放。
本发明通常可用于任何种类药物的靶向输送，但优选地，所述药物物质包括作为药物的抗癌剂，尤其是放射性核素、癌症特异性抗体、细胞生长抑制剂和/或基因。
优选地，所述药物物质包括多畴磁性粒子或粒子簇，以能够在药物物质上提供足够的力以将其移动到期望的方向上，因为所述力依赖于所述磁性粒子距所述第一子区域(即，FFP)的距离。此外，为了这个目的，所述多畴磁性粒子或粒子簇优选地具有大致呈球形的体积，所述球形具有至少100nm，尤其是至少1μm的直径。
附图说明
参照下文中所描述的实施例，本发明的这些和其它方面将变得明显并被阐明。在以下附图中
图1示出MPI设备的第一实施例，
图2示出由如图1中所示的设备产生的选择场的图案的示例，
图3示出MPI设备的第二实施例，
图4示出MPI设备的第三和第四实施例，
图5示出根据本发明的MPI设备的框图，和
图6示出用于例示根据本发明的靶向药物输送的图。
具体实施方式
在解释本发明的细节之前，将参照图1到图4详细解释磁性粒子成像的基本原理。具体来说，将描述用于医疗诊断的MPI扫描器的数个实施例。还将给出对数据获取的非正式描述。将指出不同实施例之间的相似性和差异。通常，本发明可以用于MPI设备的所有这些不同的实施例中，即，这样的MPI设备的硬件可以用于所提出的将药物物质送到靶标区域(例如，肿瘤)的靶向药物输送。
图1中所示的MPI扫描器的第一实施例10具有三个同轴的平行的圆形线圈对12、14、16，这些线圈对如图1中所示布置。这些线圈对12、14、16用于产生选择场以及驱动场和聚焦场。三个线圈对12、14、16的轴线18、20、22是相互正交的，并且在标示为MPI扫描器10的等中心点24的单个点处相交。另外，这些轴线18、20、22用作附接到等中心点24的3D笛卡尔x-y-z坐标系的轴。纵向轴线20被指定为y轴，以使得x轴和z轴是水平的。线圈对12、14、16以它们的轴线命名。举例来说，y线圈对14由在扫描器的顶部和底部的线圈形成。此外，具有正(负)y坐标的线圈被称为y+线圈(y-线圈)，并且对于其余的线圈以类似的方式表示。当更方便时，坐标轴和线圈应标记为x1、x2和x3，而不是x、y和z。
扫描器10可以被设置成引导预定的时变电流通过这些线圈12、14、16中的每一个，并且在任一方向上。如果当沿着这个线圈的轴线观察时，电流围绕线圈顺时针流动，那么其将被视为正的，否则被视为负的。为了产生静态选择场，使恒定的正电流IS流过z+线圈，并且使电流-IS流过z-线圈。然后，z线圈对16用作反平行的圆形线圈对。
这里应当注意，在这个实施例中，轴线的布置和给予轴线的命名仅仅是示例，并且在其它实施例中也可以不同。举例来说，在实际实施例中，纵向轴线通常被认为是z轴而不是如本实施例中的y轴。然而，这通常并不改变装置的功能和操作以及本发明的效果。
在图2中通过场线50表示选择磁场，所述选择磁场通常是梯度磁场。其在产生选择场的z线圈对16的(例如，水平)z轴22的方向上具有基本上恒定的梯度，并且在这个轴线22上的等中心点24中达到零值。从这个无场点(在图2中未单独地示出)开始，随着与无场点相距的距离增加，选择磁场50的场强在所有三个空间方向上增加。在由围绕等中心点24的虚线指示的第一子区域或区域52中，场强是如此之小，使得存在于第一子区域52中的粒子的磁化是不饱和的，而存在于第二子区域54(在区域52外部)的粒子的磁化处于饱和状态。在第二子区域54中(即，扫描器视场28的在第一子区域52外部的剩余部分中)，选择场的磁场强度足够强以保持磁性粒子处于饱和状态。
通过改变视场28内的两个子区域52、54(包括无场点)的位置，视场28中的(总体)磁化改变。通过确定视场28中的磁化或受磁化影响的物理参数，可以获得关于视场28中的磁性粒子的空间分布的信息。为了改变视场28中的两个子区域52、54(包括无场点)的相对空间位置，其它磁场(即，驱动磁场)和(如果适用的话)聚焦磁场被叠加到选择场50。
为了产生驱动场，使时变电流ID 1流过两个x线圈12，时变电流ID 2流过两个y线圈14，并且时变电流ID 3流过两个z线圈16。因此，三个线圈对中的每一个用作平行的圆形线圈对。类似地，为了产生聚焦场，使时变电流IF 1流过两个x线圈12，电流IF 2流过两个y线圈14，并且电流IF 3流过两个z线圈16。
应当注意，z线圈对16是特殊的：其不仅产生其在驱动场和聚焦场中的份额，而且产生选择场(当然，在其它实施例中，可提供分离的线圈)。流过z±线圈的电流为ID 3+IF 3±IS。流过其余两个线圈对12、14的电流是ID k+IF k，k＝1，2。由于它们的几何形状和对称性，三个线圈对12、14、16被良好地脱开联接。这是想要的。
由反平行的圆形线圈对产生，选择场围绕z轴旋转对称，并且其z分量在z向上几乎是线性的，并且在围绕等中心点24的相当大的体积中独立于x和y。具体来说，选择场在等中心点处具有单个无场点(FFP)。相比之下，由平行的圆形线圈对产生的对驱动场和聚焦场的贡献在围绕等中心点24并且平行于相应线圈对的轴线的相当大体积中在空间上几乎是均匀的。由所有三个平行的圆形线圈对共同产生的驱动场和聚焦场在空间上几乎是均匀的，并且可以被给定任何方向和强度，直到某一最大强度为止。驱动场和聚焦场也是时变的。聚焦场和驱动场之间的差异是：聚焦场在时间上缓慢地变化，并且可以具有大的幅值，而驱动场快速变化并且具有小的幅值。存在物理和生物医学的原因以不同的方式处理这些场。具有大幅值的快速变化的场将难以产生并且对患者具有潜在危险。
MPI扫描器的实施例10具有同样也沿着x、y和z轴定向的至少一对另外的圆形线圈，优选地，三对另外的平行的圆形线圈。在图1中未示出的这些线圈对用作接收线圈。如同用于驱动场和聚焦场的线圈对12、14、16一样，由流过这些接收线圈对中的一个的恒定电流产生的磁场在视场内在空间上几乎是均匀的，并且平行于相应的线圈对的轴线。接收线圈应该被良好地脱开联接。在接收线圈中感应出的时变电压由附接到这个线圈的接收器放大和取样。更精确地，为了应对这个信号的巨大的动态范围，接收器对所接收的信号和参考信号之间的差异进行取样。接收器的传递函数从零赫兹(“DC”)到预期信号水平下降到噪声水平以下的频率是非零的。作为选择，MPI扫描器没有专用接收线圈。相反，驱动场发射线圈用作接收线圈，如根据本发明使用组合式驱动接收线圈的情况。
图1中所示的MPI扫描器的实施例10具有沿着z轴22(即，沿着选择场的轴线)的圆柱形孔26。所有线圈被放置在这个孔26的外部。对于数据获取来说，要成像的患者(或对象)被放置在孔26中，使得所关注的患者的体积–应被成像的患者(或对象)的体积–被扫描器的视场28(扫描器可以将其内容成像的扫描器的体积)包围。举例来说，将患者(或对象)放置在患者台上。视场28是在孔26的内部中的几何上简单的等中心体积，例如，立方体、球、圆柱体或任意形状。在图1中示出了立方形的视场28。
所关注的患者体积应含有磁性纳米粒子。在对(举例来说)肿瘤的诊断成像和/或靶向药物输送之前，(例如)通过注射到患者(对象)的身体中或患者以其它方式施用(口服)的包括磁性粒子的液体使磁性粒子被带到所关注的体积。
通常，存在用于将磁性粒子带入到视场中的各种方式。具体来说，在要将磁性粒子引入到患者身体中的情况下，磁性粒子可通过使用手术和非手术方法来施用，并且存在需要专家(如医师)的方法和不需要专家的方法两种，例如，可以由外行或所属领域的技术人员或患者他/她自己来实施。在手术方法当中，存在着潜在的无风险和/或安全的常规介入，例如，涉及侵入性步骤，如将示踪物注射到血管中(如果这样的注射完全被认为是外科方法)，即，不需要相当多的专业医学专业知识来实施和不涉及严重的健康风险的介入。此外，可以采用非手术方法，如吞咽或吸入。
通常，在进行数据获取的实际步骤之前，预先输送或预先施用磁性粒子。然而，在实施例中，还可将另外的磁性粒子输送/施用到视场中。
举例来说，磁性粒子的实施例包括设置有软磁层的(举例来说)玻璃的球形基底，所述软磁层具有(举例来说)5nm的厚度并且(举例来说)包括铁镍合金(举例来说，坡莫合金)。举例来说，该层可以通过涂层来覆盖，所述涂层保护所述粒子免受化学上和/或物理上侵蚀性的环境，例如，酸。这些粒子的磁化饱和所需的选择磁场50的磁场强度依赖于各种参数，例如，粒子的直径，所使用的用于磁性层的磁性材料和其它参数。
实际上，经常使用以商品名为Resovist的可商购的磁性粒子(或类似的磁性粒子)，其具有磁性材料的核心或形成为块状球体，并且其具有在数纳米范围内的直径，例如，40或60nm。
对于通常可使用的磁性粒子和粒子组合物的其它细节，参考EP 1224542、WO2004/091386、WO 2004/091390、WO 2004/091394、WO2004/091395、WO 2004/091396、WO2004/091397、WO 2004/091398、WO 2004/091408的对应部分，这些文档以引用的方式并入本文中。在申请人的这些文档和其它专利申请案中，通常还可以找到MPI方法的更多细节。
如图1中所示的第一实施例10，图3中所示的MPI扫描器的第二实施例30具有三个圆形和相互正交的线圈对32、34、36，但是这些线圈对32、34、36仅产生选择场和聚焦场。再次产生选择场的z线圈36用铁磁材料37填充。这个实施例30的z轴42是竖直定向的，而x轴38和y轴40是水平定向的。扫描器的孔46平行于x轴38，并且因此垂直于选择场的轴线42。驱动场由沿着x轴38的螺线管(未示出)和沿着其余的两个轴线40、42的鞍形线圈对(未示出)产生。这些线圈围绕形成所述孔的管缠绕。驱动场线圈也用作接收线圈。
为了给出这样的实施例的几个典型参数：选择场G的z梯度具有G/μ0＝2.5T/m的强度，其中μ0是真空导磁率。驱动场的时间频谱集中在大约25kHz(高达大约250kHz)的窄带中。所接收的信号的有用频谱位于50kHz与1MHz之间(最终达到大约15MHz)。孔具有120mm的直径。装配到孔46中的最大的立方体28具有120mm/√2≈84mm的边缘长度。
由于场产生线圈的结构在本领域中通常是已知的，例如，从磁共振成像领域，所以这个主题不需要在本文中进一步详细描述。
在用于产生选择场的替代性实施例中，可以使用永磁体(未示出)。在这样的(相对的)永磁体(未示出)的两个极之间的空间中，形成类似于图2中所示的磁场(即，当相对的极具有相同的极性时)的磁场。在另一替代性实施例中，选择场可以由至少一个永磁体和至少一个线圈的混合装置产生。
图4示出了MPI设备200、300的一般外部布局的两个实施例。图4A示出了所提出的MPI设备200的实施例，所述MPI设备包括基本上相同并且布置在检查区域230的相对侧(在所述相对侧之间形成检查区域)上的两个选择-聚焦场线圈单元210、220。此外，驱动场线圈单元240布置于选择-聚焦场线圈单元210、220之间，选择-聚焦场线圈单元210、220布置在患者(未示出)的所关注区域的周围。选择-聚焦场线圈单元210、220包括用于产生表示上文所解释的选择磁场和聚焦磁场的组合磁场的数个选择-聚焦场线圈。具体来说，每个选择-聚焦场线圈单元210、220包括一组优选地相同的选择-聚焦场线圈。下文将解释所述选择-聚焦场线圈的细节。
驱动场线圈单元240包括用于产生驱动磁场的多个驱动场线圈。这些驱动场线圈可包括数对驱动场线圈，具体来说，用于在空间中的三个方向中的每一个方向上产生磁场的一对驱动场线圈。在实施例中，驱动场线圈单元240包括用于在空间中的两个不同方向的两对鞍形线圈和用于在患者的纵向轴线上产生磁场的一个螺线管线圈。
选择-聚焦场线圈单元210、220通常安装到保持单元(未示出)或房间的墙壁。优选地，在选择-聚焦场线圈单元210、220包括用于承载各个线圈的极靴的情况下，保持单元不仅机械地保持选择-聚焦场线圈单元210、220，而且还提供用于连接两个选择-聚焦场线圈单元210、220的极靴的磁通量的路径。
如图4a中所示出，两个选择-聚焦场线圈单元210、220各自包括用于将选择-聚焦场线圈与由驱动场线圈单元240的驱动场线圈产生的磁场屏蔽的屏蔽层211、221。
在图4B中所示的MPI设备201的实施例中，仅提供单个选择-聚焦场线圈单元220以及驱动场线圈单元240。通常，单个选择-聚焦场线圈单元足以产生所需的组合选择磁场和聚焦磁场。因此，所述单个选择-聚焦场线圈单元220可以集成到(未示出的)患者台(其上放置患者以供检查)中。优选地，驱动场线圈单元240的驱动场线圈可提前围绕患者的身体布置，例如，作为柔性线圈元件。在另一实施方案中，驱动场线圈单元240可以打开，例如，可分离成两个子单元241、242(如图4b中所示的分离线243、244所指示)，以使得患者可放置在其中间，并且然后驱动场线圈子单元241、242可以联接在一起。
在MPI设备的另一些实施例中，可提供优选地根据围绕检查区域230的均匀分布来布置的甚至更多的选择-聚焦场线圈单元。然而，选择-聚焦场线圈单元使用得越多，用于将患者放置在其中并且用于在医疗救助或医生的检查期间进入患者本身的检查区域的可进入性受到的限制将越大。
图5示出了根据本发明的设备100的优选实施例的总体框图。除非另有说明，否则上文所解释的磁性粒子成像的一般原理也有效并且适用于本实施例。
图5中所示的设备100的实施例包括用于产生预期磁场的各种线圈。首先，将解释线圈及其在MPI中的功能。
为了产生组合的选择-聚焦磁场，提供了选择-聚焦装置110。选择-聚焦磁场在其磁场强度的空间中具有图案，使得在视场28中形成具有低磁场强度的第一子区域(图2中的52)和具有较高磁场强度的第二子区域(图4中的54)，在第一子区域中磁性粒子的磁化是不饱和的，在第二子区域中磁性粒子的磁化是饱和的，视场28是常规上通过使用选择磁场来实现的检查区域230的一小部分。此外，通过使用选择-聚焦磁场，可改变检查区域230内的视场28的空间中的位置，如常规上通过使用聚焦磁场所做的那样。
选择-聚焦装置110包括至少一组选择-聚焦场线圈114以及选择-聚焦场产生器单元112，选择和聚焦场产生器单元112用于产生将被提供给用于控制所述选择-聚焦磁场的产生的所述至少一组选择-聚焦场线圈114(表示图4A、图4B中所示的选择-聚焦场线圈单元210、220中的一个)的选择-聚焦场电流。优选地，为所述至少一组选择-聚焦场线圈114的每个线圈元件(或每对线圈元件)提供分离的产生器子单元。所述选择-聚焦场产生器单元112包括可控制电流源(通常包括放大器)和滤波器单元，所述滤波器单元向相应的线圈元件提供场电流，以单独地设定每个线圈对选择-聚焦磁场的贡献的梯度强度和场强度。应当注意，也可以省略过滤器单元114。此外，在其它实施例中提供分离的聚焦装置和选择装置。
为了产生驱动磁场，设备100进一步包括驱动装置120，驱动装置120包括驱动场信号产生器单元122和一组驱动场线圈124(表示图4A、图4B中所示的驱动线圈单元240)，该组驱动场线圈124用于通过驱动磁场改变两个子区域的空间在视场中的位置和/或尺寸以使得磁性材料的磁化局部地改变。如上文所提及，所述驱动场线圈124优选地包括两对相对布置的鞍形线圈125和126以及一个螺线管线圈127。其它实施方案(例如，三对线圈元件)也是可能的。
驱动场信号产生器单元122优选地包括用于所述一组驱动场线圈124的每个线圈元件(或至少每对线圈元件)的分离的驱动场信号产生子单元。所述驱动场信号产生器单元122优选地包括驱动场电流源(优选地包含功率放大器)和用于将时变驱动场电流提供到相应的驱动场线圈的滤波器单元。
如上文所提及，对于用于靶向药物输送的设备100的应用来说，驱动场的时间频谱可集中在比常规上用于获得检测信号以重建图像低的频带中。举例来说，对于靶向药物输送，频率可以在大约10Hz(高达大约500kHz)的范围内。在其它实施例中，可选地设置在MPI设备中以用于缓慢移动视场的聚焦场线圈可用在根据本发明的用于提供FFP的移动的设备和方法中。
选择-聚焦场信号产生器单元112和驱动场信号产生器单元122优选地由控制单元150控制，控制单元150优选地控制选择-聚焦场信号产生器单元112，以使得场强度的和以及选择场的所有空间点的梯度强度的和被设置为预定水平。为了这个目的，控制单元150也可以根据MPI设备的预期应用而由用户提供控制指令，然而，根据本发明优选地省略此项。
为了使用MPI设备100来确定检查区域(或检查区域中的所关注区域)中的磁性粒子的空间分布，尤其是为了获得所述的所关注区域的图像，提供信号检测接收装置148(具体来说，接收线圈)和接收由所述接收装置148检测到的信号的信号接收单元140。优选地，实际上提供三个接收线圈148和三个接收单元140(每个接收线圈一个)，但是也可以使用三个以上的接收线圈和接收单元，在这种情况下，所获取的检测信号不是三维的，而是K维的，其中K是接收线圈的数量。
在另一个实施例(未示出)中，所述驱动场线圈124中的一个到三个(或驱动场线圈对)充当(同时或交替地)用于接收检测信号的接收线圈，以使得接收线圈148可以省略。因此，在这样的实施例中，这些驱动场线圈被称为“驱动-接收线圈”。
所述的信号接收单元140包括用于对接收到的检测信号进行滤波的滤波器单元142。这种滤波的目的是将测量值与其它干扰信号分离，所述测量值是由检查区域中的磁化引起的，该磁化受在两个部分区域(52、54)的位置的变化影响。为了这个目的，举例来说，滤波器单元142可被设计成使得具有小于接收线圈148操作的时间频率或小于这些时间频率两倍的时间频率的信号不通过滤波器单元142。然后，信号经由放大器单元144被传输到模拟/数字转换器146(ADC)。
由模拟/数字转换器146产生的数字化信号被馈送到图像处理单元(也被称为重建装置)152，图像处理单元152依据这些信号和相应位置重建磁性粒子的空间分布，所述相应位置是在接收相应信号期间假定在检查区域中的第一磁场的第一部分区域52，并且所述相应位置是图像处理单元152从控制单元150获得的。重建的磁性粒子的空间分布最终经由控制装置150传输到计算机154，计算机154将其显示在监视器156上。因此，可以显示示出磁性粒子在检查区域的视场中的分布的图像。
在例如用于影响磁性粒子(举例来说，用于热疗治疗)或用于根据本发明所提出的靶向药物输送的MPI设备100的其它应用中，接收装置也可以省略或简单地不使用。然而，它们可以用于在输送期间和/或之后监测或检查药物输送的进展和/或结果。
此外，可以可选地提供输入单元158，举例来说，键盘。因此，用户能够设置最高分辨率的预期方向，并且又在监视器156上接收动作区域的相应图像。如果其中需要最高分辨率的临界方向偏离首先由用户设置的方向，那么用户仍然可以手动地使方向变化，以便产生具有改进的成像分辨率的另一图像。这个分辨率改进过程也可以由控制单元150和计算机154自动地操作。在这个实施例中，控制单元150设置在自动估计的或由用户设置为起始值的第一方向上的梯度场。然后梯度场的方向逐步变化，直到由计算机154比较的由此接收到的图像的分辨率最大，相应地不再改进为止。因此，可以相应地自适应地发现最关键的方向，以便接收最高的可能分辨率。
根据本发明，控制单元150被配置成控制所述驱动装置以改变两个子区域(52、54)的空间的位置，以使得在药物物质的施用之后，除了通过目标区域本身之外，第一子区域(52)移动通过围绕目标区域布置的周围区域，所述周围区域表示受到潜在影响的体积和/或具有距所述目标区域的预定最大距离。这将参照图6进行解释，图6示出了患者身体300的横截面视图，患者身体300包含肿瘤可能位于其中的目标区域310和围绕所述目标区域310并且表示受到潜在影响的体积的周围区域320。图6A示出在药物物质的施用期间的初始状态，并且图6B示出了当FFP移动通过周围区域320时在药物物质的施用之后的随后状态。
将如下执行使用这种设备的靶向药物输送的方法的实施例。药物物质(也被称为药剂)含有药物和磁性粒子。例如，这样的药物可以是抗癌剂，具体来说，放射性核素、癌症特异性抗体、细胞生长抑制剂和/或基因。例如，磁性粒子可以是具有大致呈球形(具有至少100nm，尤其是至少1μm的直径)的体积的多畴磁性粒子或粒子簇。例如，在上文所提及的Alexiou的论文中公开了可根据本发明使用的这种类型的药物物质。在另一个实施例中，铁/碳粒子可用于药物输送，使用外部磁场将药物物质引导到体内的目标区域。药物物质的示例性实施例也描述于US 5651989A中。
在第一阶段中，如图6A中所示，药物物质尽可能靠近于肿瘤释放(即，施用)到动脉血流。例如，这是通过导管来完成的。因此，“尽可能靠近”是指整个肿瘤由目标区域310中的血液供养，但是总血流最小或者导管不能更靠近肿瘤。作为选择，药物物质通常可以在身体的不同位置处施用，并且可以通过使用由可用线圈所产生的磁场产生的磁力经过血管系统移动到目标区域。通过使用MPI设备经过血管系统的磁性粒子或提供有磁性材料的装置的移动在本领域中通常是已知的，并且(例如)在WO 2011/030276 A1中予以描述。
在药物物质的释放期间，静态磁场B(或静态梯度磁场)恒定地接通。这可以由选择场线圈或选择-聚焦场线圈所产生的选择磁场来提供。作为选择，具有无场点的磁场可被产生为具有足够远离目标区域310的无场点。这个静态磁场B使得磁性粒子以及药物物质在一个方向上移动。如果磁场梯度足够强，那么磁性粒子被捕获在毛细管中，因为在毛细管系统中可能存在磁性粒子不能离开的弯曲(磁性粒子总是想要在远离FFP的方向上行进)或者被磁梯度“牵拉”，这可相当于磁性粒子在弯曲处被捕获的发夹式转弯)。这在图6A中针对具有弯曲341、342的示例性毛细管340(未按比例示出)予以图示，药物物质350被捕获于弯曲341、342中，因为在这个示例中静态磁场B在y方向上将力施加到药物物质350中的磁性粒子上。在毛细血管中，血液剪力可能足够低以使磁性粒子保持在适当位置。因此，意图可能是在这个初始阶段中首先捕获毛细管中的所有磁性粒子。
在将所有药物物质施用给患者之后，在图6B中所示的第二阶段中激活释放机制。将磁性粒子保持在毛细管的弯曲341、342中的力被关闭或至少通过至少在周围区域320中关闭初始静态磁场或者将驱动场叠加到静态磁场而减小。在目标区域310上，优选地维持磁梯度以将药物物质保持在目标区域310中，并且避免药物物质被血流运送远离目标区域310。
虽然通常在FFP处的磁场梯度与其它地方一样强，但是磁场强度不是。因此，如果磁性粒子中的力不仅仅依赖于磁梯度，而且依赖于磁场的幅值，那么保持力被减弱并且磁性粒子(即，药物物质)在FFP的位置处被释放。这在该第二阶段中进行评估。
力的减弱是磁性粒子(例如，多畴粒子或者粒子簇)的本征性质或者可以利用足够高的频率(高达500kHz的驱动场)通过轨迹330(例如，3D利萨如轨迹)来仿真。因此，无场点在周围区域320的组织(可能具有附着的药物，但不是肿瘤)上移动，即，无场点移动通过周围区域320，但不通过目标区域310。这样在该区域中释放药物。换句话说，如果FFP移动，那么作用在这个FFP周围(即，在第一子区域中)的药物物质的保持力将高得不足以将第一子区域中的药物物质磁性地保持在适当位置，因此药物物质将(例如)借助于通过血管系统的血流而更自由地移动远离这个区域。
在释放之后，磁场可以关闭一段时间，以使得药物物质自由地跟随血流到达另一位置(例如，围绕另一目标区域)，在所述另一位置处药物物质可以根据本发明通过施加由图6A和图6B所示的磁力而再次被捕获。作为选择，药物物质被留下且没有任何动作，跟随血流行进并且被自然耗散。优选地，药物物质被从周围区域洗掉并且通过血管系统扩散到身体的其它部分，并且最终从血液中移除，而不导致在身体内任何地方的高浓度。.
使FFP移动通过周围区域320的步骤优选地重复一次或多次，可选地具有FFP的不同移动方向(例如，沿着不同轨迹)、具有不同速度、具有不同磁梯度等，以使得药物物质在周围区域内的任何地方释放并且尽可能多地被运送远离周围区域的所有区域。
最后，药物物质可被患者的肝脏(或任何其它器官)捕获，然后患者的肝脏可以从血液中清除药物物质。药物的肝毒性需要足够低，并且与肝脏相比，目标区域(与周围区域)的体积优选地足够小以主要仅作用于肿瘤细胞而事实上不作用于健康细胞。作为附加选择，FFP可以在目标区域或周围区域附近的一个或多个器官上移动，以使得药物物质不被收集在这些器官中，以避免损伤它们。
优选地，上文所解释的通过使用传统MPI技术的检测信号获取和处理可以并行地或最后应用以获得药物物质的释放是足够的，即，如果周围区域320内的药物物质的量低于预定阈值(被设置成使得周围区域320中的组织不受伤害)和/或如果存在仍存在过多药物物质的区域，那么需要在这些区域上进一步移动FFP。
本发明提供了一种用以将药物精确输送到所期望的目标区域的简单但有效的方法。有利地，可以监控输送和/或随后借助于已经用于输送的相同设备来检查。
尽管已经在附图和前面的描述中详细图示和描述了本发明，但这样的图示和描述被认为是图示性或示例性的而非限制性的；本发明不限于所公开的实施例。通过研究附图、公开内容和所附的权利要求，本领域技术人员在实践所主张的本发明时，能够理解并实现所公开的实施例的其他变型。
在权利要求中，“包括”一词不排除其他元件或步骤，并且不定冠词“一”或“一个”不排除多个。单个元件或其他单元可以实现在权利要求中记载的若干项目的功能。在互不相同的从属权利要求中记载的特定措施并不表示不能有利地使用这些措施的组合。
权利要求书中的任何附图标记都不应解释为限制范围。

Claims (15)

1.一种被配置成通过使用包括药物和磁性粒子的药物物质进行靶向药物输送的设备，所述设备包括：
-选择装置，所述选择装置包括选择场信号产生器单元(110)和用于产生选择磁场(50)的选择场元件(116)，所述选择磁场在其磁场强度的空间中具有图案，使得在视场(28)中形成具有低磁场强度的第一子区域(52)和具有较高磁场强度的第二子区域，在所述第一子区域中，所述磁性粒子的磁化是不饱和的，在所述第二子区域中，所述磁性粒子的磁化是饱和的，
-驱动装置，所述驱动装置包括驱动场信号产生器单元(122)和驱动线圈(441)，所述驱动线圈被配置成通过磁性驱动场改变两个子区域(52、54)的空间在所述视场(28)中的位置，使得所述磁性粒子的磁化局部地改变，
-控制单元(150)，所述控制单元用于控制所述驱动装置以改变两个子区域(52、54)的空间的位置，使得在所述药物物质施用之后，除了通过所述目标区域(310)本身之外，所述第一子区域(52)还移动通过围绕目标区域(310)布置的周围区域(320)，所述周围区域(320)表示受到潜在影响的体积和/或具有距所述目标区域(310)的预定最大距离。
2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述控制单元(150)被配置成控制所述驱动装置以改变两个子区域(52、54)的空间的位置，使得所述第一子区域(52)围绕所述目标区域(310)移动一次或多次。
3.根据权利要求1所述的装置，其中，所述控制单元(150)被配置成控制所述驱动装置以改变两个子区域(52、54)的空间的位置，使得所述第一子区域(52)扫描围绕所述目标区域(310)的所述周围区域(320)，借此所述第一子区域(52)的移动方向和/或路径被改变数次。
4.根据权利要求1所述的装置，其中，所述控制单元(150)被配置成控制所述驱动装置和/或所述选择装置以在所述药物物质的施用期间在所述目标区域和所述周围区域的至少一部分上提供静态磁场，尤其是静态梯度磁场。
5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述控制单元(150)被配置成控制所述驱动装置以改变两个子区域(52、54)的空间的位置，以使得所述第一子区域(52)移动通过所述周围区域(320)直到所述药物物质在所述周围区域(320)内的浓度低于预定阈值为止。
6.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置进一步包括接收装置，所述接收装置包括信号接收单元(140)和接收线圈(148)，所述接收线圈被配置成获取检测信号，所述检测信号依赖于所述视场中的磁化，所述磁化受所述第一子区域和所述第二子区域的空间的位置改变的影响。
7.根据权利要求6所述的装置，其中，所述驱动装置和所述接收装置被组合成包括驱动-接收线圈的驱动和接收装置，所述驱动-接收线圈被配置成用于通过驱动磁场改变两个子区域的空间在所述视场中的位置并且用于获取检测信号。
8.根据权利要求6所述的装置，其中，所述装置进一步包括处理单元(152)，所述处理单元用于依据所述检测信号重建所述磁性粒子在所述周围区域(320)内的空间分布和/或浓度，并且用于确定所述药物物质在所述周围区域(320)内的浓度是否低于预定阈值。
9.根据权利要求1所述的装置，其中，所述选择装置被配置成在所述第一子区域(52)移动通过所述周围区域(320)时改变所述选择磁场的静态梯度和/或所述第一子区域(52)的尺寸。
10.根据权利要求1所述的装置，其中，所述控制单元(150)被配置成控制所述驱动装置以紧接在所述药物物质的施用之后使所述第一子区域(52)移动通过所述周围区域(320)。
11.一种控制用于通过使用包括药物和磁性粒子的药物物质进行靶向药物输送的设备的方法，所述方法控制所述设备以执行以下步骤：
-产生在其磁场强度的空间中具有图案的选择磁场(50)，使得在视场(28)中形成具有低磁场强度的第一子区域(52)和具有较高磁场强度的第二子区域，在所述第一子区域中，所述磁性粒子的磁化是不饱和的，在所述第二子区域中，所述磁性粒子的磁化是饱和的，
-通过驱动磁场改变两个子区域(52、54)的空间在所述视场(28)中的位置，使得所述磁性粒子的磁化局部地改变，
-控制两个子区域(52、54)的位置改变，以使得在所述药物物质的施用之后，除了通过所述目标区域(310)本身之外，所述第一子区域(52)还移动通过围绕目标区域(310)布置的周围区域(320)，所述周围区域(320)表示受到潜在影响的体积和/或具有距所述目标区域(310)的预定最大距离。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述药物物质包括作为药物的抗癌剂，尤其是放射性核素、癌症特异性抗体、细胞生长抑制剂和/或基因。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述药物物质包括多畴磁性粒子或粒子簇。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述多畴磁性粒子或粒子簇具有大致呈球形的体积，所述球形具有至少100nm，尤其是至少1μm的直径。
15.一种包括程序代码措施的计算机程序，所述程序代码措施用于致使计算机控制根据权利要求1所述的设备，以便当所述计算机程序在所述计算机上运行时实施根据权利要求11所述的方法的步骤。
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