JP2006517525A - メタロプロテアーゼによるミオスタチンの活性化、およびミオスタチン活性の調節法 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は一般に、メタロプロテアーゼによるミオスタチン活性の調節に関し、また具体的には、例えば生物体の筋肉の発達を調節する段階を含む、ミオスタチン活性を調節するためのBMP-1/TLDファミリーのメタロプロテアーゼの作動物質または拮抗物質を使用する方法、このようなメタロプロテアーゼの作動物質および拮抗物質を同定する方法、ならびにこのようにして同定された作動物質および拮抗物質に関する。
ミオスタチンは、骨格筋の成長の適切な調節に不可欠なトランスフォーミング成長因子-β(TGF-β)ファミリーのタンパク質である。ミオスタチンは、胚発生期に骨格筋系列の細胞で、また成体動物で特異的に発現される分泌タンパク質であり、ミオスタチンのmRNAは、低レベルながら成体動物の脂肪細胞にも認められる。胚発生の初期にミオスタチンのmRNAは、発生中の体節の筋節区画で検出される。胚発生の後期および出生後は、ミオスタチンは、これまで検討されたすべての骨格筋で広く発現されている。
本発明は、ミオスタチンプロペプチドがミオスタチンC末端二量体との複合体中に存在する段階を含む、ミオスタチンプロペプチドを切断するプロテアーゼの同定に基づく。したがって、このようなプロテアーゼは、C末端ミオスタチンポリペプチドと結合したミオスタチンプロペプチドを含む潜在的に不活性なミオスタチン複合体を、筋肉の成長および発達の負の調節因子である活性型ミオスタチンに変換することができる。メタロプロテアーゼ骨形態形成タンパク質-1/tolloid (BMP-1/TLD)ファミリーのタンパク質に代表される、このようなプロテアーゼは、プロテアーゼ活性を高めるか、もしくは低めるミオスタチン活性を高めるか、もしくは低めることが可能な薬剤の標的となる。したがって本発明は、メタロプロテアーゼによるミオスタチンプロペプチドの切断およびミオスタチンの活性化を調節する薬剤、ならびにこのような薬剤を例えば、生物体のミオスタチン活性を調節するために使用する方法を提供する。このような薬剤を同定する方法も提供する。
本発明は、プロペプチドが複合体中にミオスタチンC末端二量体とともに存在する場合に、潜伏型の不活性なミオスタチン複合体が活性ミオスタチンに変換される段階を含む、ミオスタチンプロペプチドを切断するプロテアーゼの同定に基づく。このようなミオスタチンプロペプチド切断活性を有するプロテアーゼは、メタロプロテアーゼ骨形態形成タンパク質-1/tolloid (BMP-1/TLD)ファミリーのタンパク質によって例示される。したがって、このようなプロテアーゼは、プロテアーゼ活性を高めるか、もしくは低めることが可能な薬剤、または同プロテアーゼがミオスタチンプロペプチドの切断を増やすか、または減らすことでミオスタチン活性を高めるか、もしくは低めることが可能な薬剤を同定するための標的および試薬となる。
BMP-1/TLDメタロプロテアーゼファミリーメンバーはミオスタチンプロペプチドを切断する
この実施例では、骨形態形成タンパク質-1/Tolloid (BMP-1/TLD)ファミリーのメタロプロテアーゼの酵素がミオスタチンプロペプチドを切断することについて説明する。
ミオスタチンプロペプチドのメタロプロテアーゼによる切断が潜伏型ミオスタチンを活性化する
この実施例では、BMP-1/TLDメタロプロテアーゼによるミオスタチンプロペプチドの切断が潜伏型ミオスタチンを活性化することについて説明する。
Tolloidファミリーメンバーのペプチド基質
一連の3種類のペプチド(各10、20、30、40、または50アミノ酸残基)を、ミオスタチンプロペプチドの配列を元に、BMP-1/TLDメタロプロテアーゼ切断部位(野生型ペプチド(SEQ ID NO: 9, 12, 15, 18, and 21)のアミノ酸残基「RD」を太字で示す)を含むように合成した。切断部位のすぐ上流のP1位のアルギニン残基をグルタミン残基に変えたペプチド(SEQ ID NO: 10, 13, 16, 19, and 22;太字部分を参照)、および切断部位のすぐ下流のP1位のアスパラギン酸をアラニンに変えたペプチド(SEQ ID NO: 11, 14, 17, 20, and 23;太字部分を参照)も合成した。ペプチドの配列を以下に示す:
BMP-1/TOLLOIDファミリーのメタロプロテアーゼによる潜伏型ミオスタチンの活性化
この実施例では、BMP-1/TLLファミリーメンバーが潜伏型ミオスタチンを切断および活性化可能なことについて説明する。
ミオスタチンを過剰に発現するCHO細胞系列の調製手順は文献5,6に記載されている(数字は、実施例4の最後に付記した参考文献の番号に対応する)。同様の戦略で、完全長のヒトミオスタチンおよびプロペプチド/Fc融合タンパク質の変異型を発現するCHO系列を調製した(U.S. Publ. No. US 2003/0104406 A1を参照)。変異型の完全長ヒトミオスタチン配列はSEQ ID NO: 2を元にした。また変異型のプロペプチド配列はSEQ ID NO: 2のアミノ酸残基24〜266を元にした。ミオスタチンプロペプチド/C末端二量体の複合体を、CHO発現細胞の培養上清から文献5記載の手順で精製した。プロペプチド/Fc融合タンパク質はプロテインA-セファロースゲルカラムで精製した。細菌が産生したミオスタチンC末端ドメインおよびプロペプチドに対する抗体については文献1,5に記載されている。
精製済みのBMP-1、mTLD、mTLL-1、およびmTLL-2プロテイナーゼを文献15記載の手順で調製した。ミオスタチン活性をA204横紋筋肉腫細胞中で、pGL3-(CAGA)12-ルシフェラーゼレポーターアッセイ法により、文献6記載の手順で測定した。精製済みのミオスタチンC末端二量体を用いた標準曲線を、ミオスタチン活性を定量するために各アッセイ法について作成した。
体重17〜19 gの雌のBALB/cマウス(Charles River)の腹腔内に、PBSのみ、またはさまざまなタンパク質(PBSで希釈)のいずれかを1日目、4日目、8日目、15日目、および22日目に注射した。投与したタンパク質の用量は以下の通りである:プロペプチド/Fc融合タンパク質−1 mg/kgまたは10 mg/kg;IgG2am (対照抗体)−10 mg/kg;およびJA16 (ミオスタチン中和抗体)−60 mg/kg。29日目にマウスを殺して筋肉の解析を行った。各個体の両側の筋肉を切除して秤量した。個々の筋肉に関して平均重量を用いた。
bp < 0.0001 (vs. PBS)
cp < 0.05 (vs. JA16)
dp < 0.01 (vs. JA16)
eP < 0.001 (vs. JA16)
fp < 0.001 (vs. PBS)
以下の出版物は参照として本明細書に組み入れられる:
Claims (66)
- ミオスタチンプロペプチドおよびミオスタチンC末端断片を含む潜伏型(latent)ミオスタチン複合体、ならびにミオスタチンプロペプチドを切断可能なメタロプロテアーゼと、メタロプロテアーゼによるタンパク質分解によるプロペプチドの切断を増やす、または減らすことでミオスタチンの活性化を調節する薬剤とを接触させる段階を含む、ミオスタチンの活性化を調節する方法。
- メタロプロテアーゼが、骨形態形成タンパク質-1/tolloid (BMP-1/TLD)ファミリーメンバーである、請求項1記載の方法。
- BMP-1/TLDファミリーメンバーが、BMP-1、TLD、tolloid様タンパク質-1 (TLL-1)、またはtolloid様タンパク質-2 (TLL-2)である、請求項2記載の方法。
- BMP-1/TLDファミリーメンバーが、BMP-1、哺乳動物のTLD (mTLD)、哺乳動物のTLL-1 (mTLL-1)、または哺乳動物のTLL-2 (mTLL-2)である、請求項2記載の方法。
- 潜伏型ミオスタチン複合体およびメタロプロテアーゼと、メタロプロテアーゼによるタンパク質分解によるプロペプチドの切断を増やすことでミオスタチンの活性化を高める薬剤とを接触させる段階を含む、ミオスタチンの活性化を高める段階を含む、請求項1記載の方法。
- 接触段階を、試料においてインビトロで実施する、請求項1記載の方法。
- 試料が細胞試料、組織試料、または生体液試料を含む、請求項6記載の方法。
- 薬剤を被験対象に投与する段階を含む、接触段階をインビボで実施する、請求項1記載の方法。
- 薬剤が、メタロプロテアーゼによるタンパク質分解によるプロペプチドの切断を減らすことでミオスタチンの活性化を低める、または阻害する、請求項8記載の方法。
- 被験対象において、筋量が増加する、脂肪量が減少する、またはこれらの組み合わせである、請求項9記載の方法。
- 被験対象が、食用として成長させた動物である、請求項10記載の方法。
- 動物が、哺乳動物種、鳥類種、または魚類種である、請求項11記載の方法。
- 哺乳動物種が、ヒツジ種、ブタ種、またはウシ種である、請求項12記載の方法。
- 鳥類種が、ニワトリまたはシチメンチョウである、請求項12記載の方法。
- 被験対象がヒト被験者である、請求項8記載の方法。
- プロテアーゼによるミオスタチンプロペプチドのタンパク質分解による切断を減らす、または阻害する薬剤を被験対象に投与することによって、被験対象における潜伏型ミオスタチンの活性化を妨げ、筋量を増やす段階を含む、被験対象の筋量を増やす方法。
- メタロプロテアーゼが、骨形態形成タンパク質-1/tolloid (BMP-1/TLD)ファミリーメンバーである、請求項16記載の方法。
- BMP-1/TLDファミリーメンバーが、BMP-1、TLD、Tolloid様(TLL)タンパク質-1 (TLL-1)、またはTLL-2である、請求項17記載の方法。
- BMP-1/TLDファミリーメンバーが、BMP-1、哺乳動物のTLD (mTLD)、哺乳動物のTLL-1 (mTLL-1)、または哺乳動物のTLL-2 (mTLL-2)である、請求項17記載の方法。
- 被験対象が脊椎動物である、請求項16記載の方法。
- 脊椎動物が哺乳動物である、請求項20記載の方法。
- 哺乳動物が、ヒツジ種、ブタ種、またはウシ種である、請求項21記載の方法。
- 被験対象がヒト被験者である、請求項16記載の方法。
- 脊椎動物が鳥類種である、請求項20記載の方法。
- 鳥類種が、ニワトリまたはシチメンチョウである、請求項24記載の方法。
- 脊椎動物が魚類種である、請求項20記載の方法。
- プロテアーゼによるミオスタチンプロペプチドのタンパク質分解による切断を減らす、または阻害する薬剤を被験対象に投与することによって、潜伏型ミオスタチンの活性化を妨げ、代謝障害を改善する段階を含む、被験対象の代謝障害を改善する方法。
- 代謝障害が筋肉消耗障害である、請求項27記載の方法。
- 筋肉消耗障害が筋ジストロフィー症と関連する、請求項28記載の方法。
- 筋肉消耗障害が悪液質と関連する、請求項28記載の方法。
- 悪液質が、癌または後天性免疫不全疾患と関連する、請求項30記載の方法。
- 筋肉消耗障害が筋減少症(sarcopenia)である、請求項28記載の方法。
- 代謝障害が肥満である、請求項27記載の方法。
- 代謝障害がII型糖尿病である、請求項27記載の方法。
- 被験対象が脊椎動物被験対象である、請求項27記載の方法。
- 脊椎動物被験対象が家畜化された動物である、請求項35記載の方法。
- 被験対象がヒト被験者である、請求項27記載の方法。
- 以下の段階を含む、メタロプロテアーゼが媒介する潜伏型ミオスタチンの活性化を調節する薬剤の同定法:
a)ミオスタチンプロペプチド、ミオスタチンプロペプチドを切断可能なメタロプロテアーゼ、および試験薬剤を、メタロプロテアーゼによるプロペプチドの切断に十分な条件で接触させる段階;ならびに
b)試験薬剤の存在時と比較した試験薬剤の不在時のプロペプチドの切断量の変化を検出することで、試験薬剤を、メタロプロテアーゼが媒介する潜伏型ミオスタチンの活性化を調節する薬剤として判定する段階。 - ミオスタチンプロペプチドが、ミオスタチンプロペプチドおよびミオスタチンC末端断片を含む潜伏型ミオスタチン複合体を含む、請求項38記載の方法。
- ミオスタチンプロペプチドが、ミオスタチンプロペプチドおよびミオスタチンC末端二量体を含む潜伏型ミオスタチン複合体を含む、請求項38記載の方法。
- プロペプチドまたはプロペプチドの切断産物を検出する段階を含む、プロペプチドの切断量の差を検出する、請求項38記載の方法。
- プロペプチドまたはプロペプチドの切断産物の量を、電気泳動、クロマトグラフィー、または質量分析で検出する、請求項41記載の方法。
- 試験薬剤の不在時の切断産物量と比較して試験薬剤の存在時のプロペプチドの切断産物量の増加を検出することで、試験薬剤をメタロプロテアーゼが媒介する潜伏型ミオスタチンの活性化を高める薬剤として判定する段階を含む、請求項41記載の方法。
- 試験薬剤の不在時のプロペプチド量と比較して試験薬剤の存在時のプロペプチド量の減少を検出することで、試験薬剤をメタロプロテアーゼが媒介する潜伏型ミオスタチンの活性化を高める薬剤として判定する段階を含む、請求項41記載の方法。
- 試験薬剤の不在時の切断産物量と比較して試験薬剤の存在時のプロペプチドの切断産物量の減少を検出することで、試験薬剤をメタロプロテアーゼが媒介する潜伏型ミオスタチンの活性化を低める薬剤として判定する段階を含む、請求項41記載の方法。
- 試験薬剤の不在時のプロペプチド量と比較して試験薬剤の存在時のプロペプチド量の増加を検出することで、試験薬剤をメタロプロテアーゼが媒介する潜伏型ミオスタチンの活性化を低める薬剤として判定する段階を含む、請求項41記載の方法。
- 薬剤が、メタロプロテアーゼが媒介する潜伏型ミオスタチンの活性化を調節する量を決定する段階をさらに含む、請求項38記載の方法。
- プロペプチドの切断量の差を検出する段階が、ミオスタチン受容体を発現する細胞内でのミオスタチンが媒介する情報伝達の変化を検出する段階を含む、請求項38記載の方法。
- ミオスタチン受容体がアクチビン受容体である、請求項48記載の方法。
- アクチビン受容体がアクチビンII型受容体である、請求項49記載の方法。
- ミオスタチン受容体が導入遺伝子から発現される、請求項48記載の方法。
- 細胞が、ミオスタチンが媒介する情報伝達に応答するレポーター遺伝子を含み、かつ検出段階が、レポーター遺伝子の発現の変化を検出する段階を含む、請求項48記載の方法。
- レポーター遺伝子が、トランスフォーミング成長因子-β(TGF-β)の調節エレメントを含む、請求項52記載の方法。
- 試験薬剤が、ペプチド、ペプチドヒドロキサマート(hydroxamate)、ホスフィニック(phosphinic)ペプチド、ペプトイド、ポリヌクレオチド、または小型有機分子である、請求項38記載の方法。
- ハイスループット形式で実施される、請求項38記載の方法。
- ミオスタチンプロペプチドおよびメタロプロテアーゼを含む、複数の試料のそれぞれと試験薬剤とを接触させる段階を含む、請求項55記載の方法。
- 試験薬剤が複数の試験薬剤を含み、かつ複数の試料のミオスタチンプロペプチドおよびメタロプロテアーゼを含む少なくとも1つの試料と、複数の試験薬剤のうち少なくとも1つの試験薬剤とを接触させる、請求項55記載の方法。
- 複数の試験薬剤が、試験薬剤のコンビナトリアルライブラリーを含む、請求項57記載の方法。
- 試験薬剤のコンビナトリアルライブラリーが、ランダムな試験薬剤のライブラリー、バイアス型(biased)試験薬剤のライブラリー、または多様型(variegated)試験薬剤のライブラリーを含む、請求項58記載の方法。
- 請求項38記載の方法で同定される薬剤。
- メタロプロテアーゼが媒介する潜伏型ミオスタチンの活性化を調節する薬剤。
- メタロプロテアーゼが媒介する潜伏型ミオスタチンの活性化を低める、または阻害する、請求項61記載の薬剤。
- メタロプロテアーゼが媒介する潜伏型ミオスタチンの活性化を高める、請求項61記載の薬剤。
- ペプチド薬剤、ポリヌクレオチド薬剤、抗体薬剤、または小型有機分子薬剤である、請求項61記載の薬剤。
- ペプチド薬剤である、請求項62記載の薬剤。
- ペプチド薬剤が、ミオスタチンポリペプチドのペプチド部分、または該ペプチド部分の誘導体を含む、請求項65記載の薬剤。
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