JP5369044B2 - メタロプロテアーゼによるミオスタチンの活性化、およびミオスタチン活性の調節法 - Google Patents
メタロプロテアーゼによるミオスタチンの活性化、およびミオスタチン活性の調節法 Download PDFInfo
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Description
発明の分野
本発明は一般に、メタロプロテアーゼによるミオスタチン活性の調節に関し、また具体的には、例えば生物体の筋肉の発達を調節する段階を含む、ミオスタチン活性を調節するためのBMP-1/TLDファミリーのメタロプロテアーゼの作動物質または拮抗物質を使用する方法、このようなメタロプロテアーゼの作動物質および拮抗物質を同定する方法、ならびにこのようにして同定された作動物質および拮抗物質に関する。
ミオスタチンは、骨格筋の成長の適切な調節に不可欠なトランスフォーミング成長因子-β(TGF-β)ファミリーのタンパク質である。ミオスタチンは、胚発生期に骨格筋系列の細胞で、また成体動物で特異的に発現される分泌タンパク質であり、ミオスタチンのmRNAは、低レベルながら成体動物の脂肪細胞にも認められる。胚発生の初期にミオスタチンのmRNAは、発生中の体節の筋節区画で検出される。胚発生の後期および出生後は、ミオスタチンは、これまで検討されたすべての骨格筋で広く発現されている。
本発明は、プロペプチドが複合体中にミオスタチンC末端二量体とともに存在する場合に、潜伏型の不活性なミオスタチン複合体が活性ミオスタチンに変換される段階を含む、ミオスタチンプロペプチドを切断するプロテアーゼの同定に基づく。このようなミオスタチンプロペプチド切断活性を有するプロテアーゼは、メタロプロテアーゼ骨形態形成タンパク質-1/tolloid (BMP-1/TLD)ファミリーのタンパク質によって例示される。したがって、このようなプロテアーゼは、プロテアーゼ活性を高めるか、もしくは低めることが可能な薬剤、または同プロテアーゼがミオスタチンプロペプチドの切断を増やすか、または減らすことでミオスタチン活性を高めるか、もしくは低めることが可能な薬剤を同定するための標的および試薬となる。
BMP-1/TLDメタロプロテアーゼファミリーメンバーはミオスタチンプロペプチドを切断する
この実施例では、骨形態形成タンパク質-1/Tolloid (BMP-1/TLD)ファミリーのメタロプロテアーゼの酵素がミオスタチンプロペプチドを切断することについて説明する。
ミオスタチンプロペプチドのメタロプロテアーゼによる切断が潜伏型ミオスタチンを活性化する
この実施例では、BMP-1/TLDメタロプロテアーゼによるミオスタチンプロペプチドの切断が潜伏型ミオスタチンを活性化することについて説明する。
Tolloidファミリーメンバーのペプチド基質
一連の3種類のペプチド(各10、20、30、40、または50アミノ酸残基)を、ミオスタチンプロペプチドの配列を元に、BMP-1/TLDメタロプロテアーゼ切断部位(野生型ペプチド(SEQ ID NO: 9, 12, 15, 18, and 21)のアミノ酸残基「RD」を太字で示す)を含むように合成した。切断部位のすぐ上流のP1位のアルギニン残基をグルタミン残基に変えたペプチド(SEQ ID NO: 10, 13, 16, 19, and 22;太字部分を参照)、および切断部位のすぐ下流のP1位のアスパラギン酸をアラニンに変えたペプチド(SEQ ID NO: 11, 14, 17, 20, and 23;太字部分を参照)も合成した。ペプチドの配列を以下に示す:
BMP-1/TOLLOIDファミリーのメタロプロテアーゼによる潜伏型ミオスタチンの活性化
この実施例では、BMP-1/TLLファミリーメンバーが潜伏型ミオスタチンを切断および活性化可能なことについて説明する。
ミオスタチンを過剰に発現するCHO細胞系列の調製手順は文献5,6に記載されている(数字は、実施例4の最後に付記した参考文献の番号に対応する)。同様の戦略で、完全長のヒトミオスタチンおよびプロペプチド/Fc融合タンパク質の変異型を発現するCHO系列を調製した(U.S. Publ. No. US 2003/0104406 A1を参照)。変異型の完全長ヒトミオスタチン配列はSEQ ID NO: 2を元にした。また変異型のプロペプチド配列はSEQ ID NO: 2のアミノ酸残基24〜266を元にした。ミオスタチンプロペプチド/C末端二量体の複合体を、CHO発現細胞の培養上清から文献5記載の手順で精製した。プロペプチド/Fc融合タンパク質はプロテインA-セファロースゲルカラムで精製した。細菌が産生したミオスタチンC末端ドメインおよびプロペプチドに対する抗体については文献1,5に記載されている。
精製済みのBMP-1、mTLD、mTLL-1、およびmTLL-2プロテイナーゼを文献15記載の手順で調製した。ミオスタチン活性をA204横紋筋肉腫細胞中で、pGL3-(CAGA)12-ルシフェラーゼレポーターアッセイ法により、文献6記載の手順で測定した。精製済みのミオスタチンC末端二量体を用いた標準曲線を、ミオスタチン活性を定量するために各アッセイ法について作成した。
体重17〜19 gの雌のBALB/cマウス(Charles River)の腹腔内に、PBSのみ、またはさまざまなタンパク質(PBSで希釈)のいずれかを1日目、4日目、8日目、15日目、および22日目に注射した。投与したタンパク質の用量は以下の通りである:プロペプチド/Fc融合タンパク質−1 mg/kgまたは10 mg/kg;IgG2am (対照抗体)−10 mg/kg;およびJA16 (ミオスタチン中和抗体)−60 mg/kg。29日目にマウスを殺して筋肉の解析を行った。各個体の両側の筋肉を切除して秤量した。個々の筋肉に関して平均重量を用いた。
bp < 0.0001 (vs. PBS)
cp < 0.05 (vs. JA16)
dp < 0.01 (vs. JA16)
eP < 0.001 (vs. JA16)
fp < 0.001 (vs. PBS)
以下の出版物は参照として本明細書に組み入れられる:
Claims (1)
- 以下の段階を含む、メタロプロテアーゼが媒介する潜伏型ミオスタチンの活性化を調節する薬剤の同定法:
a)ミオスタチンプロペプチド、ミオスタチンプロペプチドを切断可能なメタロプロテアーゼ、および試験薬剤を、メタロプロテアーゼによるプロペプチドの切断に十分な条件で接触させる段階であって、該メタロプロテアーゼが骨形態形成タンパク質-1/tolloid (BMP-1/TLD)ファミリーメンバーであり、該試験薬剤がBMP-1/TLDメタロプロテアーゼ切断部位を含むペプチドもしくはその変異体である段階;ならびに
b)試験薬剤の存在時と比較した試験薬剤の不在時のプロペプチドの切断量の変化を検出することで、試験薬剤を、メタロプロテアーゼが媒介する潜伏型ミオスタチンの活性化を調節する薬剤として判定する段階。
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